PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky
Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibum 50 mg
Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibum 75 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka
Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

Neprůhledné tmavě červené, přibližně 18 mm dlouhé tobolky, s vytištěným „GS TEW“ a „50 mg“ na
tobolce.

Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

Neprůhledné tmavě růžové, přibližně 19 mm dlouhé tobolky, s vytištěným „GS LHF“ a „75 mg“ na
tobolce.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Melanom

Dabrafenib je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem k léčbě dospělých pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF
Adjuvantní léčba melanomu

Dabrafenib je v kombinaci s trametinibem indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s
melanomem stadia III s mutací V600 genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Nemalobuněčný karcinom plic
Dabrafenib v kombinaci s trametinibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým
nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600 genu BRAF.


4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba dabrafenibem má být zahájena a vedena kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s používáním
protinádorové léčby.

Pacient musí mít před zahájením léčby dabrafenibem potvrzenou mutaci V600 genu BRAF pomocí
validovaného testu.

Účinnost a bezpečnost dabrafenibu nebyly stanoveny u pacientů s melanomem nebo NSCLC
s divokým typem genu BRAF. Dabrafenib by proto k léčbě těchto pacientů neměl být používán body 4.4 a 5.1
Dávkování

Doporučená dávka dabrafenibu, užívaného buď v monoterapii, nebo v kombinaci s trametinibem je
150 mg dávka trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem je 2 mg jednou denně.

Délka léčby
V léčbě se pokračuje, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita
nedojde k rekurenci nemoci nebo se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky dabrafenibu, nemá se tato dávka užívat, pokud do další plánované
dávky zbývá méně než 6 hodin.

Pokud dojde k vynechání dávky trametinibu, podávaného v kombinaci s dabrafenibem, má být tato
dávka trametinibu užita jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 12 hodin.

Úprava dávkování
K úspěšnému zvládnutí požadavků na dávkování je dabrafenib k dispozici ve dvou silách tobolek,
50 mg a 75 mg.

Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení léčby, snížení dávky nebo trvalé ukončení
léčby
Pokud je nežádoucím účinkem kožní spinocelulární karcinom primární melanom
V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud účinná lokální terapie zvládá oční
zánět. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního
zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu bod 4.4
Doporučení pro snižování dávek a doporučení pro úpravu dávkování jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.

Tabulka 1 Doporučení pro snižování dávek

Dávkovací hladina Dávka dabrafenibu
Užíván v monoterapii nebo
v kombinaci s trametinibem
Dávka trametinibu*
Pouze je-li užíván v kombinaci
s dabrafenibem
Zahajovací dávka 150 mg dvakrát denně 2 mg jednou denně
První snížení 100 mg dvakrát denně 1,5 mg jednou denně
Druhé snížení 75 mg dvakrát denně 1 mg jednou denně
Třetí snížení 50 mg dvakrát denně 1 mg jednou denně
Snížení dávek dabrafenibu, užívaného v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem, pod 50 mg
dvakrát denně není doporučeno. Snížení dávek trametinibu, užívaného v kombinaci s dabrafenibem,
pod 1 mg jednou denně není doporučeno.
* Pokyny k dávkování v případě léčby trametinibem v monoterapii, viz SmPC trametinibu, Dávkování
a způsob podání.

Tabulka 2 Schéma úpravy dávkování založené na stupni závažnosti nežádoucích účinků pyrexie
Stupeň Užívaného v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem
Stupeň 1 nebo Pokračujte v léčbě a sledujte pacienta na základě klinického stavu.
Stupeň stupeň Přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na stupeň 0 až 1, při
opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu dávkovací hladinu
níže.
Stupeň 4 Trvale přerušte léčbu, nebo přerušte léčbu, dokud toxicita neustoupí na
stupeň 0 až 1, při opětovném zahájení léčby snižte dávku o jednu
dávkovací hladinu níže.
* Intenzita klinických nežádoucích účinků je stanovena na základě CTC-AE Criteria for Adverse Events
Tam, kde jsou nežádoucí účinky u pacienta úspěšně zvládány, lze zvážit opětovné postupné zvyšování
dávky ve stejných krocích, jako probíhalo její snižování. Dávka dabrafenibu by neměla přesáhnout
150 mg dvakrát denně.

Pyrexie
Pokud je tělesná teplota pacienta ≥38 °C, léčba dabrafenibem i trametinibem, pokud se používají v kombinacilze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání antipyretik, jako jsou
ibuprofen nebo acetaminofenon/paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika nedostatečně účinná,
je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky
infekce a pokud je to nezbytné, má být zahájena léčba v souladu s místní praxí Dabrafenib nebo dabrafenib i trametinib, pokud se používají v kombinaci, mají být znovu nasazeny,
pokud je pacient bez příznaků po dobu nejméně 24 hodin, buď 1snížené o jednu dávkovací hladinu, pokud se pyrexie opakuje a/nebo byla doprovázena dalšími
závažnými příznaky, včetně dehydratace, hypotenze nebo selhání ledvin.

V případě toxicity spojené s užíváním dabrafenibu v kombinaci s trametinibem se musí dávka obou
látek snížit, přerušit nebo ukončit současně. Výjimky, kde jsou úpravy dávkování nezbytné jenom pro
jednu z těchto dvou látek, jsou popsány níže pro uveitidu, malignity s RAS pozitivní mutací
vyskytující se v jiné lokalitě než kožní komory intersticiální plicní onemocnění
Výjimky ve změně dávkování nežádoucích účinků
Uveitida
V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud je léčba uveitidy lokálně
aplikovanými léky úspěšná. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu
až do vymizení očního zánětu a poté se má opětovně zahájit podávání dabrafenibu sníženou dávkou o
jednu dávkovací hladinu. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem není
vyžadována
Malignity mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS
U pacientů s malignitou mimo kožní lokalizaci s mutací v RAS se mají zvážit přínosy a rizika před
pokračováním léčby dabrafenibem. Změna dávky trametinibu užívaného v kombinaci s dabrafenibem
není vyžadována.

Snížení ejekční frakce levé komory Pokud je dabrafenib užíván v kombinaci s trametinibem a nastane absolutní pokles > 10 % LVEF proti
výchozímu stavu a ejekční frakce je pod místní dolní hranicí normy prostudujte si SmPC trametinibu Změna dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem není vyžadována.

Okluze retinální žíly Pokud pacienti kdykoli v průběhu léčby dabrafenibem v kombinaci s trametinibem hlásí nově vzniklé
poruchy vidění, jako je zhoršení centrálního vidění, rozmazané vidění nebo ztráta vidění, je nutné dále
postupovat a upravovat dávku trametinibu tak, jak uvádí SmPC trametinibu potvrzení okluze retinální žíly a odchlípení sítnice není vyžadována změna dávky dabrafenibu
užívaného v kombinaci s trametinibem.

Intersticiální plicní onemocnění U pacientů léčených kombinací dabrafenibu s trametinibem, u kterých je podezření na intersticiální
plicní onemocnění nebo pneumonitidu, včetně pacientů s novými nebo progredujícími plicními
symptomy a nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, pleurální výpotek nebo infiltráty, je nutné
postupovat dle SmPC trametinibu trametinibu. V případě intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy se nevyžaduje změna
dávky dabrafenibu užívaného v kombinaci s trametinibem.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné klinické údaje a potenciální
nutnost úpravy dávkování nelze stanovit poruchou funkce ledvin používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak v kombinaci
s trametinibem.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. U jedinců se středně těžkou
až těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici klinické údaje a potenciální nutnost úpravy
dávkování nelze stanovit cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou
funkce jater tak může docházet ke zvýšení expozice. U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou
funkce jater je třeba dabrafenib používat s opatrností, a to jak při užívání v monoterapii, tak
v kombinaci s trametinibem.

Zvláštní populace
Pacienti jiné než bělošské rasy
Jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se bezpečnosti a účinnosti dabrafenibu u pacientů jiné
než bělošské farmakokinetice dabrafenibu u asijské a bělošské populace. U asijské populace není potřeba žádná
úprava dávkování.

Starší pacienti
U pacientů nad 65 let není nutná úprava počáteční dávky.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost dabrafenibu u dětí a dospívajících dostupné žádné klinické údaje. Studie u mláďat zvířat prokázaly nežádoucí účinky dabrafenibu, které
nebyly u dospělých zvířat pozorovány
Způsob podání

Tafinlar je určen k perorálnímu podání. Tobolky se polykají celé a zapíjejí vodou. Nesmí se žvýkat ani
otevírat a z důvodu chemické nestability dabrafenibu se nesmí míchat s potravou ani nápoji.

Dabrafenib se doporučuje užívat ve stejnou dobu každý den, s intervalem přibližně 12 hodin mezi
jednotlivými dávkami. Pokud se užívá dabrafenib a trametinib v kombinaci, trametinib se má podávat
jednou denně ve stejnou dobu každý den buď s ranní dávkou, nebo s večerní dávkou dabrafenibu.

Dabrafenib se užívá nejméně 1 hodinu před jídlem nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Pokud pacient po užití dabrafenibu zvrací, nemá užít dávku přípravku znovu, ale má užít až další
plánovanou dávku.

Informace o způsobu podání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem jsou uvedeny v SmPC
trametinibu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem je nutné před zahájením léčby prostudovat
SmPC trametinibu. V SmPC trametinibu jsou uvedeny další informace týkající se upozornění a
opatření spojených s léčbou trametinibem.

Testování mutace V600 v genu BRAF

Bezpečnost a účinnost dabrafenibu nebyly stanoveny u pacientů s melanomem nebo NSCLC
s divokým typem genu BRAF, proto se dabrafenib u těchto pacientů nemá používat
Dabrafenib a trametinib u pacientů s melanomem s progresí během léčby inhibitorem BRAF

Údaje u pacientů, kteří užívali dabrafenib v kombinaci s trametinibem po předchozí progresi
onemocnění na léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené, ukazují však na sníženou účinnost kombinace
dabrafenibu s trametinibem u těchto pacientů kombinací měly být zváženy u pacientů po předchozí léčbě BRAF inhibitory jiné léčebné možnosti.
Pořadí různých typů léčby u pacientů, u nichž došlo k progresi onemocnění na předcházející léčbě
inhibitorem BRAF, nebyla dosud stanovena.

Nové malignity

Při podávání dabrafenibu jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem, se mohou vyskytovat
nové malignity, a to jak kožní, tak mimo kožní lokalizaci.

Kožní malignity
Kožní spinocelulární karcinom U pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem byly zaznamenány
případy cuSCC MEK116513 u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem se spinocelulární
karcinom objevil u 10 % pacientů pacientů užívajících vemurafenib v monoterapii. V celkové populaci pacientů s melanomem a
pokročilým NSCLC se spinocelulární karcinom objevil u 2 % dabrafenib v kombinaci s trametinibem. Medián doby do výskytu prvního spinocelulárního karcinomu
v studii MEK115306 byl 223 dní dabrafenib v kombinaci s trametinibem ve srovnání s 1% doby do výskytu prvního cuSCC byl v rameni kombinované adjuvantní léčby přibližně 18 týdnů,
v rameni s placebem 33 týdnů.

Před zahájením léčby dabrafenibem a poté každý měsíc v průběhu léčby a po dobu až 6 měsíců od
ukončení léčby se doporučuje provádět kožní vyšetření s ohledem na možný cuSCC. Ve sledování se
má pokračovat po dobu 6 měsíců po ukončení léčby dabrafenibem nebo do zahájení další
protinádorové léčby.

Kožní SCC je třeba léčit kožní excizí, v léčbě dabrafenibem, případně v léčbě kombinací dabrafenibu
s trametinibem, se pokračuje bez úpravy dávkování. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě
informovali svého lékaře, pokud se u nich objeví nové kožní léze.

Nově diagnostikovaný primární melanom
V klinických studiích byly hlášeny u pacientů léčených dabrafenibem případy nově diagnostikovaného
primárního melanomu. V klinických studiích s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
byly tyto případy zaznamenány v průběhu prvních 5 měsíců léčby dabrafenibem v monoterapii.
Případy nově diagnostikovaného melanomu se léčí excizí a nevyžadují úpravu léčby. Monitorování
kožních lézí má probíhat stejně, jak je popsáno u kožního spinocelulárního karcinomu.

