Jako u všech sympatomimetik při současném užívání inhibitorů monoaminooxidázy (IMAO) tranylcyprominového typu (nebo pacientů, kterým byly tyto přípravky podávány během uplynulých týdnů), tricyklických nebo tetracyklických antidepresiv a antihypertenziv nelze vyloučit zesílení systémových účinků xylometazolinu, zejména v případě předávkování. Současné používání se nedoporučuje.
Xylometazolin může změnit účinek některých beta-blokátorů, a proto jsou možné interakce s beta- blokátory.