Tenofovir disoproxil mylan

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-disoproxil-maleinát je maleinátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-
disoproxil je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým
monofosfátovým tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných
enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41 %, resp. 18 %tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinukonzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a
počet CD4.

Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. U jednoho pacienta v rameni tenofovir-disoproxilu se v jeho viru vyvinula substituce K70E.
Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro
na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až
1,5 mol/l s hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu
Studie 174-0102 pacientiStudie 174-0103 pacientiParametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Kompletní
odpověď 71* 49 67* Histologie


Histologická
odpověď 72 69 74 Medián snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc

-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA
< 400 kopií/ml


93*




76*


ALT
Normalizované
ALTd






68*


Sérologie
HBeAg
Ztráta/sérokonverze


neuplatňuje se


neuplatňuje se





HBsAg
Ztráta/sérokonverze



3*/
* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou
HBV DNA a mezí detekce d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN
ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
s adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy
GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve
léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených
nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti
s normální hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální hladinou ALT ve
výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem tabulky 4 a 5 níže
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby

Studie 174-0102 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Týden 96b e
192g i
288l o
96c f
192h 240j m
384p
HBV DNA

< 400 kopií/ml
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT
Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie
HBeAg
Ztráta/séro-
konverze




neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje se


neu-
plat-
ňuje se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se
HBsAg
Ztráta/séro-
konverze
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k n
1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval
ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující
návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby
Studie 174-0103 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Týden b
e
h
j
m
384o 96c 144f i
k
288n 384p
HBV DNA
< 400 kopií/ml
72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT
Normalizované ALTd
55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie
HBeAg
Ztráta/sérokonverze


/


29/


34/


38/


37/


30/


24/


33/


36/


38/


40/


35/
HBsAg
Ztráta/sérokonverze
/
8/
6g
11/
8g
11/
8l
12/
8l
15/
12l
6/
8/
7g
8/
7g
10/
10l
11/
10l
13/
11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu Devadesát pět procent cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
nezaznamenalo 26 % cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem
Studie 174-0102
Studie 174-0103
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod
z adefovir-
dipivoxilu 10 mg
na tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = 125d
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = 176c
Přechod
z adefovir-
dipivoxilu 10 mg
na tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b [130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje
z biopsie jater emtricitabinu byla vyloučena b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
61 % pacientů normální ALT ve 48. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií ≥ 1 000 kopií/mlbylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti
60 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve
léčeno lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % pacientů k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA zkoušky HBV Roche Cobas Taqmana tenofovir-disoproxilem 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou
léčbu emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité
terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu a entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74% a 94% < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu
Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
Entekavir
mgn = Selhání snášenlivosti
z důvodu nežádoucího
účinku který se objevil
během léčbyn Potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti
výchozímu stavu nebo
potvrzená hladina
sérového fosfátu < 2 mg/dl
n HBV DNA n < 400 kopií/ml

n 31/44 ALT n
Normální hladina ALT
25/44 ≥ 2bodové snížení v skóre
CPT oproti výchozímu
stavu

n 7/27 Průměrná změna v skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve skóre
MELD Stage Liver Disease, Model
pro terminální stadium
onemocnění jatervýchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou
s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou
s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50% léčených tenofovir-disoproxilem, 76% s tenofovir-disoproxilem a 52% < 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma
léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5% pacientů HBeAg negativních, 47,5% bylo
HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT
byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů k sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů 68 pacientů do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k sérokonverzi
anti-HBs. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k sérokonverzi anti-HBe.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních léčbou tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna
žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro
pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby
pro 2 ze 4 pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související
s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu ve výchozím stavuzaslepeným způsobem po dobu až 72 týdnů a poté 51/52 pacientů přešlo na otevřené podávání
tenofovir-disoproxilu skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml bylo provedeno genotypové hodnocení ve 48. týdnu 72. týdnu dostávalo nejprve zaslepeným způsobem placebo po dobu 72 týdnů a následně 52/54 pacientů
dostávalo tenofovir-disoproxil s HBV DNA > 400 kopií/ml bylo provedeno genotypové hodnocení v 96. týdnu s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil s optimalizovaným základním režimem V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné
změny ve 48. týdnu páteře a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve
skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře
ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin
nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA
≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo placebo mohli být již léčeni režimy na základě interferonu perorální anti-HBV nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil
disoproxilem celkem 88% HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát čtyři procent pacientů disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31% užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud
neléčených nukleosidy/nukleotidy včetně pacientů rezistentních na lamivudin nukleosidy/nukleotidy, 84% pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83% pacientů rezistentních
na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených
nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96% imunologicky aktivních pacientů skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0% < 400 kopií/ml. Sedmdesát pět procent tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34% ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přestoupit na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdnu. Po 72. týdnu byla u subjektů dostávajících dvojitě
zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem následovanou otevřenou léčbou tenofovir-disoproxylem
subjektů ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA
< 400 kopií/ml. Mezi subjekty, které dostávaly během dvojitě zaslepené fáze placebo, výrazně vzrostlo
procento subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml, jakmile se zahájila otevřená fáze léčby s tenofovir-
disoproxilem mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Podíl subjektů s normalizovanou ALT ve 192. týdnu
ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil byl 75,8 % výchozím stavu HBeAg pozitivní, a 100,0 % stavu HBeAg negativní. U podobného procenta subjektů ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-
disoproxil i PLB – tenofovir-disoproxil nastala ve 192. týdnu sérokonverze anti-HBe 41,7 %
Informace o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Výchozí stav 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB/
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB –
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB –
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z- skóre
páteřea
−0,−0,−0,−0,−0,−0,Průměrná změna
oproti Z-skóre
BMD bederní páteře
studiea
NA NA −0,06 Průměrné Z- skóre
tělaa
−0,−0,−0, −0,−0,−0,Průměrná změna
oproti Z-skóre
BMD celého těla
studiea
NA NA −0,16 BMD bederní páteř,
minimálně 6%
poklesb
NA NA 1,9 % BMD celého těla,
alespoň 6% poklesb NA NA 0 % 0 % 0 %
1,9 %
Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v %
NA NA 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla v % NA NA 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 %
NA = nepoužívá se
aZ-Skóre BMD nebyla korigována podle výšky a tělesné hmotnosti
bPrimární cílový ukazatel bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % 2958porovnání s 15 % tenofovir-disoproxilem a 24 % sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v
porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C nižším a podobným výskytem genotypu A a B skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 % pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem < 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % laboratořívykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin
nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre
BMD bederní
páteře -0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD
bederní páteře
studie
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,0,Průměrné Z-skóre
BMD celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD
celého těla na začátku studie
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
−0,0,-0,0,Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaa
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Průměrný nárůst
BMD bederní
páteře v %
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v %
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tenofovir-disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B