Telmisartan/amlodipin teva

Farmakoterapeutická skupina: látky ovlivňující systém renin-angiotenzin, blokátory receptoru pro
angiotenzin II a blokátory kalciových kanálů: ATC kód: C09DB04.

Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva kombinuje dvě antihypertenzní látky, u nichž se mechanismus kontroly
krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí vzájemně doplňuje: jde o antagonistu receptoru angiotenzinu
II - telmisartan a dihydropyridinový blokátor kalciového kanálu - amlodipin.
Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzivní účinek, který vede ke snížení krevního tlaku ve větší
míře, než je tomu u jednotlivých samostatných komponent.
Přípravek Telmisartan/Amlodipin Teva a užívaný jednou denně sníží efektivně a důsledně krevní tlak po dobu
24 hodin při podání dávky v terapeutickém rozmezí.

Telmisartan
Telmisartan je specifický antagonista receptoru angiotenzinu II (typ AT1) účinný po perorálním podání. S
velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který
odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nemá na receptoru AT1 žádnou parciální
agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan
nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT.
Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem
II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním
telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan
neinhibuje angiotenzin konvertující enzym (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto
se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Dávka telmisartanu 80 mg u lidí téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II.
Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin.


Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální redukce
krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé
terapie.

Antihypertenzní účinek trvá konstantně 24 hodin po podání přípravku včetně posledních 4 hodin před podáním
následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. Ve studiích
kontrolovaných placebem po dávce 40 a 80 mg telmisartanu je toto potvrzeno poměrem minimálních a
maximálních hodnot tlaku krve, který byl konzistentně nad 80 %. Existuje zjevná závislost mezi podanou
dávkou přípravku a časem potřebným k návratu systolického krevního tlaku na původní hodnoty. Údaje
týkající se diastolického krevního tlaku nejsou jednotné.

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové
frekvence. Příspěvek diuretického a natriuretického efektu léčivého přípravku k jeho hypotenznímu působení
musí být ještě určen. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenziv (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících telmisartan s amlodipinem,
atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před
léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.

Výskyt suchého kašle byl významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených
inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v klinických studiích přímo srovnávajících tato dvě
antihypertenziva.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy
in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů patřící do dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kanálů nebo antagonista kalciových iontů), který inhibuje přestup iontů vápníku přes membrány buněk
srdečního svalu a hladkého svalstva cév. Mechanismus antihypertenzivního působení amlodipinu je dán
přímým relaxačním účinkem na hladkou svalovinu cév, což vede ke snížení periferní cévní rezistence a snížení
krevního tlaku. Experimentální údaje ukazují, že se amlodipin váže na dihydropyridinová non-
dihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin působí relativně selektivně na cévy, jeho účinek na buňky hladké
svaloviny cév je větší než účinek na svalové buňky srdce.


U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně sníží krevní tlak v poloze
vleže naznak i v poloze vestoje po celou dobu 24hodinového intervalu. Díky pomalému nástupu účinku se po
podávání amlodipinu nevyskytuje akutní hypotenze.
U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin měly terapeutické dávky amlodipinu za následek snížení
renální vaskulární rezistence a vzestup glomerulární filtrace a efektivního renálního plazmatického průtoku
beze změny filtrační frakce či proteinurie.

Amlodipin není spojován s žádnými nežádoucími metabolickými účinky nebo se změnami plazmatických
hladin lipidů a jeho podávání je vhodné u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Podávání u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie založené na cvičení u pacientů se srdečním selháním
třídy NYHA II-IV ukázaly, že amlodipin nevedl ke klinickému zhoršení podle měření tolerance cvičení,
ejekční frakce levé komory a klinické symptomatologie.

Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy NYHA
III-IV užívajících digoxin, diuretika a ACE inhibitory ukázala, že amlodipin nevedl ke zvýšení rizika mortality
nebo kombinované mortality a morbidity při srdečním selhání.

V pokračovací dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním třídy NYHA III a IV bez klinických symptomů či objektivních nálezů naznačujících základní
ischemické onemocnění, při stabilních dávkách ACE inhibitorů, digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný
vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. V té samé populaci byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením
plicního edému.

Telmisartan/Amlodipin
V 8týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě slepé a placebem kontrolované faktoriální studii
s paralelním uspořádáním skupin u 1461 pacientů s lehkou až závažnou hypertenzí (střední diastolický krevní
tlak vsedě ≥95 a ≤119 mmHg), vedla léčba každou kombinovanou dávkou referenčního přípravku obsahující
telmisartan/amlodipin k významně vyššímu snížení diastolického i systolického krevního tlaku a k vyšší míře
dosažení kontroly tlaku v porovnání s monoterapií jednotlivými komponentami přípravku.

Referenční přípravek obsahující telmisartan/amlodipin vykázal s dávkou související pokles
systolického/diastolického krevního tlaku napříč rozsahem terapeutických dávek ve výši -21,8/-16,5 mmHg
(40 mg/5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg/5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg/10 mg) a -26,4/-20,1 mmHg
(80 mg/10 mg). Snížení diastolického krevního tlaku <90 mmHg bylo dosaženo u 71,6 %, respektive 74,8 %,
82,1 % a 85,3 % pacientů. Hodnoty jsou přizpůsobeny na výchozí stav a zemi.