Malignity mimo kožní lokalizaci
Experimenty in vitro prokázaly paradoxní aktivaci signalizace MAP-kinázy kinaseinhibitorů BRAF. To může u pacientů s mutacemi RAS vést ke zvýšení rizika výskytu malignit
v jiných než kožních lokalitách při expozici dabrafenibu byly hlášeny v klinických studiích jak při léčbě jinými inhibitory BRAF leukemie a SCC hlavy a krku mimo kožní lokalizacis inhibitorem MEK, trametinibem
Před zahájením léčby má být u pacientů provedeno vyšetření hlavy a krku minimálně s vizuální
kontrolou ústní sliznice a vyšetřením lymfatických uzlin pohmatem, dále pak CT vyšetření hrudní a
abdominální oblasti. Během léčby mají být pacienti odpovídajícím způsobem monitorováni, což může
zahrnovat vyšetření hlavy a krku každé 3 měsíce a CT vyšetření hrudní/abdominální oblasti každých
měsíců. Doporučuje se provést anální vyšetření a vyšetření pánevní oblasti před zahájením a na
konci léčby nebo kdykoli je to považováno za klinicky indikované. Kompletní krevní obraz a
biochemie mají být provedeny dle klinické indikace.

Před zahájením podávání dabrafenibu pečlivě zvažte přínosy a rizika u pacientů s předchozím nebo
stávajícím nádorovým onemocněním spojeným s mutacemi RAS. Při užívání trametinibu v kombinaci
s dabrafenibem se změna dávky trametinibu nevyžaduje.

Po ukončení léčby dabrafenibem má pokračovat monitorování sekundárních/rekurentních malignit
v jiné než kožní lokalizaci po dobu až 6 měsíců nebo do zahájení další protinádorové léčby.
Abnormální nálezy mají být léčeny dle klinické praxe.

Hemoragie

U pacientů užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem se vyskytly hemoragické příhody,
včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií do SmPC trametinibu
Poruchy vidění

V klinických studiích byly hlášeny u pacientů léčených dabrafenibem jak v monoterapii, tak
v kombinaci s trametinibem oční reakce, včetně uveitidy, iridocyklitidy a iriditidy.
Pacienti mají být v průběhu léčby rutinně sledováni s ohledem na subjektivní a objektivní oční
příznaky
V případě výskytu uveitidy není nutná úprava dávkování, pokud účinné lokální přípravky zvládají oční
zánět. Pokud není lokální léčba uveitidy účinná, přerušte podávání dabrafenibu až do vymizení očního
zánětu a poté opětovně zahajte podávání dabrafenibu sníženou dávkou o jednu dávkovací hladinu.
Změna dávky trametinibu se, je-li užíván v kombinaci s dabrafenibem, po stanovení diagnózy uveitidy
nevyžaduje.

V průběhu užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem může dojít k odchlípení sítnice a okluzi
retinální žíly. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu dabrafenibu se, je-li užíván v kombinaci s trametinibem, po stanovení diagnózy odchlípení sítnice a
okluze retinální žíly, nevyžaduje.

Pyrexie

Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem v monoterapii a v kombinaci dabrafenibu
s trametinibem neinfekční febrilie, které byly definovány jako horečka doprovázená těžkým rigorem, dehydratací,
hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u jedinců s původně normálními
renálními funkcemi zaznamenán v průběhu prvního měsíce léčby dabrafenibem v monoterapii. Pacienti s těžkými
neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu.

Výskyt a závažnost horečky jsou vyšší v případě kombinované terapie. Ve studii MEK115306 byly
v rameni s kombinovanou terapií u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
hlášeny případy horečky u 57 % dabrafenibu v monoterapii, kde byla horečka hlášena u 33 % případů. Ve studii BRF113928 fáze II u pacientů s pokročilým NSCLC byly incidence a závažnost
horečky lehce zvýšeny v případě, kdy byl dabrafenib podáván v kombinaci s trametinibem stupně 3dabrafenib v kombinaci s trametinibem užívajících placebo
U přibližně poloviny pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem užívajících
dabrafenib v kombinaci s trametinibem, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu
výskytu v prvním měsíci užívání léků, a přibližně třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát.

Pokud je tělesná teplota pacienta ≥38 °C, léčba dabrafenibem i trametinibem, pokud se používají v kombinacipřípadě recidivy lze terapii také přerušit při prvním příznaku pyrexie. Je třeba zahájit podávání
antipyretik, jako jsou ibuprofen nebo acetaminofenon/paracetamol. V případech, kdy jsou antipyretika
nedostatečně účinná, je nutné zvážit podávání perorálních kortikosteroidů. U pacientů je třeba sledovat
známky a příznaky infekce. Pokud horečka ustoupí, lze léčbu zahájit znovu. Pokud je horečka spojena
s dalšími závažnými známkami nebo příznaky, lze léčbu po poklesu horečky a na základě klinického
obrazu znovu zahájit, ale s použitím nižší terapeutické dávky
Snížení ejekční frakce levé komory
Snížení ejekční frakce levé komory bylo hlášeno u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci
s trametinibem. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu užíván v kombinaci s trametinibem, změna dávky dabrafenibu se nevyžaduje.

Renální selhání

Renální selhání bylo hlášeno u < 1 % pacientů léčených dabrafenibem samostatně a u ≤1 % pacientů
léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem. Hlášené případy byly obecně spojeny s pyrexií a
dehydratací a dobře reagovaly na přerušení léčby a obecná podpůrná opatření. Byla hlášena
granulomatózní nefritida kreatinin. Při zvýšení hladiny kreatininu může být, pokud je to klinicky odpovídající, zapotřebí léčbu
dabrafenibem přerušit. Použití dabrafenibu nebylo studováno u pacientů s renální insuficiencí
bod 5.2
Účinky na játra

V klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem byly hlášeny nežádoucí
účinky na játra s trametinibem bylo prováděno monitorování jaterních funkcí každé čtyři týdny po dobu 6 měsíců po
zahájení terapie trametinibem. V monitorování jaterních funkcí je možno dále pokračovat podle
klinické potřeby. Další informace naleznete v SmPC trametinibu.

Hypertenze

V souvislosti s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno zvýšení krevního
tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní v SmPC trametinibu.

Intersticiální plicní onemocnění
V klinických studiích s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy
pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění. Další informace jsou uvedeny v bodě 4.SmPC trametinibu.

Vyrážka

Vyrážka byla pozorována u přibližně 24 % pacientů v klinických studiích s dabrafenibem užívaným
v kombinaci s trametinibem nevyžadovala přerušení léčby nebo snížení dávky. Další informace jsou uvedeny v bodě 4.4 SmPC
trametinibu.

Rhabdomyolýza

Rhabdomyolýza byla hlášena u pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem bod 4.8
Pankreatitida

Pankreatitida byla hlášena v klinických studiích s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem
u méně než 1 % pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii a v kombinaci s trametinibem a u
přibližně 4 % pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem v klinických studiích
s NSCLC. Jeden z těchto případů se vyskytl u pacienta s metastazujícím melanomem první den léčby
dabrafenibem a znovu se vrátil i po opakovaném zahájení léčby nižší dávkou. V klinické studii
hodnotící adjuvantní léčbu melanomu, byla pankreatitida hlášena u <1 % dabrafenib v kombinaci s trametinibem a nebyla hlášena u žádného pacienta užívajícího placebo.
Nevysvětlitelné bolesti břicha je nutné neprodleně vyšetřit, včetně stanovení hladiny sérových amyláz
a lipáz. Při opětovném zahájení léčby po atace pankreatitidy je třeba pacienty pečlivě monitorovat.

Hluboká žilní trombóza/Plicní embolie

Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza se mohou vyskytnout v průběhu užívání dabrafenibu
v kombinaci s trametinibem. Pokud se u pacientů objeví symptomy plicní embolie nebo hluboké žilní
trombózy, jako jsou dušnost, bolest na hrudi nebo otok rukou či nohou, musí ihned vyhledat lékařskou
pomoc. V případě život ohrožující plicní embolie léčbu trametinibem a dabrafenibem trvale ukončete.

Závažné kožní nežádoucí reakce

U pacientů užívajících kombinaci dabrafenib/trametinib byly hlášeny případy závažných kožních
nežádoucích reakcí a systémovými symptomy před zahájením terapie poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a v průběhu léčby pečlivě
sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující vznik SCAR, je nutné léčbu dabrafenibem
a tramentinibem ukončit.

Gastrointestinální poruchy

U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem byly hlášeny kolitidy a
gastrointestinální perforace, a to včetně případů s fatálními následky se podívejte do SmPC trametinibu
Sarkoidóza

U pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy sarkoidózy
většinou postihující kůži, plíce, oči a lymfatické uzliny. Ve většině případů se v léčbě dabrafenibem a
trametinibem pokračovalo. V případě diagnózy sarkoidózy je třeba zvážit příslušnou léčbu. Je důležité
neinterpretovat sarkoidózu chybně jako progresi onemocnění.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem
pozorována hemofagocytující lymfohistiocytóza s trametinibem je třeba dbát zvýšené opatrnosti. Pokud se HLH potvrdí, musí být podávání
dabrafenibu a trametinibu přerušeno a zahájena léčba HLH.

Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib

Dabrafenib je substrátem CYP2C8 a CYP3A4. Je-li to možné, je třeba se vyvarovat podávání silných
induktorů těchto enzymů, protože tyto látky mohou snižovat účinnost dabrafenibu
Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky

Dabrafenib je induktor metabolizujících enzymů, což může vést ke ztrátě účinnosti mnoha běžně
užívaných léčivých přípravků zásadní hodnocení DUR přípravky, které jsou citlivými substráty určitých metabolických enzymů nebo transportérů bod 4.5
Současné podávání dabrafenibu s warfarinem vede ke snížení expozice warfarinu. Při současném
podávání dabrafenibu s warfarinem a při ukončení léčby dabrafenibem je třeba postupovat s opatrností
a doporučuje se monitorovat INR
Současné podávání dabrafenibu a digoxinu může vést ke snížení expozice digoxinu. Při současném
podávání dabrafenibu s digoxinem postupovat s opatrností a doporučuje se dodatečné monitorování digoxinu
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na dabrafenib

Dabrafenib je substrátem enzymů CYP2C8 a CYP3A4, zatímco aktivní metabolity hydroxydabrafenib
a desmethyldabrafenib jsou substráty CYP3A4. Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory nebo
induktory CYP2C8 nebo CYP3A4, proto budou s velkou pravděpodobností zvyšovat, resp. snižovat
koncentrace dabrafenibu. Při podávání s dabrafenibem je třeba zvažovat alternativní látky, je-li to
možné. Pokud se společně s dabrafenibem podávají silné inhibitory nefazodon, klarithromycin, ritonavir, sachinavir, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol,
atazanavirse silnými induktory CYP2C8 nebo CYP3A4 nebo třezalka tečkovaná
Podávání ketokonazolu 75 mg dvakrát denně vedlo k 71% zvýšení AUC dabrafenibu a 33% zvýšení Cmax dabrafenibu
v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu v dávce 75 mg dvakrát denně. Současné
podávání vedlo k 82% zvýšení AUC hydroxydabrafenibu a 68% zvýšení AUC desmethyldabrafenibu.
U karboxydabrafenibu bylo zaznamenáno 16% snížení AUC.

Podávání gemfibrozilu 75 mg dvakrát denně vedlo k 47% zvýšení AUC dabrafenibu, ale neovlivnilo Cmax dabrafenibu
v porovnání s hodnotami při podávání samotného dabrafenibu v dávce 75 mg dvakrát denně.
Gemfibrozil neměl klinicky významný účinek na systémovou expozici metabolitům dabrafenibu

Podávání rifampinu v dávce 150 mg dvakrát denně vedlo k poklesu Cmax opakovaném podávání. Relevantní změna AUC hydroxydabrafenibu nebyla zaznamenána. U
karboxydabrafenibu došlo ke zvýšení AUC o 73 % a u desmethyldabrafenibu byla AUC snížena o
30 %.

Souběžné podávání opakovaných dávek dabrafenibu v dávce 150 mg dvakrát denně a rabeprazolu,
látky zvyšující pH, v dávce 40 mg jednou denně vedlo k 3% zvýšení AUC a 12% snížení Cmax
dabrafenibu. Tyto změny AUC a Cmax dabrafenibu jsou považovány za klinicky nevýznamné.
Neočekává se, že by léčivé přípravky, které mění pH v horním gastrointestinálním traktu inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů, antacidadabrafenibu.

