Ylpio

Farmakoterapeutická skupina: Látky ovlivňující renin-angiotenzinový systém, Blokátory
receptorů pro angiotenzin II a diuretika, ATC kód: C09DA
Telmisartan

Mechanismus účinku
Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT1) účinný po perorálním podání.
S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který
odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru AT1 žádnou parciální
agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter.
Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných
receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené
stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny
aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani
neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je
enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval
nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u člověka téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané
angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba esenciální hypertenze telmisartanem
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během
dlouhodobé terapie.
Antihypertenzní účinek trvá 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním
následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve studiích
kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem minimálních a
maximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80 %. Existuje zjevná závislost mezi
podanou dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického krevního tlaku (STK) na původní
hodnoty. Údaje týkající se diastolického krevního tlaku (DTK) nejsou jednotné.
U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho
hypotenznímu působení musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se
12 zástupci jiných tříd antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).
Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám
před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
14/18
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.

Kardiovaskulární prevence
Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with
Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a
ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou
ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným orgánovým postižením (např. retinopatie,
hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem vzniku
kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byly náhodně zařazeni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n =
8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a
následně sledováni po dobu průměrně 4,5 roku.

Pokud jde o primární kombinovaný cílový parametr účinnosti klinické studie - snížení úmrtí z
kardiovaskulárních příčin, nefatálních srdečních infarktů, nefatálních cévních mozkových příhod nebo
hospitalizace z důvodu srdečního selhání, telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril. Výskyt
primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a ramipril (16,5 %) byl podobný.
Relativní riziko pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem bylo 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-
inferiorita) = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů léčených telmisartanem
11,6 %, u ramiprilu 11,8 %.

Telmisartan byl také podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního
cílového parametru účinnosti - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkty myokardu a nefatální
cévní mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08, p (non-inferiorita) = 0,0004)], které byly primárním
cílovým parametrem účinnosti referenční studie HOPE (z anglického Heart Outcomes Prevention
Evaluation), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem.

Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE inhibitory, jinak byla vstupní
kriteria stejná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n=2954) nebo placebo
(n=2972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl
prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční infarkty, nefatální cévní mozkové příhody nebo
hospitalizace z důvodu srdečního selhání) - 15,7 % telmisartan, 17,0 % placebo s relativním rizikem
0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p = 0,22). Telmisartan byl účinnější než placebo v předem stanoveném
sekundárním kombinovaném cílovém parametru - úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální srdeční
infarkty a nefatální cévní mozkové příhody [0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Prospěch nebyl
prokázán u kardiovaskulární mortality (relativní riziko 1,03, 95% CI 0,85 - 1,24).

U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým byl
podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem
nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl u této
kombinace vyšší. Navíc v této skupině došlo k významně vyššímu výskytu hyperkalemie, renálnímu
selhání, hypotenze a synkop. U této skupiny pacientů se proto používání kombinace telmisartanu s
ramiprilem nedoporučuje. Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“
(PRoFESS) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl
zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,(95% interval spolehlivosti 1,00 - 2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených
telmisartanem (0,33 %) vs. pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,- 3,76)]. Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný
nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem.
15/18
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou
kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu
se známkami poškození cílových orgánů. Podrobnější informace viz odstavec s nadpisem
"Kardiovaskulární prevence". Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2.
typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na
renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno
zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti
farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a
blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto
nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny
ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku YLPIO u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Hypotenzní účinky dvou dávek telmisartanu byly hodnoceny u 76 pacientů s hypertenzí, převážně s
nadváhou ve věku 6 až 18 let (tělesná hmotnost ≥ 20 kg a ≤ 120 kg, průměrně 74,6 kg) po podání
telmisartanu v dávce 1 mg/kg (n = 29 léčených pacientů) nebo 2 mg/kg (n = 31 léčených pacientů) po
dobu 4 týdnů léčby. Sekundární hypertenze nebyla do hodnocení zahrnuta. U některých sledovaných
pacientů byly užité dávky vyšší, než jsou doporučené k léčbě hypertenze u dospělé populace a dosáhly
denní dávky srovnatelné se 160 mg, která byla testována u dospělých pacientů. Průměrné změny
systolického krevního tlaku oproti výchozímu stavu (primární cíl), upravené s ohledem na věkovou
skupinu, byly -14,5 (1,7) mmHg ve skupině s telmisartanem 2 mg, -9,7 (1,7) mmHg ve skupině s
telmisartanem 1 mg/kg a -6,0 (2,4) mmHg ve skupině s placebem. Upravené změny diastolického tlaku
oproti výchozímu stavu byly -8,4 (1,5) mmHg, -4,5 (1,6) mmHg a -3,5 (2,1) mmHg. Změna byla závislá
na dávce. Údaje o bezpečnosti z této studie u pacientů ve věku 6 až 18 let jsou obecně podobné jako u
dospělých. Bezpečnost dlouhodobé léčby telmisartanem u dětí a dospívajících nebyla hodnocena.
Zvýšení eosinofilů hlášené v této skupině pacientů nebylo u dospělých zaznamenáno. Jeho klinický
význam a závažnost nejsou známy.
Tyto klinické údaje neumožňují stanovit účinnost a bezpečnost telmisartanu u pediatrické populace s
hypertenzí.

Indapamid

Mechanismus účinku
Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky podobný thiazidovým
diuretikům, který působí inhibicí reabsorpce sodíku. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v
menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem vytvořené moči a má antihypertenzní
účinek.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní účinek indapamidu se projevuje při dávkách, kdy diuretický účinek je mírné intenzity.
Antihypertenzní účinnost přetrvává i u funkčně anefrických hypertenzních pacientů.

Jako u ostatních diuretik vaskulární mechanismus účinku indapamidu zahrnuje:
- snížení kontraktility vláken hladkého svalstva v cévní stěně související s alterací transmembránové
výměny iontů (zejména kalcia),
16/18
- stimulaci syntézy prostaglandinu PGE2 a prostacyklinu PGI2 (vazodilatátor a inhibitor agregace
destiček).
Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.

U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Dávka se nemá zvyšovat, pokud je léčba neúčinná.

U hypertoniků bylo krátkodobým, středně i dlouhodobým pozorováním zjištěno, že indapamid
neinterferuje s metabolismem lipidů (triglyceridů, LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu) ani s
metabolismem cukrů (dokonce ani u diabetiků s hypertenzí).