Tookad

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, senzitizéry používané při fotodynamické
terapii/radioterapii, ATC kód: L01XD
Mechanismus účinku
Padeliporfin zůstává v cévním řečišti. Při aktivaci laserovým světlem o vlnové délce 753 nm spustí
padeliporfin sérii patofyziologických dějů, které vedou během několika dnů k fokální nekróze.
Aktivace v oblasti osvícené vaskulatury nádoru vytváří kyslíkové radikály k lokální hypoxii, která vyvolá vyplavení radikálů oxidu dusnatého arteriální vazodilataci, která spustí vyplavení vazokonstrikční látky, endothelinu-1. Rychlá spotřeba
radikálů •NO kyslíkovými radikály vede k vytvoření reaktivních forem dusíku spolu s arteriální vazokonstrikcí. Kromě toho se zhoršená deformabilita erytrocytů zřejmě podílí na
jejich zvýšené agregabilitě a vytvoření krevních sraženin na rozhraní arterií zásobujících nádor
a mikrocirkulace nádoru, což vede k okluzi nádorových cév. To dále podporuje apoptóza
endoteliálních buněk navozená reaktivními formami dusíku a samostatně se šířící nekróza nádorových
buněk navozená peroxidací jejich membrány.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří podstoupili VTP s přípravkem TOOKAD,
byla při vyšetření magnetickou rezonancí zjištěna nekróza 7. den. Celková použitá energie korelovala
s objemem nekrózy zjištěné 7. den. LDI odpovídá poměru kumulativní délky ozářených špiček vláken
odebrány pozitivní biopsie. Její objem se měří po vymezení prostaty pomocí softwaru pro řízení léčby.
Ve studiích fáze II byly podmínky léčby odpovídající LDI ≥ 1 spojeny s průměrným výskytem
nekrózy v cílové oblasti 7. den při unilaterální léčbě 89 % ± 20,75. LDI ≥ 1 zřejmě souviselo s větším
objemem nekrózy při vyšetření magnetickou rezonancí 7. den a s větším podílem pacientů s negativní
biopsií po 6 měsících v porovnání s LDI < 1
Mezi procentem nekrózy prostaty na snímku z magnetické rezonance 7. den a pravděpodobností
negativní biopsie prostaty při následném sledování nebyla významná korelace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie fáze III V pivotní otevřené studii fáze III 413 pacientů do ramene s VTP s přípravkem TOOKAD nebo do ramene s AS aktivní sledování
Hlavními kritérii pro zařazení do studie byly adenokarcinom prostaty s nízkým rizikem
a Gleasonovým skóre maximálně 3 + 3, dvě až tři jádra s pozitivním nálezem karcinomu a maximální
délka jakéhokoliv nádorového jádra 5 mm klinické stadium nejvýše T2a, PSA ≤ 10 ng/ml, objem prostaty roven nebo větší než 25 cm2 a menší
než 70 cm3.
Hlavními kritérii pro vyřazení ze studie byly jakákoliv předchozí nebo současná léčba karcinomu
prostaty, jakýkoliv chirurgický zákrok z důvodu benigní hypertrofie prostaty, očekávaná délka života
kratší než 10 let a onemocnění, která vylučuje použití celkové anestezie.

Zákrok VTP zahrnuje 10minutové intravenózní injekční podání přípravku TOOKAD v dávce 4 mg/kg
a následné osvícení laserovým světlem o vlnové délce 753 nm při dodání energie 200 J/cm vlákna
z intersticiálních optických vláken zavedených transperineálně do prostaty po dobu 22 minut
a 15 sekund. V případě unilaterálního postižení byla provedena fokální léčba jednoho laloku.
V případě bilaterálního onemocnění použita bilaterální léčba, a to buď simultánně, nebo postupně. Byla povolena opakovaná léčba laloků
s pozitivním nálezem karcinomu po 12 měsících sledování.

AS zahrnovala sérii měření PSA a biopsii prostaty pod kontrolou ultrazvuku po 12 a 24 měsících.

Studie měla dva primární cílové parametry u VTP s přípravkem TOOKAD v porovnání s AS:
- A: podíl pacientů bez jednoznačného karcinomu na základě histologického vyšetření po
24 měsících.
- B: rozdíl ve výskytu selhání léčby spojeného s pozorovanou progresí onemocnění z karcinomu
prostaty s nízkým rizikem na střední nebo vyšší riziko. Karcinom prostaty se středním/vyšším
rizikem byl definován jako jakákoliv z těchto situací: > 3 jádra s jednoznačně pozitivním
nálezem karcinomu, Gleasonovo primární nebo sekundární skóre ≥ 4, nejméně 1 nádorové jádro
o délce > 5 mm, PSA > 10 ng/ml při 3 po sobě následujících měřeních, karcinom prostaty T3,
metastáza, úmrtí z důvodu karcinomu prostaty.

Všichni pacienti měli při vstupu do studie Gleasonovo skóre ≤ 3 + 3.

V každé tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky pacientů splňujících indikační kritéria s unilaterálním lokalizovaným karcinomem prostaty s nízkým rizikem s vyloučením nádorů s velmi
nízkým rizikem
Tabulka 2 uvádí vstupní charakteristiky v jednotlivých ramenech.