Účinky dabrafenibu na jiné léčivé přípravky

Dabrafenib je induktor enzymů a zvyšuje syntézu enzymů, které metabolizují léky, včetně CYP3A4,
CYP2C a CYP2B6 a může zvyšovat syntézu transportérů. To vede ke snížení plazmatických hladin
léčivých přípravků metabolizovaných těmito enzymy a může ovlivnit některé transportované léčivé
přípravky. Snížení plazmatických koncentrací může vést ke ztrátě nebo snížení klinického účinku
těchto léčivých přípravků. Existuje rovněž riziko zvýšení tvorby aktivních metabolitů těchto léčivých
přípravků. Enzymy, které mohou být indukovány, zahrnují CYP3A v játrech a ve střevě, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT být rovněž indukován stejně jako další transportéry, např. MRP-2. Na základě pozorování z klinické
studie s rosuvastatinem indukce OATP1B1/1B3 a BCRP není pravděpodobná.

In vitro způsoboval dabrafenib na dávce závislé zvýšení CYP2B6 a CYP3A4. Ve studii klinických
lékových interakcí klesaly Cmax a AUC perorálně podaného midazolamu resp. 65 %, pokud byl midazolam podávaný společně s opakovanými dávkami dabrafenibu.

Podávání dabrafenibu v dávce 150 mg dvakrát denně spolu s warfarinem vedlo ke snížení AUC
S-warfarinu o 37 % a snížení AUC R-warfarinu o 33 % v porovnání s hodnotami při podávání
samotného warfarinu. Cmax S-warfarinu se zvýšila o 18 % a Cmax R-warfarinu se zvýšila o 19 %.

Očekávají se interakce s mnoha léčivými přípravky, které jsou eliminovány prostřednictvím
metabolismu nebo aktivního transportu. Pokud jsou jejich terapeutické účinky pro pacienty velmi
důležité a pokud úprava dávky není snadno proveditelná na základně monitorování účinnosti nebo
plazmatických koncentrací, je třeba se podávání těchto léčivých přípravků vyvarovat nebo je používat
s opatrností. Očekává se vyšší riziko jaterního poškození po podání paracetamolu u pacientů, kteří jsou
současně léčeni induktory jaterních enzymů.

Očekává se velký počet ovlivněných léčivých přípravků, i když rozsah interakcí se bude různit.
Skupiny léčivých přípravků, které mohou být ovlivněné, zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na:
• Analgetika • Antibiotika • Cytostatika • Antikoagulancia • Antiepileptika • Antipsychotika • Blokátory kalciových kanálů • Srdeční glykosidy • Kortikosteroidy • HIV antivirotika indinavir, lopinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir• Hormonální antikoncepce • Hypnotika • Imunosupresiva • Statiny metabolizované prostřednictvím CYP3A4
K nástupu indukce dojde pravděpodobně po 3 dnech opakovaného podávání dabrafenibu. Po přerušení
léčby dabrafenibem je ústup indukce postupný, koncentrace citlivých substrátů CYP3A4, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP-glukuronyltransferázy MRP-2úprava dávkování těchto látek.

In vitro je dabrafenib inhibitorem CYP3A4. Proto může být během prvních několika dnů léčby
pozorována přechodná inhibice CYP3A4.

Účinky dabrafenibu na transportní systém látek

Dabrafenib je in vitro inhibitor lidských transportérů organických aniontů OATP1B3 a BCRP. Při souběžném podání jednotlivé dávky rosuvastatinu OATP1B3 a BCRProsuvastatinu zvýšila 2,6krát, zatímco AUC se změnila jen minimálně rosuvastatinu pravděpodobně nemá klinický význam.

Léčba v kombinaci s trametinibem

Opakované podávání dávky trametinibu 2 mg jednou denně společně s dabrafenibem 150 mg dvakrát
denně nevedlo ke klinicky významným změnám Cmax a AUC trametinibu nebo dabrafenibu se
zvýšením o 16 % Cmax a 23 % AUC dabrafenibu. Nepatrné snížení biodostupnosti trametinibu, což
odpovídá snížení o 12 % AUC, se odhadovalo při podávání v kombinaci s dabrafenibem, CYP3Ainduktorem, za použití populační farmakokinetické analýzy.

Informace o interakcích při užívání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem jsou uvedeny
v bodech 4.4 a 4.5 v SmPC dabrafenibu a trametinibu.

Vliv jídla na účinky dabrafenibu

Pacienti mají užívat dabrafenib v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem alespoň jednu hodinu
před jídlem nebo dvě hodiny po jídle, vzhledem k vlivu jídla na absorpci dabrafenibu
Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a po dobu 2 týdnů po
ukončení léčby dabrafenibem a 16 týdnů po poslední dávce trametinibu, je-li podáván v kombinaci
s dabrafenibem. Dabrafenib může snižovat účinnost perorální nebo jiné systémové hormonální
antikoncepce, a proto je třeba používat účinnou alternativní metodu antikoncepce
Těhotenství

Údaje o používání dabrafenibu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu a toxicity s ohledem na embryofetální vývoj, včetně teratogenních účinků bod 5.3riziko pro plod. Pokud žena otěhotní v průběhu léčby dabrafenibem, musí být informována o možném
riziku pro plod. Další informace o užívání trametinibu v kombinaci s dabrafenibem jsou uvedeny v
SmPC trametinibu
Kojení

Není známo, zda se dabrafenib vylučuje do mateřského mléka. Protože se do mateřského mléka
vylučuje mnoho léčivých přípravků, nelze riziko pro kojené dítě vyloučit. Rozhodnutí, zda kojení
přerušit, nebo zda přerušit léčbu dabrafenibem, je třeba učinit s přihlédnutím k prospěchu kojení pro
dítě a prospěchu z léčby pro ženu.

Fertilita

Údaje týkající se člověka pro užívání dabrafenibu buď v monoterapii, nebo v kombinaci
s trametinibem nejsou k dispozici. Dabrafenib může narušit fertilitu u mužů i žen, protože nežádoucí
účinky na samičí a samčí reprodukční orgány byly pozorovány u zvířat užívající dabrafenib buď v monoterapii, nebo v kombinaci s trametinibem musí být informováni o
možném riziku poškození spermatogeneze, které může být ireverzibilní. Přečtěte si prosím SmPC
trametinibu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Dabrafenib má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při zvažování, zda je pacient schopný
provádět činnosti, které vyžadují úsudek a motorické nebo kognitivní schopnosti, je třeba vzít v úvahu
klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků dabrafenibu. Pacienti by měli být poučeni o možné
únavě a potížích se zrakem, které mohou tyto činnosti ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost monoterapie dabrafenibem je hodnocena na základě celkové populace z pěti klinických
studií, BRF113683 BRF112680, zahrnujících 578 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací
V600 genu BRAF léčených dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Nejčastější nežádoucí
účinky hlavy, pyrexie, artralgie, únava, nauzea, papilom, alopecie, vyrážka a zvracení.

Bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem se hodnotila u celkové populace 1076 pacientů
s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF, pacientů
po kompletní resekci melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF léčených dabrafenibem v dávce 150 mg dvakrát
denně a trametinibem v dávce 2 mg jednou denně. Z těchto pacientů jich bylo 559 léčeno kombinací
pro melanom s mutací V600 genu BRAF ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III,
MEK115306 adjuvantní léčbě melanomu stadia III s mutací V600 genu BRAF, po kompletní chirurgické resekci,
v randomizované studii fáze III BRF115532 NSCLC s mutací V600 genu BRAF v multikohortové, nerandomizované studii fáze II BRF
Nejčastější nežádoucí účinky horečka, únava, nauzea, zimnice, bolest hlavy, průjem, zvracení, bolest kloubů a vyrážka.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky v souvislosti s dabrafenibem zaznamenané v klinických studiích a v rámci
sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny níže v tabulce pro monoterapii dabrafenibem
níže podle třídy orgánových systémů klasifikace MedDRA, seřazené podle četnosti s užitím
následující konvence: velmi časté < 1/100údajů nelze určitzávažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky při monoterapii dabrafenibem

Třídy orgánových systémů Četnost Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené cysty a polypyVelmi časté Papilom
Časté
Kožní spinocelulární karcinom
Seborhoická keratóza
Akrochordon Bazocelulární karcinom
Méně časté Nově diagnostikovaný primární melanom
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu
Časté Hypofosfatemie Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy
Poruchy oka Méně časté Uveitida
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Velmi časté Kašel
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Nauzea
Zvracení
Průjem
Časté Zácpa
Méně časté Pankreatitida
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Hyperkeratóza
Alopecie
Vyrážka
Syndrom palmoplantární
erytrodyzestezie
Časté
Suchá kůže
Pruritus
Aktinická keratóza
Kožní léze
Erytém
Fotosenzitivita
Méně časté Panikulitida
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Artralgie
Myalgie
Bolest končetin
Poruchy ledvin a močových
cest Méně časté
Selhání ledvin, akutní renální selhání
Nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Pyrexie
Únava
Zimnice
Astenie
Časté Onemocnění podobné chřipce


Tabulka 4 Nežádoucí účinky při podávání dabrafenibu v kombinaci s trametinibem

Třídy orgánových systémů Četnost Infekce a infestace
Velmi časté Nazofaryngitida
Časté
Infekce močových cest
Celulitida
Folikulitida
Paronychium
Pustulózní vyrážka
Novotvary benigní, maligní a
nespecifikované a polypůČasté
Spinocelulární karcinoma
Papilomb
Seboroická keratóza
Méně časté Nový primární melanomc Akrochordon Poruchy krve a lymfatického
systému Časté
Neutropenie
Anemie
Trombocytopenie
Leukopenie
Poruchy imunitního systému Méně časté
Hypersenzitivitad
Sarkoidóza
Vzácné Hemofagocytující lymfohistiocytóza
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Snížena chuť k jídlu
Časté
Dehydratace
Hyponatremie
Hypofosfatemie
Hyperglykemie
Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Závratě
Poruchy oka
Časté
Rozmazané vidění
Poruchy vidění
Uveitida
Méně časté
Chorioretinopatie
Odchlípení sítnice
Periorbitální edém
Srdeční poruchy
Časté Snížení ejekční frakce
Méně časté Bradykardie
Není známo Myokarditida
Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze Hemoragiee
Časté Hypotenze Lymfedém
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Kašel
Časté Dušnost
Méně časté Pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté
Abdominální bolestf
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Časté Sucho v ústech Stomatitida
Méně časté Pankreatitida
Kolitida
Vzácné Gastrointestinální perforace
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi časté
Suchá kůže
Pruritus
Vyrážka
Erytémg
Časté
Akneiformní dermatitida
Aktinická keratóza
Noční pocení
Hyperkeratóza
Alopecie
Syndrom palmoplantární
erytrodysestezie
Kožní léze
Hyperhidróza
Panikulitida
Kožní fisury
Fotosenzitivita
Není známo
Stevensův-Johnsonův syndrom
Léková reakce s eozinofilií a
systémovými symptomy
Generalizovaná exfoliativní
dermatitida
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně Velmi časté
Artralgie
Myalgie
Bolest končetin
Svalové spazmyh
Poruchy ledvin a močových
cest Méně časté
Renální selhání
Nefritida
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté
Únava
Zimnice
Astenie
Periferní otok
Horečka
Onemocnění podobné chřipce
Časté Zánět sliznice Otok obličeje
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení ALT Zvýšení AST
Časté
Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Zvýšeni gamaglutamyltransferázy
Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi
a Spinocelulární karcinom b Papilom, kožní papilom
c Maligní melanom, metastazující maligní melanom, povrchově se šířící melanom stadia III
d Včetně hypersenzitivity na přípravek
e Krvácení z různých míst, včetně intrakraniálního krvácení a fatálního krvácení
f Bolest v horní a dolní části břicha
g Erytém, generalizovaný erytém
h Svalové spazmy, muskuloskeletální ztuhlost

Popis vybraných nežádoucích účinků

Kožní spinocelulární karcinom
Kožní spinocelulární karcinom smíšeného keratoakantomustudii MEK115306 a přibližně 70 % případů se objevilo během prvních 12 týdnů léčby s mediánem
doby do vzniku obtíží 8 týdnů. V celkové populaci pacientů užívajících kombinaci dabrafenibu
s trametinibem se kožní spinocelulární karcinom objevil u 2 % pacientů a příhody se objevily později
než během monoterapie dabrafenibem s mediánem doby do vzniku obtíží 18-31 týdnů. Všichni
pacienti užívající dabrafenib v monoterapii nebo v kombinaci s trametinibem, u kterých došlo k vývoji
kožního spinocelulárního karcinomu, pokračovali v léčbě bez úpravy dávky.