Většina antihypertenzivního účinku byla dosažena během 2 týdnů od zahájení terapie.
V podskupině 1050 pacientů se středně závažnou až závažnou hypertenzí (s DTK ≥100 mmHg) 32,7 - 51,8 %
dostatečně reagovalo na monoterapii buď telmisartanem nebo amlodipinem. Pozorované průměrné změny
systolického/diastolického krevního tlaku při kombinované léčbě obsahující amlodipin 5 mg (-22,2/-17,mmHg při dávce 40 mg/5 mg; -22,5/-19,1 mmHg při dávce 80 mg/5 mg) byly srovnatelné nebo vyšší než
změny pozorované s amlodipinem 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg) a byly spojeny s významně nižším výskytem
edému (1,4 % při dávce 40 mg/5 mg; 0,5 % při dávce 80 mg/5 mg; 17,6 % s amlodipinem 10 mg).

Automatická ambulantní monitorace krevního tlaku (ABPM) provedená u podskupiny 562 pacientů potvrdila
výsledky, pokud jde o snížení systolického a diastolického krevního tlaku pozorované
v klinických podmínkách, a to konzistentně po dobu celého 24hodinového dávkovacího intervalu.

V další multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii s paralelními skupinami
dostávalo celkem 1097 pacientů s mírnou až závažnou hypertenzí, u kterých nebylo dosaženo adekvátní
kontroly krevního tlaku amlodipinem v dávce 5 mg, referenční přípravek obsahující telmisartan/amlodipin
(40 mg/5 mg nebo 80 mg/5 mg) nebo amlodipin samotný (5 mg nebo 10 mg). Po 8 týdnech léčby byla každá
kombinace statisticky významně lepší než obě dávky monoterapie amlodipinem, pokud jde o snížení

systolického a diastolického krevního tlaku (-13,6/-9,4 mmHg a -15,0/-10,6 mmHg pro kombinaci 40 mg/5 mg
a 80 mg/5 mg versus -6,2/-5,7 mmHg a -11,1/-8,0 mmHg pro amlodipin 5 mg a 10 mg), a při kombinaci bylo
dosaženo vyšší míry kontroly diastolického krevního tlaku ve srovnání s odpovídající monoterapií (56,7 % a
63,8 % při kombinaci 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg versus 42 % a 56,7 % při amlodipinu 5 mg a 10 mg). Výskyt
edému byl výrazně nižší při kombinaci 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg ve srovnání s amlodipinem 10 mg (4,4 %
versus 24,9 %).

V jiné multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii s paralelními skupinami
dostávalo celkem 947 pacientů s mírnou až závažnou hypertenzí, u kterých nebylo dosaženo adekvátní
kontroly krevního tlaku amlodipinem v dávce 10 mg, referenční přípravek obsahující telmisartan/amlodipin
(40 mg/10 mg nebo 80 mg/10 mg) nebo amlodipin samotný (10 mg). Po 8 týdnech léčby byla každá kombinace
statisticky významně lepší než monoterapie amlodipinem, pokud jde o snížení systolického a diastolického
krevního tlaku (-11,1/-9,2 mmHg a -11,3/-9,3 mmHg při kombinaci 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg versus -7,4/-
6,5 mmHg při amlodipinu 10 mg), a při kombinaci bylo dosaženo vyšší míry kontroly diastolického krevního
tlaku ve srovnání s monoterapií (63,7 % a 66,5 % při kombinaci 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg versus 51,1 %
při amlodipinu 10 mg).

Ve dvou korespondujících otevřených studiích s dlouhodobým sledováním, které trvaly po dobu dalších měsíců, se účinek referenční přípravku obsahující telmisartan/amlodipin udržel po celé hodnocené období.
Vedle toho bylo prokázáno, že se u některých pacientů s krevním tlakem nedostatečně kontrolovaným
referenčním přípravkem obsahující telmisartan/amlodipin 40 mg/10 mg projevil dodatečný pokles krevního
tlaku po zvýšení dávky referenčního přípravku obsahující telmisartan/amlodipin na 80 mg/10 mg.

Celkový výskyt nežádoucích účinků referenčního přípravku obsahující telmisartan/amlodipin v programu
klinických studií byl nízký, nežádoucí účinky zaznamenalo pouze 12,7 % léčených pacientů. Nejčastěji se
vyskytujícími nežádoucími účinky byly periferní edém a závrať (viz také bod 4.8). Hlášené nežádoucí účinky
byly ve shodě s nežádoucími účinky očekávanými z bezpečnostních profilů jednotlivých komponent
telmisartanu a amlodipinu. Žádné nové nebo závažnější nežádoucí účinky nebyly pozorovány. Příhody se
vztahem k edému (periferní edém, generalizovaný edém a edém) byly konzistentně nižší u pacientů, kteří
dostávali referenční přípravek obsahující telmisartan/amlodipin, oproti pacientům, kteří užívali amlodipin
10 mg. Ve studii s faktoriálním uspořádáním byl výskyt edému 1,3 % u přípravku obsahující
telmisartan/amlodipin 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg, 8,8 % u referenčního přípravku obsahující
telmisartan/amlodipin 40 mg/10 mg a 80 mg/10 mg a 18,4 % u amlodipinu 10 mg. U pacientů s krevním
tlakem nekontrolovaným amlodipinem 5 mg byl výskyt edému 4,4 % pro 40 mg/5 mg a 80 mg/5 mg a 24,9 %
pro amlodipin 10 mg.

Antihypertenzivní účinek referenčního přípravku obsahující telmisartan/amlodipin byl podobný bez ohledu na
věk a pohlaví a byl podobný u pacientů s diabetem i bez diabetu.

Referenční léčivý přípravek obsahující telmisartan/amlodipin nebyl studován v žádné jiné populaci pacientů,
než v populaci pacientů s hypertenzí. Telmisartan byl studován v rozsáhlé studii zaměřené na kardiovaskulární
výsledky u 25 620 pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (ONTARGET).
Amlodipin byl studován u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, vazospastickou anginou pectoris a
angiograficky dokumentovaným onemocněním koronárních tepen.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním
přípravkem obsahujícím telmisartan/amlodipin u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).