Tabulka 2: PCM301 – vstupní charakteristiky v jednotlivých ramenech u populace s léčebným
záměrem
Charakteristika
Populace ITT
Pacienti splňující indikační
kritéria 
Rameno 
s VTP s
přípravkem
TOOKAD
NN = Rameno
s VTP
s přípravkem
TOOKADN =
Rameno s AS
N = VěkPrůměr Rozmezí: min., max. 45, 85 44, 79 48, 74 46, Pacienti ve věku > 75 let, n Bilaterální onemocnění, n Klinická stadia
T1, n T2a, n Celkový počet pozitivních jader
Průměr Rozmezí: min., max.Průměr Rozmezí: min., max.Průměr Rozmezí: min., max.to z různých důvodů, jako je odstoupení od studie, splnění kritérií pro vyřazení ze studie,
nedodržování léčby a další zdravotní příhody.

Tabulka 3 popisuje primární cílové parametry účinnosti v celé prostatě a v léčeném laloku ITT a pacienti splňující indikační kritéria
Tabulka 3: PCM301 – primární cílové parametry účinnosti – celá prostata a léčený lalok laloky
Počet pacientů s

Populace ITTRameno s
VTP s
přípravkem
TOOKAD
Ns AS

N = Rameno s
VTP s
přípravkem
TOOKAD
N 
N = A: Podíl pacientů bez jednoznačného karcinomu na základě histologického vyšetření po
Negativní biopsie, n Negativní biopsie
v129 Bez výsledku biopsie, n
38 Pacienti, kteří
podstoupili radikální
léčbu, a nebyla u nich
tudíž provedena biopsie,
n -LQpPozitivní biopsie, n Pozitivní biopsie
v léčeném laloku*, n a 3RP
UE Poměr rizik c Z 60 pacientů, kteří podstoupili radikální léčbu, byla u 5 provedena biopsie po 24 měsících.
d Např.: odstoupení od studie, zdravotní důvod, odmítnutí pacienta.
e Poměr rizik f 3RP
UB: Rozdíl ve výskytu selhání léčby spojeného se zjištěnou progresí onemocněníPočet pacientů s progresí
po 24 měsících, n 58 Progrese na Gleasonovo
skóre ≥ 㐠
49 Počet pacientů s progresí
v léčeném laloku* po měsících, n 24 g Upravený poměr rizik h Upravený poměr rizik i Upravený poměr rizik j Upravený poměr rizik * Léčený lalok do studie.

Sekundárním cílem bylo určit rozdíl mezi oběma rameny z hlediska četnosti následné radikální léčby
karcinomu prostaty. Z 58 pacientů, u nichž došlo k progresi v rameni s VTP s přípravkem TOOKAD,
podstoupilo radikální léčbu pouze 11, 18 pacientů podstoupilo druhý zákrok VTP a 29 do konce studie
nedostalo žádnou další léčbu. Ze 121 pacientů, u nichž došlo k progresi v rameni s AS, podstoupilo
radikální léčbu 54 a 67 do konce studie nedostalo žádnou další léčbu. Pacientům z ramene s AS nebyla
nabídnuta následná VTP. Při hodnocení celkové snášenlivosti do 24. měsíce po zařazení byli do
výpočtu skóre prostatických příznaků a erektilní dysfunkce zahrnuti také pacienti, kteří podstoupili
radikální léčbu.

Tabulka 4: PCM301 – počet pacientů s radikální léčbou po 24 měsících – populace ITT
a pacienti splňující indikační kritéria
Charakteristika 
Pacienti splňující indikační
kritéria 
Rameno s VTP
s přípravkem
TOOKAD
NN = Rameno s VTP
s přípravkem
TOOKAD
NN = Počet pacientů, uzahájena radikální léčba, n
12 Počet pacientů, u nichž byla
zahájena radikální léčba po
progresi onemocnění, n 11
Účinek na urologickou morbiditu Jak ukazuje tabulka 5, ve studii PCM301 došlo 7 dnů po zákroku VTP k mírnému zvýšení IPSS
ITT, tak u pacientů splňujících indikační kritéria. Tyto výsledky se zlepšily po 3 měsících a po
měsících se vrátily na hodnoty při vstupu do studie, přičemž do 24. měsíce došlo k dalšímu zlepšení.
V rameni s aktivním sledováním se skóre IPSS v průběhu času až do 24. měsíce mírně zhoršovalo.

Tabulka 5: PCM301 – vliv na urologickou morbiditu indikační kritéria

Populace ITT Pacienti splňující indikační kritéria
Rameno s VTP s
přípravkem
TOOKAD
Rameno s AS
Rameno s VTP s
přípravkem
TOOKAD
Rameno s AS
nskóre nskóre nskóre nskóre Při vstupu
do studie
179 7,6 Po 7 dnech 180 14,8 Po
měsících
179 9,6 Po
měsících
182 7,5 Po
12 měsících
177 7,2 Po
24 měsících
165 6,6 *Skóre po 24 měsících zahrnují pacienty, kteří podstoupili radikální léčbu.

Jak ukazuje tabulka 6, v rameni s VTP studie PCM301 vykázalo skóre týkající se erektilní dysfunkce
stanovené pomocí dotazníku hodnotícího IIEF index erektilní dysfunkcezlepšení v následujících měsících až do 24. měsíce, a to u populace ITT i u pacientů splňujících
indikační kritéria.

Tabulka 6: PCM301 – vliv na erektilní dysfunkci indikační kritéria

Populace ITT Pacienti splňující indikační kritéria
Rameno s VTP s
přípravkem
TOOKAD
5DPHQRRameno s VTP s
přípravkem
TOOKAD
5DPHQRnskóre nskóre nskóre nskóre Při vstupu do
studie
184 18,6 Po 7 dnech 165 11,5 Po 3 měsících 171 14,7 Po 6 měsících 176 16,1 Po
12 měsících
170 15,1 Po
24 měsících
159 15,0 *Skóre po 24 měsících zahrnují pacienty, kteří podstoupili radikální léčbu.