Nově diagnostikovaný primární melanom
Nově diagnostikovaný primární melanom byl hlášený v klinických studiích u pacientů s melanomem
užívajících dabrafenib jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem. Případy byly léčeny excizí a
nevyžadovaly úpravu dávkování
Malignity mimo kožní lokalizaci
Aktivace signalizace MAP-kinázy u buněk s divokým typem genu BRAF, které jsou vystavené účinku
inhibitorů BRAF, může vést ke zvýšení rizika vzniku malignit mimo kožní lokalizaci, včetně malignit
obsahujících mutaci RAS lokalizaci u 1 % v celkové populaci pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem. Při léčbě
dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci s trametinibem byly pozorovány případy malignit
odvozených od RAS. Pacienti mají být monitorováni klinicky odpovídajícím způsobem.

Hemoragie
U pacientů užívajících dabrafenib v kombinaci s trametinibem se vyskytly hemoragické příhody,
včetně těžkých hemoragických příhod a fatálních hemoragií. Další informace jsou uvedeny v SmPC
trametinibu.

Snížení ejekční frakce levé komory Pokles LVEF byl hlášen u 6 % v kombinaci s trametinibem. Většina případů byla asymptomatická a reverzibilní. Pacienti s LVEF
nižším, než je institucionální dolní limit normálních hodnot, nebyli do klinických studií
s dabrafenibem zařazeni. U pacientů se stavy, které mohou ovlivnit funkci levé komory, má být
dabrafenib v kombinaci s trametinibem používán s opatrností. Pro více informací viz SmPC
trametinibu.

Pyrexie
Horečka byla hlášena v klinických studiích s dabrafenibem jak v monoterapii, tak v kombinaci
s trametinibem s trametinibem, u kterých se rozvinula horečka, došlo k jejímu prvnímu výskytu v prvním měsíci
užívání léků, a přibližně třetina pacientů měla horečku třikrát či vícekrát. V integrované bezpečností
populaci pacientů užívajících monoterapii dabrafenibem byly u 1 % pacientů zaznamenány závažné
neinfekční febrilie, které byly definovány jako horečka doprovázená těžkou ztuhlostí, dehydratací,
hypotenzí a/nebo akutním renálním selháním prerenálního původu u jedinců s původně normálními
renálními funkcemi. Nástup těchto závažných neinfekčních febrilií byl typicky zaznamenán v průběhu
prvního měsíce léčby. Pacienti s těžkými neinfekčními febriliemi dobře reagovali na přerušení léčby
a/nebo snížení dávky a podpůrnou léčbu
Účinky na játra
V klinických studiích s dabrafenibem v kombinaci s trametinibem nežádoucí účinky. Další informace jsou uvedeny v SmPC trametinibu.

Hypertenze
V souvislosti s dabrafenibem užívaným v kombinaci s trametinibem bylo hlášeno zvýšení krevního
tlaku, a to u pacientů s preexistující hypertenzí i bez ní. Krevní tlak má být měřen před zahájením
léčby a monitorován v jejím průběhu, hypertenze má být léčena odpovídající standardní terapií.

Artralgie
Artralgie byla hlášena velmi často v celkové populaci při monoterapii dabrafenibem dabrafenibem v kombinaci s trametinibem závažnosti, 3. stupeň se vyskytoval méně často
Hypofosfatemie
Hypofosfatemie byla často hlášena v celkové populaci pacientů léčených monoterapií dabrafenibem
polovina těchto případů hlášených u pacientů léčených dabrafenibem v monoterapii případů hlášených u pacientů léčených dabrafenibem v kombinaci s trametinibem byly stupně
závažnosti 3.

Pankreatitida
Pankreatitida byla hlášena u pacientů léčených monoterapií dabrafenibem a kombinací dabrafenibu s
trametinibem. Nevysvětlitelná bolest břicha musí být neprodleně vyšetřena, včetně stanovení hladiny
sérové amylázy a lipázy. Při opětovném zahajování léčby dabrafenibem po prodělané epizodě
pankreatitidy mají být pacienti pečlivě monitorováni
Renální selhání
Renální selhání způsobené s pyrexií související prerenální azotémií nebo granulomatózní nefritidou
bylo méně časté, dabrafenib však nebyl hodnocen u pacientů s renální insuficiencí kreatinin > 1,5x ULN
Zvláštní populace

Starší pacienti
Ze všech pacientů v celkové populaci léčených monoterapií dabrafenibem věku 65 let a starších, 6 % bylo ve věku 75 let a starších. Ve srovnání s mladšími jedinci mělo více jedinců ≥ 65 let nežádoucí účinky, které vedly ke snížení dávky studovaného léku 12 %pacienty častěji zaznamenávány závažnější nežádoucí účinky v účinnosti nebyly mezi mladšími a staršími jedinci pozorovány.

V celkové populaci léčené dabrafenibem v kombinaci s trametinibem bylo ve věku ≥ 65 let, 62 pacientů nežádoucí účinky, byl podobný u skupiny pacientů ve věku < 65 let a u skupiny pacientů ve věku
≥ 65 let ve všech klinických studiích. U pacientů ≥ 65 let vedly nežádoucí účinky a závažné nežádoucí
účinky s větší četností k trvalému vysazení léčivého přípravku, snížení dávky a přerušení léčby, než u
pacientů < 65 let.

Dabrafenib v kombinaci s trametinibem u pacientů s metastázami v mozku

Bezpečnost a účinnost kombinace dabrafenibu s trametinibem byla hodnocena v multikohortové,
otevřené studii fáze II u pacientů s melanomem s mutací V600 v genu BRAF, který metastazoval do
mozku. Bezpečnostní profil pozorovaný u těchto pacientů se zdá být stejný jako integrovaný
bezpečnostní profil kombinace dabrafenibu s trametinibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pro předávkování dabrafenibem není k dispozici žádná specifická léčba. V případě předávkování je
třeba zahájit podpůrnou léčbu a odpovídající monitoraci pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkinázy, inhibitory B-Raf serin-
threoninové kinázy Mechanismus účinku

Dabrafenib je inhibitor RAF kináz. Onkogenní mutace genu BRAF vedou ke konstitutivní aktivaci
dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Mutace genu BRAF byly zaznamenány s vysokou frekvencí výskytu u
specifických nádorových onemocnění, včetně asi u 50 % melanomů. Nejčastější mutací genu BRAF je
V600E, která tvoří přibližně 90 % mutací genu BRAF pozorovaných u melanomu.

Preklinické údaje získané při biochemických studiích ukázaly, že dabrafenib inhibuje BRAF kinázu,
přičemž aktivuje mutace kodonu 600
Tabulka 5 Kinázová inhibiční aktivita dabrafenibu ve srovnání s RAF kinázami

Kináza Inhibiční koncentrace 50 BRAF V600E 0,BRAF V600K 0,BRAF V600D 1,BRAF WT 3,CRAF WT 5,
Dabrafenib vykazoval supresi následných farmakodynamických biomarkerů inhiboval buněčný růst buněčných linií melanomu s mutací V600 genu BRAF, a to in vitro i na
zvířecích modelech.

U jedinců s melanomem s pozitivní mutací V600 genu BRAF vedlo podávání dabrafenibu k inhibici
nádorového fosforylovaného ERK ve srovnání s výchozími hodnotami.

Kombinace s trametinibem
Trametinib je reverzibilní, vysoce selektivní, alosterický inhibitor mitogenem aktivované,
mimobuněčným signálem regulované kinázy 1 Proteiny MEK jsou součástí kaskády kináz regulovaných mimobuněčným signálem Trametinib a dabrafenib tedy inhibují dvě různé kinázy této dráhy, MEK a RAF, a kombinace těchto
inhibitorů tudíž poskytuje současnou inhibici těchto dvou kináz. Kombinace trametinibu
s dabrafenibem je synergická v buněčných liniích in vitro pozitivních na mutaci V600 v genech BRAF
a oddaluje vznik rezistence in vivo v buňkách melanomu xenograftů pozitivních na mutaci Vv genech BRAF.

Stanovení mutace genu BRAF
Před zahájením léčby dabrafenibem nebo kombinací dabrafenibu s trametinibem musí být u pacientů
potvrzena pozitivní mutace V600 genu BRAF pomocí validovaného testu. V klinických studiích fáze
II a III vyžadoval screening vhodnosti k léčbě centrální provedení testu mutace V600 genu BRAF za
použití testu mutace BRAF provedeného na co nejčerstvějších dostupných vzorcích tumoru. Primární
tumor nebo tumor z metastatického ložiska byl testován testem pouze pro výzkumné použití IUO
alelu prováděná na DNA extrahované z formalinem fixované nádorové tkáně zalité v parafinu formalin-fixed paraffin-embeddedV600K. Pouze jedinci s pozitivní mutací V600E nebo V600K genu BRAF byli vhodní k účasti ve
studii.

Všechny vzorky od pacientů byly následně znovu testovány za použití validovaného textu bioMerieux
alelu provedená na DNA extrahované z nádorové tkáně fixované formalinem zalité v parafinu Tato zkouška byla navržena ke stanovení mutací V600E a V600K genu BRAF s vysokou senzitivitou
extrahované z FFPE tkáňových blokůsekvenční analýzou dle Sangera prokázaly, že tyto testy rovněž detekovaly nejméně častou mutaci
V600D a V600E/K601E genu BRAF s nižší senzitivitou. U vzorků z neklinických i klinických studií
následně sekvenovány s použitím referenční metody, byla specificita této zkoušky 94 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neresekovatelný nebo metastazující melanom
• Dabrafenib v kombinaci s trametinibem
Pacienti, kteří nebyli dříve léčeni
Účinnost a bezpečnost doporučené dávky trametinibu s dabrafenibem metastazujícím melanomem s mutací V600 v genu BRAF byla hodnocena ve dvou studiích fáze III a
v jedné podpůrné studii fáze I/II.

MEK115306 MEK115306 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, porovnávající kombinaci
dabrafenibu a trametinibu s dabrafenibem a placebem v první linii terapie u pacientů
s neresekovatelným mutací V600E/K genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese
limit normálu
Všech 423 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to na léčbu kombinovanou terapií dabrafenibem medián věku činil 56 let IVM1c. Většina pacientů měla LDH ≤ULN výkonnostní status 0 mutaci V600E v genu BRAF
Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 6. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než u monoterapie dabrafenibem 32 % u kombinace oproti 27 % u monoterapie dabrafenibem Kaplan-Meierova křivka celkového přežití se stabilizuje od 3 do 5 let celkového přežití byla 40 % CI: 25,0; 41,0laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % 14 % laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 6 Výsledky celkového přežití ve studii MEK115306
OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib +
Placebo
Dabrafenib +
Trametinib
Dabrafenib +
Placebo
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián Poměr rizika
0,0,P-hodnota 0,011 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
Pro 1 rok 74 Pro 2 roky 52 Pro 3 roky 43 Pro 4 roky 35 Pro 5 let 32 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno
Obrázek 1 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití pro studii MEK115306
























Funkce odhadovaného přežití

0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 Ohrožené subjekty:
211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib


Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib


Zlepšení u primárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií dabrafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u celkového
podílu odpovědí na léčbu s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií dabrafenibem
Tabulka 7 Výsledky účinnosti v studii MEK115306
Primární analýza
26. 8. 2013Aktualizovaná analýza
12. 1. 20155-ti letá analýza
10. 12. 2018Cílový
parametr
dabrafenib
+
trametinib
dabrafenib
+
placebo
dabrafenib
+
trametinib
dabrafenib
+
placebo
dabrafenib
+
trametinib
dabrafenib
+
placebo
PFSa
Progrese
onemocnění
nebo úmrtí, n
102 Medián PFS
CI9,8,11,8,10,8,Poměr rizik
0,0,0, P-hodnota 0,035 < 0,001f NA
ORRb
% ORR rozdíl
15e
15e
NA
P-hodnota 0,0015 0,0014f NA
DoRc Medián

9,2d

10,2d

12,
10,
12,
10,a - Přežití bez progrese b - Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + parciální odpověď
c - Trvání odpovědi
d - V čase hlášení většina e - ORR rozdíl počítán na základě nezaokrouhleného ORR výsledku
f – Aktualizovaná analýza nebyla předem naplánována a p-hodnota nebyla upravena pro vícenásobné testování
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno

MEK116513 Studie MEK116513 porovnávající kombinaci dabrafenibu a trametinibu s vemurafenibem v monoterapii u
neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s pozitivní mutací V600 v genu BRAF. Primárním
cílovým parametrem studie bylo celkové přežití PFS. Pacienti byli stratifikováni podle hladiny laktátdehydrogenázy
Všech 704 pacientů bylo randomizováno 1:1, a to buď na léčbu kombinovanou terapií, nebo na
léčbu vemurafenibem. Většina pacientů byla kavkazské rasy medián věku činil 55 let IVM1c. U většiny pacientů bylo LDH ≤ULN postižení studie nebyli zahrnuti pacienti s metastázami v mozku.

