Zercepac

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve
kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím
nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a
zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil
koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární a
nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková
clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu trastuzumabu
odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu s metastazujícím a časným karcinomem prsu měly podobné farmakokinetické parametry
clearance v ustáleném stavu s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a 0,176 u
pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů s
metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den
pro maximální eliminační poměr Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a
3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly
jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu
primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto
proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na
koncentraci trastuzumabu.

Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených
registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 v tabulce 15
Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 95. percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim Typ primárního nádoru n Cmin mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 28,7
182
Časný karcinom
prsu 30,9
176
Pokročilý
karcinom žaludku 23,mg/kg +
mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 37,4
76,5
1073
Časný karcinom
prsu 38,9
76,1074


Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v ustáleném stavu 5. až 95. percentilkarcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n Cmin,ss* Doba do
ustáleného
stavu***
mg/kg +
mg/kg
každé týdny
Metastazující
karcinom prsu 44,2
179
1736
karcinom prsu 53,8
184
1927
karcinom
žaludku
274 32,9 mg/kg
týdně
Metastazující
karcinom prsu 63,1
107
1710
karcinom prsu 72,6
115
1893
**Cmax,ss = Cmax v rovnovážném stavu
*** doba na dosažení 90% rovnovážného stavu

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro
intravenózní trastuzumab u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým
karcinomem žaludku

Režim
Typ
primárního
nádoru
n
Rozpětí celkové
Cl od Cmax,ss do
Cmin,ss
Rozpětí t1/2 od Cmax,ss do
Cmin,ss
mg/kg +
mg/kg každé týdny
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,183 – 0,302 15,1 – 23,Časný
karcinom
prsu
390 0,158 – 0,253 17,5 – 26,Pokročilý
karcinom
žaludku
274 0,189 – 0,337 12,6 – 20,4 mg/kg +
mg/kg týdně
Metastazující
karcinom
prsu
805 0,213 – 0,259 17,2 – 20,Časný
karcinom
prsu
390 0,184 – 0,221 19,7 – 23,
Vymývací perioda trastuzumabu
Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba vymývací periody out
simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace <1 μg/ml populačně predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97% eliminace
Cirkulující uvolněný HER2 ECD
Explorační analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti
s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být vysvětlen
hladinou SGOT/AST.

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem
žaludku prsu zaznamenán.