Topotecan pharmagen

Distribuce
Po intravenózním podání topotekanu v denních dávkách 0,5 až 1,5 mg/m2 ve formě 30minutové infuze
po dobu 5 dnů je jeho plazmatická clearance vysoká (62 l/hodinu; SD = 22), odpovídá přibližně jaterního krevního průtoku. Topotekan má též velký distribuční objem (okolo 132 l; SD = 57) a
relativně krátký biologický poločas, asi 2 až 3 hodiny. Srovnání farmakokinetických parametrů
nenaznačuje žádné změny farmakokinetiky během opakované aplikace po dobu 5 dnů. Plocha pod
křivkou roste proporcionálně se zvyšující se dávkou léku. Při opakovaném denním podávání
nedochází k žádnému nebo pouze k mírnému hromadění topotekanu a neexistuje žádný důkaz o změně
farmakokinetiky po podání opakovaných dávek. V preklinických studiích bylo prokázáno, že vazba na
plazmatické bílkoviny je nízká (35 %) a distribuce mezi krvinkami a plazmou je celkem homogenní.

Biotransformace

Eliminace topotekanu z lidského organismu byla hodnocena jen částečně. Topotekan je metabolizován
z převážné části hydrolýzou laktonového kruhu za vzniku karboxylátu s otevřeným kruhem.

Metabolizmus představuje méně než 10 % eliminace topotekanu. N-demethylovaný metabolit, u
kterého byla v testu na buňkách prokázána aktivita podobná jako u mateřské látky nebo menší, byl
nalezen v moči, plazmě a stolici. Průměrný poměr AUC metabolitu a mateřské látky byl méně než
10 % pro celkový topotekan i lakton topotekanu. Metabolit vznikající po O-glukuronidaci topotekanu
a N-demethylovaný topotekan byly nalezeny v moči.

Eliminace
Celkové vyloučení topotekanu příbuzných látek po pěti dnech léčby topotekanem činilo 71 až 76 %
podané i.v. dávky. Přibližně 51 % bylo vyloučeno ve formě celkového topotekanu a 3 % ve formě N-
demethyl topotekanu močí. Vylučování celkového topotekanu stolicí činilo 18 %, zatímco vylučování
N-demethylovaného metabolitu stolicí bylo 1,7 %. Celkově N-demethylovaný metabolit tvořil v
průměru méně než 7 % (rozmezí 4 – 9 %) z celkového množství topotekanu příbuzných látek v moči a
stolici. Množství topotekan-O-glukuronidu a N-demethyovaného topotekan-O-glukuronidu v moči
bylo méně než 2,0 %.

Údaje z in vitro studií používajících lidské jaterní mikrozomy ukazují na tvorbu malého množství N-
demethylovaného topotekanu. In vitro topotekan neinhiboval enzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A nebo CYP4A lidského cytochromu P450 ani lidské cytosolové
enzymy dihydropyrimidin a xanthinoxidázu.

Při kombinované léčbě s cisplatinou (cisplatina podaná 1. den, topotekan podáván 1. až 5. den) došlo
ke snížení clearance topotekanu v 5. dnu ve srovnání s 1. dnem (19,1 l/h/m2 oproti 21,3 l/h/m2) [n = 9]
(viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce jater (sérový bilirubin v rozmezí od 1,5 mg/dl do
10 mg/dl) byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Biologický poločas topotekanu
byl prodloužen asi o 30 %, nebyl však prokázán rozdíl v jeho distribučním objemu. Plazmatická
clearance celkového topotekanu (aktivní i neaktivní formy) se u pacientů s poruchou funkce jater
snížila jen o 10 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická clearance u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 41 až 60 ml/min)
byla snížena asi na 67 % ve srovnání s kontrolním souborem. Distribuční objem byl lehce snížen a
biologický poločas zvýšen pouze o 14 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin byla
plazmatická clearance topotekanu snížena na 34 % hodnoty kontrolní skupiny. Průměrný biologický
poločas vzrostl z 1,9 hodin na 4,9 hodin.

Věk/tělesná hmotnost
V populační studii neměly faktory jako věk, tělesná hmotnost a ascites významný vliv na clearance
celkového topotekanu (účinné i neúčinné formy).

Pediatrická populace
Farmakokinetika topotekanu podávaného ve formě 30minutové infuze po dobu 5 dnů byla posuzována
ve dvou studiích. V první studii bylo hodnoceno dávkové rozmezí od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u dětí
(ve věku od 2 do 12 let, n = 18), dospívajících (ve věku od 12 do 16 let, n = 9) a mladých pacientů (ve
věku 16 až 21 let, n = 9) s refrakterními solidními nádory. Ve druhé studii bylo hodnoceno dávkové
rozmezí od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u dětí (n = 8), dospívajících (n = 3) a mladých pacientů (n = 3) s
leukemií. V těchto studiích nebyly zaznamenány zjevné rozdíly ve farmakokinetice topotekanu mezi

dětmi, dospívajícími a mladými dospělými pacienty se solidními nádory nebo s leukemií. Vzhledem k
omezeným údajům však není možno vyvodit z těchto studií konečné závěry.