Medián OS a odhadovaná míra přežití pro 1 rok, 2 roky, 3 roky, 4 roky a 5 let jsou uvedeny
v tabulce 8. U analýzy OS po 5 letech byl medián OS v rameni s kombinovanou terapií přibližně o
měsíců delší než medián OS u monoterapie vemurafenibem s 5-ti letým přežitím 36 % u kombinace oproti 23 % u monoterapie vemurafenibem obrázek 2obrázek 2terapií oproti 28 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku a 16 % terapií oproti 10 % hladinou laktátdehydrogenázy na počátku.

Tabulka 8 Výsledky celkového přežití ve studii MEK116513
OS analýza
5-ti letá OS analýza
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Dabrafenib +
Trametinib
Vemurafenib
Počet pacientů
Zemřelí
Odhad OS Medián 18,26,17,Poměr rizika
0,0,P-hodnota <0,001 NA
Odhad celkového
přežití, % CIDabrafenib + Trametinib
Vemurafenib
Pro 1 rok 72 Pro 2 roky 53 Pro 3 roky 44 Pro 4 roky 39 Pro 5 let 36 NR = Nedosáhnuto, NA = Neuplatněno

Obrázek 2 Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití studie MEK


Dabrafenib + Trametinib
0,0,0,0,0,1,Čas od randomizace 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2 Ohrožené subjekty
Vemurafenib

352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0 352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 Funkce
předpokládaného přežití
Vemurafenib

Dabrafenib + Trametinib
Zlepšení u sekundárního cílového parametru PFS bylo v rameni s kombinovanou terapií udržováno po
dobu 5-ti let ve srovnání s monoterapií vemurafenibem. Zlepšení bylo také pozorováno u ORR a delší
DoR bylo pozorováno v rameni s kombinovanou terapií ve srovnání s monoterapií vemurafenibem

Tabulka 9 Výsledky účinnosti v studii MEK116513
Primární analýza
17. 4. 20145-ti letá analýza
8. 10. 2018Cílový parametr dabrafenib +
trametinib
vemurafenib
dabrafenib +
trametinib
vemurafenib
PFSa
Progrese onemocnění
nebo úmrtí,
n 166 Medián PFS
11,7,12,7,Poměr rizik
0,0, P-hodnota < 0,001 NA
ORRb
% ORR rozdíl
13e
NA
P-hodnota 0,0005 NA
DoRc Medián

13,8d

7,5d

13,
8,a – Přežití bez progrese b – Četnost celkové odpovědi = Celková odpověď + Parciální odpověď
c – Trvání odpovědi
d – V čase hlášení většina hodnocených odpovědí ještě stále probíhala
NR = Nedosáhnuto
NA = Neuplatněno

Předchozí léčba BRAF inhibitorem
Údaje o pacientech užívajících kombinaci dabrafenibu s trametinibem, u nichž došlo k progresi
onemocnění po předcházející léčbě inhibitorem BRAF, jsou omezené.

Část B studie BRF113220 zahrnovala kohortu 26 pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF
inhibitorem. Kombinace trametinibu v dávce 2 mg jednou denně s dabrafenibem v dávce 150 mg
dvakrát denně vykazovala omezenou klinickou aktivitu u pacientů, kteří zprogredovali na léčbě BRAF
inhibitorem. Četnost odpovědi hodnocená zkoušejícími byla 15 % byl 3,6 měsíce z monoterapie dabrafenibem na léčbu kombinací trametinibu 2 mg jednou denně s dabrafenibem
150 mg dvakrát denně v části C této studie. Výskyt odpovědi u těchto pacientů byl 13 % 5,0; 27,0
Pacienti s metastázami v mozku
Účinnost a bezpečnost kombinace dabrafenibu s trametinibem u pacientů s melanomem s mutací
v genu BRAF, který metastazoval do mozku, byla studována v nerandomizované, otevřené,
multicentrické studii fáze II • Kohorta A: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním stavem nebo 1.
• Kohorta B: pacienti s melanomem s mutací V600E v genu BRAF s dříve léčenými
asymptomatickými metastázami v mozku a s ECOG výkonnostním stavem 0 nebo 1.
• Kohorta C: pacienti s melanomem s mutací V600D/K/R v genu BRAF s asymptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0 nebo 1.
• Kohorta D: pacienti s melanomem s mutací V600D/E/K/R v genu BRAF se symptomatickými
metastázami v mozku s nebo bez předchozí na mozek cílené terapie a s ECOG výkonnostním
stavem 0, 1 nebo 2.

Primárním cílovým parametrem studie byla intrakraniální odpověď v kohortě A, definovaná jako podíl
pacientů s potvrzenou intrakraniální odpovědí, vyhodnocený zkoušejícím dle RECIST Evaluation Criteria in Solid Tumorszkoušejícím vyhodnocené intrakraniální odpovědi v kohortě B, C a D. Vzhledem k malé velikosti
vzorku a s ohledem na zvolený 95% interval spolehlivosti by výsledky v kohortách B, C a D měly být
interpretovány s opatrností. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 10.

Tabulka 10 Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími ve studii COMBI-MB

Léčení pacienti
Cílový parametr Kohorta A
n=Kohorta B
n=Kohorta C
n=Kohorta D
n=Podíl intrakraniálních odpovědí, % 59%
56%
44%
59%
Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce 6,7,8,4,Celkový podíl odpovědí, % 59%
56%
44%
65%
Přežití bez progrese onemocnění, medián, měsíce 5,7,3,5,Celkové přežití, medián, měsíce 10,24,10,11,CI = Interval spolehlivosti
NR = Nedosáhnuto

• Monoterapie dabrafenibem
Účinnost dabrafenibu v léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím
melanomem s pozitivitou mutace V600 genu BRAF byla hodnocena ve 3 klinických studiích
[BRF113683 pacienty s pozitivitou mutací V600E a/nebo V600K genu BRAF.

Do těchto klinických studií bylo zahrnuto celkem 402 jedinců s mutací V600E genu BRAF a
49 jedinců s mutací V600K genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu
BRAF než V600E byli vyloučeni z potvrzovací studie a u pacientů s mutací V600K v klinických
studiích s jedním ramenem se účinnost zdála nižší než u pacientů s nádory s mutací V600E.

U pacientů s melanomem nesoucím jiné mutace V600 genu BRAF než V600E a V600K nejsou
k dispozici žádné údaje. Účinnost dabrafenibu u jedinců dříve léčených inhibitory proteinkinázy
nebyla hodnocena.

Dříve neléčení pacienti [výsledky ze studie fáze III Účinnost a bezpečnost dabrafenibu byly hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III
pacientů s pokročilým s pozitivní mutací V600E genu BRAF. Pacienti s melanomem způsobeným jinou mutací genu BRAF
než V600E byli ze studie vyloučeni.

Primárním cílem této studie bylo zhodnocení účinnosti dabrafenibu ve srovnání s DTIC s ohledem na
PFS, které bylo hodnoceno zkoušejícím. Pacientům v rameni s léčbou DTIC bylo umožněno přejít do
ramene s léčbou dabrafenibem po prokázání progrese původního onemocnění pomocí nezávislého
radiografického vyšetření. Základní charakteristiky byly mezi jednotlivými skupinami dobře
vyvážené. Šedesát procent pacientů byli muži a 99,6 % byli běloši, medián věku byl 52 let, přičemž
21 % pacientů bylo ≥ 65 let, 98,4 % pacientů mělo ECOG status 0 nebo 1 a 97 % pacientů mělo
metastazující onemocnění.

V prespecifické analýze s ukončením sběru údajů ke dni 19. prosince 2011 bylo dosaženo
významného zlepšení primárního cílového parametru PFS Výsledky účinnosti z primární analýzy a post-hoc analýzy s 6měsíčním následným sledováním jsou
shrnuty v tabulce 11. Údaje o OS z další post-hoc analýzy s ukončením sběru údajů ke dni
18. prosince 2012 jsou zobrazeny na obrázku 3.

Tabulka 11 Účinnost u dříve neléčených pacientů
Údaje k 19. prosinci 2011 Údaje k 25. červnu dabrafenib
n = DTIC
n = dabrafenib
n = DTIC
n = Přežití bez progrese onemocnění
Medián, měsíce
5,1 HR
0,30 p < 0,0,37 p < 0,Celkový výskyt odpovědia
% Trvání odpovědi
Medián, měsíce
n = 5,6 n = NR n = 8,0 n = 7,6 Zkratky: IS: interval spolehlivosti; DTIC: dakarbazin; HR: poměr rizik; NR: nedosaženo
a Definována jako potvrzená kompletní + parciální odpověď.

Při ukončení sběru údajů ke dni 25. června 2012 přešlo 35 jedinců randomizovaných do ramene s léčbou DTIC do ramene s léčbou dabrafenibem a u 63 % jedinců
původně randomizovaných do ramene s léčbou dabrafenibem a u 79 % jedinců randomizovaných do
ramene s léčbou DTIC došlo k progresi onemocnění nebo pacienti zemřeli. Medián PFS po změně
léčby byl 4,4 měsíce.

Tabulka 12 Data týkající se přežití pacientů z primární a post-hoc analýzy

Ukončení sběru
dat ke dni
Léčba Počet úmrtí 19. prosince 2011 DTIC 9 0,61 25. června 2012 DTIC 21 0,75 18. prosince 2012 DTIC 28 0,76
Údaje o OS z další post-hoc analýzy založené na údajích získaných před ukončením sběru dat ke
dni 18. prosince 2012 vykazují výskyt 12měsíčního celkového přežití 63 % u DTIC a 70 %
u dabrafenibu.

Obrázek 3: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití
Vysvětlivky:
Randomized Treatment Arm - Randomizované rameno s léčbou
Proportion Alive - Poměr přežívajících pacientů
Number at risk - Počet v riziku
Time from Randomization
Pacienti s mozkovými metastázami [výsledky ze studie fáze II Studie BREAK-MB byla multicentrická, otevřená, dvoukohortová studie fáze II navržená k hodnocení
intrakraniální odpovědi na dabrafenib u jedinců s histologicky potvrzenými mozkovými metastázami
melanomu s pozitivitou mutace genu BRAF do kohorty A byli již dříve lokálně léčeni pro mozkové metastázy
Primárním cílovým parametrem studie byl celkový výskyt intrakraniální odpovědi intracranial response rateOIRR a další výsledky účinnosti založené na posouzení zkoušejícím jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13 Údaje týkající se účinnosti u pacientů s mozkovými metastázami
Populace všech léčených jedinců
BRAF V600E Kohorta A
n = Kohorta B
n = Kohorta A
n = Kohorta B
n = Celkový výskyt intrakraniální odpovědi, % 39 % p < 0,001b
31 % p < 0,001b
% Trvání intrakraniální odpovědi, medián, měsíce n = 4,6 n = 6,5 n = 2,9 n = 3,8 Celková odpověď, % 38 % Trvání odpovědi, medián, měsíce n = 5,1 n = 4,6 NA n = 3,1 Přežití bez progrese, medián, měsíce 3,7 Celkové přežití, medián, měsíce Medián, měsíce 7,6 Zkratky: IS: interval spolehlivosti; NR: nedosaženo; NA: není relevantní
a Potvrzená odpověď.
b Tato studie byla navržena k podpoření nebo zamítnutí nulové hypotézy OIRR ≤ 10 % základě historických výsledkůmutací V600E genu BRAF.

Pacienti dříve neléčení nebo pacienti, u kterých selhala alespoň jedna předchozí systémová léčba
[výsledky ze studie fáze II Studie BRF113710 92 jedinců s metastatickým melanomem V600K genu BRAF.

Zkoušejícím potvrzený výskyt odpovědi u pacientů s metastatickým melanomem s pozitivitou mutace
V600E genu BRAF 3,9; nepočitatelnýmelanomem s pozitivitou mutace V600K genu BRAF 0,0; 28,7počtem pacientů, medián OS se zdál konzistentní s údaji od pacientů s nádory s pozitivitou mutace
V600E genu BRAF.

Adjuvantní léčba melanomu stadia III

BRF115532 Účinnost a bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem byla hodnocena v multicentrické,
randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III u pacientů s kožním
melanomem stadia III mutací V600 E/K genu BRAF po kompletní chirurgické resekci.

Pacienti byli randomizováni 1:1 tak, že dostávali buď kombinovanou léčbu dvakrát denně a trametinib 2 mg jednou denněbylo podmíněno kompletní chirurgickou resekcí melanomu s kompletní lymfadenektomií provedenou
do 12 týdnů před randomizací. Pacienti s jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbou,
včetně radioterapie, nemohli být do studie zařazeni. Pacienti s anamnézou předchozí malignity, mohli
být do studie zařazeni, pokud splnili podmínku alespoň 5 let bez známek onemocnění. Pacienti s
malignitami s potvrzenou aktivační mutací RAS nemohli být do studie zařazeni. Pacienti byli
stratifikováni dle typu mutace genu BRAF před operací ulceracefree survivalnebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Radiologické hodnocení nádoru bylo prováděno každé 3 měsíce první
dva roky a poté každých 6 měsíců až do prokázání prvního relapsu. Sekundární cílové parametry
zahrnují celkové přežití survival
Celkový počet 870 pacientů byl randomizován do 2 ramen: kombinovaná léčba bylo ≥65 let18 % pacientů mělo postižení lymfatických uzlin, identifikovatelné pouze mikroskopicky a primární
nádor bez ulcerace. Většina pacientů analýzy byl medián trvání doby sledování 2,83 roky v rameni pacientů užívajících kombinovanou léčbu dabrafenib a trametinib a 2,75 roky
v rameni pacientů užívajících placebo.

Výsledky primární analýzy RFS jsou prezentovány v tabulce 14. Studie prokázala statisticky
významný rozdíl pro primární výsledek RFS mezi léčebnými rameny, medián RFS byl 16,6 měsíců
v rameni s placebem, v rameni s kombinovanou léčbou dosud nebyl dosažen spolehlivosti: podskupin pacientů, včetně věku, pohlaví a rasy. Výsledky byly také konzistentní napříč
stratifikačními faktory pro stupeň onemocnění a typ mutace V600 genu BRAF.

Tabulka 14 Délka přežití bez relapsu AD primární analýza
Dabrafenib + Trametinib Placebo
RFS parametr N=438 N=Počet příhod, n Rekurence
Relaps s distálními metastázami
Úmrtí
166 163 103 248 247 133 Medián NE
16,Poměr rizik[1]
P-hodnota[2]
0,1.53×10-Výskyt po jednom roce Výskyt po dvou letech Výskyt po třech letech [1] Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Pikeho modelu.
[2] p-hodnota je získána z dvoustranného stratifikovaného log-rank testu stupně nemoci– IIIA vs. IIIB vs. IIIC – a typy mutace V600 genu BRAF– V600E vs. V600KNE = nelze odhadnout

Na základě dat aktualizovaných o následné 29 měsíční sledování, porovnaných s primární analýzou
HR 0,51 48, 58
Obrázek 4 Kaplan-Meierovy křivky RFS ve studii BRF115532 výsledky

Na základě 153 příhod s placebempoužitých k výpočtu hodnoty celkového přežití CI: 0,42, 0,79; p=0,0006statistické významnosti při této první průběžné analýze OS po 1 a 2 letech od randomizace byly 97 % a 91 % v rameni s kombinovanou léčbou a 94 % a 83 %
v rameni s placebem.

Nemalobuněčný karcinom plic
Studie BRFÚčinnost a bezpečnost dabrafenibu v kombinaci s trametinibem byla sledována v tříkohortové,
multicentrické, nerandomizované a otevřené studii fáze II, do které byli zařazeni pacienti se stadiem
IV NSCLC s mutací V600E genu BRAF. Primárním cílovým parametrem bylo ORR dle kritérií
RECIST 1.1 hodnocené zkoušejícím. Sekundární cílové parametry zahrnovaly DoR, PFS, OS,
bezpečnost a populační farmakokinetiku. ORR, DoR a PFS byly také hodnoceny nezávislou komisí

Kohorty byly zařazovány postupně:
• Kohorta A: Monoterapie 78 pacientů dostávalo předchozí systémovou terapii metastazujícího onemocnění.
• Kohorta B: Kombinovaná terapie denněmetastazujícího onemocnění, 2 pacienti žádnou předchozí systémovou léčbu neměli a byli
zahrnuti v analýze pacientů zařazených do kohorty C.
• Kohorta C: Kombinovaná terapie denněvolby metastazujícího onemocnění.

1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,Doba od randomizace 20 22 24 14 16 18 8 10 12 6 0 2 4 46 48 50 40 42 44 34 36 38 32 26 28 30 72 74 76 66 68 70 60 62 64 58 Poměr
přežívajících pacientů a pacientů bez relapsu


54 56 78 281 275 262 335 324 298 381 372 354 391 438 413 405 210 204 202 221 217 213 233 229 228 236 256 249 242 17 8 6 80 45 38 133 109 92 156 199 195 176 2 0 178 175 168 204 199 185 263 243 219 280 432 387 322 137 136 133 143 140 139 151 147 146 157 166 164 158 13 1 1 56 35 26 99 80 69 115 133 132 121 2 0 Dabrafenib + Trametinib Placebo Počet sledovaných subjektů



Dabrafenib + trametinib
Placebo
n Příhody Medián, měsíce 438 190 NA 432 262 16,6 HR pro rekurenci = 0,95% CI Skupina
Mezi celkem 93 pacienty, kteří byli zařazeni ve skupině B a C kombinované terapie, byla většina
pacientů kavkazské rasy mediánem věku 64 let u pacientů léčených v druhé a další linii a 68 let u pacientů v první linii. Většina
pacientů status 0 nebo 1. 26 pacientů Ve dříve léčené populaci 38 pacientů metastazujícího onemocnění.

V době primární analýzy byl primární cílový parametr ORR, který byl hodnocený zkoušejícím,
v primární populaci 61,1 % 52,9%; 78,6%dabrafenib kombinovaný s trametinibem u této NSCLC populace byl méně nebo rovný 30 %.
Výsledky ORR hodnocené IRC komisí byly stejné jako hodnocení zkoušejícího. Účinnost kombinace
s trametinibem byla vyšší v nepřímém srovnání s monoterapií dabrafenibem v kohortě A. Konečná
analýza účinnosti provedená 5 let po první dávce u posledního pacienta je uvedena v tabulce 15.

Tabulka 15 Souhrn účinnosti ve skupinách kombinované léčby na základě hodnocení zkoušejícího a
nezávislého radiologického přezkoumání

Cílový parametr Analýza Kombinovaná léčba 1.
linie
n=Kombinovaná léčba 2.
linie plus
n=Celková potvrzená
reakce n Dle zkoušejícího

Dle IRC
23 23 39 36 Medián DoR
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,2 15,2 9,8 12,6 Medián PFS
Měsíce Dle zkoušejícího
Dle IRC
10,8 14,6 10,2 8,6 Medián OS
Měsíce - 17,3 Ukončení sběru dat: 7. ledna
Prodloužení QT intervalu

Nejzávažnější případy prodloužení QTc intervalu o > 60 milisekund jedinců léčených dabrafenibem MEK115306 nedošlo u žádného z pacientů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem k
prodloužení QTcB intervalu nad 500 ms; QTcB interval byl prodloužen o více než 60 ms oproti
výchozímu stavu u 1 % léčení trametinibem v kombinaci s dabrafenibem prodloužení QTcB intervalu stupně 3 Dva z těchto pacientů, kteří měli prodloužení QTcB intervalu stupně 3 prodloužení QTcB o > 60 ms oproti výchozímu stavu.

Potenciální účinek dabrafenibu na prodloužení QT intervalu byl hodnocen v QT studii zaměřené na
podávání vícenásobné dávky. Supraterapeutická dávka 300 mg dabrafenibu dvakrát denně byla
podávána 32 pacientům s nádory s přítomnou mutací V600 genu BRAF. Žádný klinicky relevantní
účinek dabrafenibu nebo jeho metabolitů na QTc interval nebyl pozorován.

Další studie - analýza postupu u pyrexie
Studie CPDR001F2301 Pyrexie je pozorována u pacientů léčených kombinací dabrafenibu a trametinibu. Počáteční registrační
studie hodnotící kombinovanou terapii u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu
doporučovaly přerušit pouze dabrafenib v případě pyrexie studiích u neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu v adjuvantní léčbě melanomu léčivých přípravků, při teplotě pacienta ≥38 °C pyrexie stupně 3/4, komplikované pyrexie, hospitalizace kvůli závažné pyrexii u nežádoucích účinků
zvláštního zájmu v důsledku pyrexie AESI COMBI-AD. Studie COMBI-Aplus dosáhla svého primárního cílového parametru se souhrnným
výskytem 8,0% přerušení léčby kvůli pyrexii ve srovnání s 20,0 % ramene
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
dabrafenibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s melanomem a solidními maligními
tumory
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Dabrafenib je po perorálním podání absorbován s mediánem doby do dosažení maximálních
plazmatických koncentrací 2 hodiny po podání dávky. Průměrná absolutní biologická dostupnost
dabrafenibu po perorálním podání je 95 % se zvyšovala úměrně podané dávce v rozmezí od 12 do 300 mg po podání jednotlivé dávky, ale při
opakovaném dávkování dvakrát denně bylo zvyšování nižší než proporcionální. Snížení expozice bylo
pozorováno při opakovaném dávkování, pravděpodobně v důsledku indukce vlastního metabolismu.
Poměr průměrné akumulace AUC den 18/den 1 byl 0,73. Po podání 150 mg 2x denně byl geometrický
průměr Cmax 1 478 ng/ml, AUC
Podání dabrafenibu s jídlem snižovalo jeho biologickou dostupnost 31 %
Distribuce

Dabrafenib je z 99,7 % navázán na lidské plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném
stavu po intravenózním podání je 46 l.

Biotransformace

Metabolismus dabrafenibu je primárně zprostředkován CYP2C8 a CYP3A4 za tvorby
hydroxydabrafenibu, který je dále oxidován prostřednictvím CYP3A4 za tvorby karboxydabrafenibu.
Karboxydabrafenib může být dekarboxylován neenzymatickým procesem na desmethyldabrafenib.
Karboxydabrafenib je vylučován žlučí a močí. Desmethyldabrafenib může být rovněž vytvořen ve
střevě a může se reabsorbovat. Desmethyldabrafenib je metabolizován CYP3A4 na oxidativní
metabolity. Terminální poločas hydroxydabrafenibu odpovídá původní látce s poločasem 10 hodin,
zatímco karboxy- a desmethylmetabolity mají delší poločas metabolitů k původní látce po opakovaném podání je 0,9 pro hydroxydabrafenib, 11 pro
karboxydabrafenib a 0,7 pro desmethyldabrafenib. Na základě expozice, relativní síly a
farmakokinetických vlastností je pravděpodobné, že se jak hydroxydabrafenib tak
desmethyldabrafenib budou podílet na klinickém účinku dabrafenibu, zatímco aktivita
karboxydabrafenibu je pravděpodobně nevýznamná.

In vitro hodnocení potenciálu pro lékové interakce

Dabrafenib je substrátem lidského P-glykoproteinu mají ovšem minimální vliv na perorální biologickou dostupnost a eliminaci dabrafenibu a riziko
klinicky významných lékových interakcí s inhibitory Pgp nebo BCRP je nízké. Nebylo prokázáno, že
by dabrafenib či jeho 3 hlavní metabolity inhibovaly Pgp in vitro.

Ačkoli dabrafenib a jeho metabolity hydroxydabrafenib, karboxydabrafenib a desmethyldabrafenib
jsou inibitory lidského transportéru pro organické anionty jeho desmethyl metabolit jsou prokázanými inhibitory transportéru 2 pro organické kationty in vitro, je riziko lékových interakcí u těchto transportérů na základě klinické expozice dabrafenibu a
jeho metabolitů minimální.

Eliminace

Terminální poločas dabrafenibu po intravenózním podání jednotlivé mikrodávky je 2,6 hodiny.
Terminální poločas dabrafenibu po podání jednotlivé perorální dávky je 8 hodin v důsledku eliminace
omezené vstřebáváním po perorálním podání clearance je 12 l/hodinu.

Po perorální dávce je hlavní cestou eliminace dabrafenibu metabolizace zprostředkovaná CYP3A4 a
CYP2C8. Látky odvozené od dabrafenibu jsou vylučovány primárně stolicí, 71 % perorální dávky se
vyloučí stolicí; 23 % dávky se vyloučí močí pouze ve formě metabolitů.

Zvláštní populace pacientů

Porucha funkce jater
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že mírné zvýšení hladin bilirubinu a/nebo AST [na
základě NCI dabrafenibu. Lehká porucha funkce jater, jak je definována na základě hladin bilirubinu a AST, navíc
neměla významný vliv na plazmatické koncentrace metabolitů dabrafenibu. U pacientů se středně
těžkou až těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupné žádné údaje. Protože jaterní metabolismus a
biliární sekrece jsou primárními cestami eliminace dabrafenibu a jeho metabolitů, mělo by podávání
dabrafenibu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater probíhat s opatrností bod 4.2

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že lehká porucha funkce ledvin neovlivňuje perorální
clearance dabrafenibu. Ačkoli údaje u středně těžké poruchy funkce ledvin jsou omezené, tato data
nenaznačují klinicky významný vliv. U jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici
žádné údaje
Starší pacienti
Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk významný vliv na farmakokinetiku
dabrafenibu. Vyšší věk než 75 let byl významným prediktorem plazmatické koncentrace karboxy- a
desmethyl-dabrafenibu, přičemž u jedinců ≥ 75 let byla expozice o 40 % vyšší ve srovnání s jedinci
< 75 let.

Tělesná hmotnost a pohlaví
Na základě populační farmakokinetické analýzy má pohlaví i tělesná hmotnost vliv na perorální
clearance dabrafenibu; tělesná hmotnost má rovněž vliv na distribuční objem po perorálním podání a
distribuční clearance. Tyto farmakokinetické rozdíly však nebyly považovány za významné.

Rasa
Populační farmakokinetická analýza neprokázala významné rozdíly ve farmakokinetice dabrafenibu u
asijské a kavkazské populace. Ke stanovení vlivu ostatních ras na farmakokinetiku dabrafenibu není
k dispozici dostatek údajů.

Pediatrická populace
Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily farmakokinetiku dabrafenibu u pediatrických
pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity nebyly s dabrafenibem provedeny. Dabrafenib nebyl mutagenní ani klastrogenní
v testech na bakteriích ani kulturách savčích buněk in vitro a ani v testu tvorby mikrojader u hlodavců
in vivo.

V kombinovaných studiích fertility samic a časného embryonálního a embryofetálního vývoje u
potkanů byl snížen počet žlutých tělísek v ovariích u březích samic při dávkách 300 mg/kg/den
estrální cyklus, páření a parametry fertility. Vývojová toxicita, včetně embryoletality, defektů
ventrikulárního septa a variability tvaru thymu, byla pozorována při dávkách 300 mg/kg/den a
opožděný vývoj skeletu a snížení tělesné hmotnosti plodu při dávkách ≥ 20 mg/kg/den ≥ 0,5násobku klinické expozice u člověka na základě AUC
Studie hodnotící fertilitu samců nebyla s dabrafenibem provedena. Ve studiích toxicity po opakované
dávce byla u potkanů a psů pozorována testikulární degenerace/deplece expozice u člověka na základě AUCrekonvalescence
U psů byly účinky, včetně degenerace/nekrózy koronárních arterií a/nebo krvácení, hypertrofie srdeční
atrioventrikulární chlopně/krvácení do srdeční atrioventrikulární chlopně a fibrovaskulární proliferace
síní. U myší byl pozorován fokální arteriální/perivaskulární zánět v různých tkáních a u potkanů byla
pozorována zvýšená incidence hepatální arteriální degenerace a spontánní kardiomyocytární
degenerace se zánětem potkanů a ≥ 0,6násobku klinické expozice u myšíhepatocelulární nekrózy a zánětu dávkách ≥ 20 mg/kg/den bronchoalveolární zánět plic, který byl spojen s oslabeným a/nebo ztíženým dýcháním.

U psů a potkanů, kterým byl podáván dabrafenib, byly pozorovány reverzibilní hematologické účinky.
Ve studiích hodnotících až 13 týdnů léčby bylo pozorováno snížení počtu retikulocytů a/nebo
erytrocytů
Ve studii juvenilní toxicity u potkanů byly pozorovány účinky na růst renální toxicita reverzibilní zvýšení koncentrace urey a/nebo kreatininutubulů
Dabrafenib je fototoxický v testu 3T3 NRU vivo v dávce ≥ 100 mg/kg fototoxicity u bezsrstých myší.

Léčba v kombinaci s trametinibem

Ve studii na psech, ve které byla podávaná kombinace trametinibu a dabrafenibu po dobu 4 týdnů,
byly pozorovány příznaky gastrointestinální toxicity a snížení množství lymfatických buněk v thymu
při užití nižších dávek, než u psů, kterým byl podáván trametinib samostatně. Jinak byla pozorována
obdobná toxicita jako u srovnatelných studií s monoterapií.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Tobolka

Červený oxid železitý Oxid titaničitý Hypromelóza
Inkoust

Černý oxid železitý Šelak
Propylenglykol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledná bílá lahev z polyethylenu o vysoké hustotě uzávěrem a silikagelovým desikantem.

Jedna lahev obsahuje 28 nebo 120 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky

EU/1/13/EU/1/13/
Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky

EU/1/13/EU/1/13/


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna Datum posledního prodloužení registrace: 8. května

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 1526, Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova ulica 1000, Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

GLAXO WELLCOME, S.A.
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero
09400, Aranda de Duero Španělsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky
dabrafenibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibi mesilas v množství odpovídajícím dabrafenibum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

28 tobolek
120 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Lahev obsahuje vysoušedlo, neodstraňujte jej, ani jej nejezte.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/865/001 28 tobolek
EU/1/13/865/002 120 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

tafinlar 50 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHEV


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tafinlar 50 mg tobolky
dabrafenibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibi mesilas v množství odpovídajícím dabrafenibum 50 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

28 tobolek
120 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/865/001 28 tobolek
EU/1/13/865/002 120 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky
dabrafenibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibi mesilas v množství odpovídajícím dabrafenibum 75 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

28 tobolek
120 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Lahev obsahuje vysoušedlo, neodstraňujte jej, ani jej nejezte.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/865/003 28 tobolek
EU/1/13/865/004 120 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

tafinlar 75 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHEV


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tafinlar 75 mg tobolky
dabrafenibum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibi mesilas v množství odpovídajícím dabrafenibum 75 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

28 tobolek
120 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/865/003 28 tobolek
EU/1/13/865/004 120 tobolek


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky
Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky
dabrafenibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Tafinlar a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tafinlar užívat
3. Jak se přípravek Tafinlar užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tafinlar uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Tafinlar a k čemu se používá


Přípravek Tafinlar je lék, který obsahuje léčivou látku dabrafenib. Používá se buď samostatně, nebo v
kombinaci s jiným lékem obsahujícím trametinib, u dospělých k léčbě určitého typu nádorového
onemocnění kůže nazývaného melanom, který se rozšířil do dalších částí těla nebo jej nelze odstranit
chirurgicky.

Přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem se také užívá k prevenci návratu melanomu, který byl
předtím chirurgicky odstraněn.

Přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem je také užíván k léčbě nádoru plic nazývaného
nemalobuněčný karcinom plic
Oba nádory mají určitou změnu Tato mutace v genu mohla způsobit, že nádor vznikl. Tento přípravek se zaměřuje na bílkoviny
vytvořené tímto mutovaným genem BRAF a zpomaluje nebo zastavuje vývoj nádorového
onemocnění.



2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tafinlar užívat

Přípravek Tafinlar lze používat pouze k léčbě melanomu a NSCLC, který má mutaci v genu BRAF.
Proto Vám lékař před zahájením léčby provede vyšetření ke stanovení této mutace.

Pokud Váš lékař rozhodne, že budete užívat přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem, přečtěte
si příbalovou informaci trametinibu stejně pečlivě jako tuto příbalovou informaci.

Pokud máte další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, zdravotní sestry
nebo lékárníka.

Neužívejte přípravek Tafinlar
• jestliže jste alergickýPokud si myslíte, že se Vás to týká, poraďte se se svým lékařem.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Tafinlar se poraďte se svým lékařem. Váš lékař potřebuje vědět, jestli:
• máte problémy s játry;
• máte nebo jste někdy mělLékař Vám může v průběhu léčby přípravkem Tafinlar odebírat krevní vzorky, aby sledoval
činnost jater a ledvin.
• máte nebo jste mělužívání přípravku Tafinlar větší riziko vzniku kožních nádorů či nádorů vyskytujících se jinde
než na kůži.

Než začnete užívat přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem, Váš lékař potřebuje vědět, jestli:
• máte problémy se srdcem jako srdeční selhání nebo problémy se srdeční činností.
• máte problémy s očima, včetně ucpání sítnicové žíly nebo otoku v oku, který může být
způsoben onemocněním sítnice, kdy dochází k hromadění tekutiny pod sítnicí, zvaným
chorioretinopatie.
• máte plicní nebo dýchací problémy, včetně problémů s dýcháním často doprovázené suchým
kašlem, dušností a únavou.
• máte nebo jste měl
Pokud si myslíte, že se Vás něco z tohoto týká, poraďte se se svým lékařem.

Stavy, kterým musíte věnovat pozornost
U některých osob, které užívají přípravek Tafinlar, se mohou rozvinout další stavy které mohou být závažné. Musíte vědět o důležitých známkách a příznacích, kterým máte v průběhu
užívání tohoto léku věnovat pozornost. Některé z těchto příznaků problémy s očima
Krvácení
Užívání přípravku Tafinlar v kombinaci s trametinibem může způsobit vážné krvácení, včetně
krvácení do mozku, do zažívacího ústrojí orgánů, které může vést k úmrtí. Příznaky mohou zahrnovat:
• bolest hlavy, závratě, nebo pocit slabosti
• krev ve stolici nebo černou stolici
• krev v moči
• bolest břicha
• vykašlávání / zvracení krve

Pokud se u Vás objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.

Horečka
Přípravek Tafinlar nebo jeho kombinace s trametinibem může způsobovat horečku, přičemž
pravděpodobnost vzniku horečky je vyšší u kombinované léčby případech se u lidí s horečkou může objevit nízký krevní tlak, závratě nebo jiné příznaky.

Pokud máte teplotu nad 38 °C nebo pokud pociťujete nástup horečky v průběhu užívání tohoto
přípravku, okamžitě informujte svého lékaře.

Porucha srdeční činnosti
Přípravek Tafinlar může způsobovat problémy se srdcem nebo může zhoršovat již přítomné srdeční
problémy trametinibem.

Pokud máte poruchu srdeční činnosti, sdělte to svému lékaři. Váš lékař bude před zahájením léčby
a v průběhu léčby přípravkem Tafinlar v kombinaci s trametinibem provádět vyšetření, aby
zkontroloval, zda Vaše srdce pracuje správně. Neprodleně sdělte svému lékaři, pokud máte pocit
bušení srdce či rychlé nebo nepravidelné činnosti srdce, nebo pokud se u Vás vyskytnou závratě,
únava, točení hlavy, dušnost, nebo otoky nohou. Pokud to bude nutné, lékař může rozhodnout
o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.

Změny na kůži, které mohou být příznakem nového nádorového onemocnění kůže
Lékař Vám kůži zkontroluje před zahájením léčby tímto přípravkem a poté ji bude pravidelně
kontrolovat i v jejím průběhu. Pokud zaznamenáte v průběhu užívání tohoto přípravku nebo po
ukončení léčby jakékoli změny na kůži, sdělte to neprodleně svému lékaři
Problémy s očima
Při užívání tohoto přípravku je nutné podstoupit lékařské oční vyšetření.
Pokud v průběhu léčby zaznamenáte zarudnutí nebo podráždění očí, rozmazané vidění, bolest očí nebo
další změny zraku, sdělte to ihned svému lékaři Užívání přípravku Tafinlar v kombinaci s trametinibem může způsobovat problémy s očima, včetně
slepoty. Užívání trametinibu se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly,
která odvádí krev z oka v průběhu léčby vyskytnou následující příznaky: rozmazané vidění, ztráta vidění nebo jiné změny
zraku, barevné body v zorném poli nebo vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů. Pokud to bude
nutné, lékař může rozhodnout o přerušení léčby nebo o jejím trvalém ukončení.

➔ Přečtěte si informace týkající se horečky, změn na kůži a problémů s očima v bodě 4 této
příbalové informace. Pokud se u Vás kterékoli z těchto známek a příznaků objeví, sdělte
to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Problémy s játry
Přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem, může způsobit problémy s játry, které se mohou
vyvinout do tak závažných stavů, jako je zánět jater a jaterní selhání, jež mohou vést k úmrtí. Lékař
Vás bude pravidelně kontrolovat. Příznaky toho, že Vaše játra nepracují správně, mohou zahrnovat:
• ztrátu chuti k jídlu
• nevolnost • zvracení
• bolest žaludku • zežloutnutí kůže nebo očního bělma • tmavou moč
• svědění kůže

Pokud se objeví některý z těchto příznaků, co nejdříve informujte svého lékaře.

Bolest svalů
Přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem může vést k rozpadu svalů Informujte svého lékaře co nejdříve, pokud máte některý z těchto příznaků:
• bolest svalů
• tmavou moč v důsledku poškození ledvin

Pokud je to nutné, může lékař rozhodnout o přerušení léčby nebo ji úplně ukončit.

Proděravění stěny žaludku nebo střeva Užívání kombinace přípravku Tafinlar a trametinibu může zvýšit riziko vzniku proděravění stěny
žaludku nebo střeva. Pokud máte silnou bolest břicha, informujte co nejdříve svého lékaře.

Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem byly hlášeny závažné kožní
reakce. Pokud zaznamenáte jakékoli změny na kůži, okamžitě kontaktujte svého lékaře o příznacích viz bod 4
Zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní Zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní Mezi časté příznaky sarkoidózy mohou patřit kašel, dušnost, otok lymfatických uzlin, poruchy zraku,
horečka, únava, bolest a otok kloubů a citlivé hrbolky na kůži. Informujte svého lékaře, pokud se u
Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků.

Poruchy imunitního systému
Přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem může ve vzácných případech způsobit onemocnění
buněk bojujících s infekcí, jež se nazývají histiocyty a lymfocyty. Příznaky zahrnují zvětšená játra
a/nebo zvětšenou slezinu, kožní vyrážku, zvětšené mízní uzliny, problémy s dýcháním, snadnou
tvorbu modřin, ledvinové abnormality a srdeční problémy. Neprodleně informujte svého lékaře, pokud
se u Vás současně objeví více příznaků, jako je horečka, zduření mízních uzlin, podlitiny nebo kožní
vyrážka.

Děti a dospívající
Přípravek Tafinlar není doporučen pro děti a dospívající. Účinky přípravku Tafinlar na osoby mladší
18 let nejsou známy.

Další léčivé přípravky a přípravek Tafinlar
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívallékařského předpisu.


Některé léky mohou ovlivnit účinek přípravku Tafinlar, nebo mohou zvýšit pravděpodobnost, že se u
Vás objeví nežádoucí účinky. Přípravek Tafinlar rovněž může ovlivnit způsob, jakým účinkují některé
jiné léky. Ty zahrnují:
• léky ke kontrole početí náplasti;
• warfarin nebo acenokumarol, léky používané k ředění krve;
• digoxin, užívaný k léčbě srdečních obtíží;
• léky k léčbě plísňových infekcí, jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol;
• některé blokátory kalciových kanálů, používané k léčbě vysokého krevního tlaku, jako jsou
diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin nebo verapamil;
• léky k léčbě nádorových onemocnění, jako je kabazitaxel;
• některé léky ke snížení hladiny tuků • některé léky používané k léčbě určitých psychiatrických stavů, jako je haloperidol;
• některá antibiotika, jako je klarithromycin, doxycyklin a telithromycin;
• některé léky k léčbě tuberkulózy • některé léky používané ke snížení hladiny cholesterolu, jako je atorvastatin a simvastatin;
• některá imunosupresiva, jako je cyklosporin, takrolimus a sirolimus;
• některé protizánětlivé léky, jako je dexamethason a methylprednisolon;
• některé léky používané k léčbě infekce HIV, jako je ritonavir, amprenavir, indinavir, darunavir,
delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, lopinavir, nelfinavir, tipranavir, sachinavir a atazanavir;
• některé léky používané k úlevě od bolesti, jako je fentanyl a methadon;
• léky k léčbě záchvatů křečí valproová nebo karbamazepin;
• léky k léčbě deprese, jako je nefazodon, a rostlinný přípravek obsahující třezalku tečkovanou

➔ Pokud některé z těchto léků užíváte lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Lékař může rozhodnout o úpravě dávky.

Mějte u sebe vždy seznam léků, které užíváte, abyste ho mohlzdravotní sestře.

Těhotenství, kojení a plodnost
Přípravek Tafinlar se nedoporučuje v průběhu těhotenství.
• Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se
svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Přípravek Tafinlar se nedoporučuje v průběhu těhotenství, protože může poškodit nenarozené
dítě.
• Pokud jste žena, která může otěhotnět, musíte v průběhu léčby přípravkem Tafinlar a po dobu
alespoň 2 týdnů po ukončení léčby a po dobu alespoň 16 týdnů po poslední dávce trametinibu
podávaného v kombinaci s přípravkem Tafinlar používat vhodný způsob antikoncepce.
• Hormonální antikoncepce pokud zároveň užíváte přípravek Tafinlar nebo kombinovanou léčbu trametinibemv průběhu léčby tímto přípravkem neotěhotněla. Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou.
• Pokud v průběhu léčby tímto přípravkem otěhotníte, sdělte to neprodleně svému lékaři.

Přípravek Tafinlar se nedoporučuje v průběhu kojení.
Není známo, zda složky tohoto léku mohou procházet do mateřského mléka.

Pokud kojíte nebo kojení plánujete, musíte to sdělit svému lékaři. Vy a Váš lékař pak společně
rozhodnete, zda budete užívat tento lék, nebo kojit.

Plodnost - muži i ženy
Studie na zvířatech prokázaly, že léčivá látka dabrafenib může trvale snížit plodnost u mužů. Muži,
kteří užívají přípravek Tafinlar, navíc mohou mít snížený počet spermií a počet spermií se po ukončení
léčby tímto přípravkem nemusí vrátit na původní normální hodnoty.

Před zahájením léčby přípravkem Tafinlar si promluvte se svým lékařem o způsobech zachování
možnosti mít v budoucnu děti.

Užívání přípravku Tafinlar s trametinibem: trametinib může narušit plodnost u mužů i u žen.

Pokud máte další otázky týkající se účinků tohoto léku na počet spermií, poraďte se se svým lékařem,
lékárníkem nebo zdravotní sestrou.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Tafinlar může mít nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Vyvarujte se řízení dopravních prostředků a obsluhy strojů, pokud máte problémy se zrakem, nebo
pokud se cítíte unavenýPopis těchto účinků naleznete v bodech 2 a 4.
Promluvte si se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, pokud si čímkoli nejste jistýSchopnost řídit nebo obsluhovat stroje mohou ovlivnit Vaše onemocnění, příznaky i léčba.


3. Jak se přípravek Tafinlar užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Pokud si nejste jistý
Kolik přípravku se užívá
Obvyklá dávka přípravku Tafinlar užívaného buď samostatně nebo v kombinaci s trametinibem jsou
dvě 75mg tobolky dvakrát denně který se užívá v kombinaci s přípravkem Tafinlar, je 2 mg jedenkrát denně.

Lékař může rozhodnout, zda máte užívat nižší dávku, pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky.

Přípravek Tafinlar je rovněž dostupný jako 50mg tobolky, pokud je doporučeno snížení dávky.

Neužívejte více přípravku Tafinlar, než Vám doporučil lékař, protože to může zvýšit riziko
nežádoucích účinků.

Jak se přípravek užívá
Tobolky spolkněte celé a zapijte vodou, jednu po druhé.

Tobolky nežvýkejte ani nedrťte, jinak by se snížil jejich účinek.

Užívejte přípravek Tafinlar dvakrát denně, nalačno. To znamená:
• po užití přípravku Tafinlar musíte počkat alespoň 1 hodinu, než se můžete najíst, nebo
• naopak po jídle musíte počkat alespoň 2 hodiny, než můžete užít přípravek Tafinlar.

Přípravek Tafinlar užívejte ráno a večer, přibližně s 12hodinovým odstupem. Ranní a večerní dávku
přípravku Tafinlar užívejte vždy ve stejnou denní dobu. Tím se zvýší pravděpodobnost, že si
vzpomenete tobolku užít.

Neužívejte ranní a večerní dávku přípravku Tafinlar současně.

Jestliže jste užilJestliže jste užillékárníkem nebo zdravotní sestrou. Je-li to možné, ukažte jim balení přípravku Tafinlar a tuto
příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomnělPokud od vynechané dávky uplynulo méně než 6 hodin, dávku si vezměte, jakmile si vzpomenete.

Pokud od vynechané dávky uplynulo více než 6 hodin, dávku vynechejte a vezměte si až následující
dávku v obvyklý čas. Poté pokračujte v užívání tobolek pravidelně dále jako obvykle.
Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalUžívejte přípravek Tafinlar tak dlouho, jak Vám doporučil Váš lékař. Nepřestávejte s léčbou, dokud
Vám lékař, lékárník nebo zdravotní sestra neřeknou, že ji máte ukončit.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.

Jak byste měl• Užívejte přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem přesně dle pokynů svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestry. Neměňte dávku nebo nepřestávejte užívat přípravek Tafinlar
nebo trametinib, dokud Vám to lékař, zdravotní sestra nebo lékárník neřekne.
• Užívejte přípravek Tafinlar dvakrát denně a trametinib užívejte jedenkrát denně. Užívat
oba léky ve stejnou dobu může být vhodné k osvojení si návyku na každý den. Dávky přípravku
Tafinlar mají být užívány v odstupu 12 hodin. Trametinib užívaný v kombinaci s přípravkem
Tafinlar má být podáván společně s ranní dávkou přípravku Tafinlar nebo s večerní dávkou.
• Užívejte Tafinlar a trametinib nalačno nejméně hodinu před jídlem, nebo dvě hodiny po jídle.
Zapíjejte plnou sklenicí vody.
• Jestliže zapomenete užít dávku přípravku Tafinlar nebo trametinibu, vezměte si ji, jakmile si
vzpomenete: Tuto zapomenutou dávku si neberte v případě, že:
o Je to méně než 6 hodin do následující dávky přípravku Tafinlar, který se užívá dvakrát
denně.
o Jestliže je to méně než 12 hodin do následující dávky trametinibu, který se užívá jednou
denně.
• Jestliže jste užilzdravotní sestru nebo lékárníka. Vezměte si Tafinlar tobolky a trametinib tablety s sebou, pokud
to bude možné. Jestliže to bude možné, ukažte lékaři, zdravotní sestře či lékárníkovi, které
navštívíte, balení přípravku Tafinlar a trametinib s jednotlivými příbalovými informacemi.
• Jestliže se u Vás objeví nežádoucí účinky, lékař rozhodne, zda sníží dávku přípravku Tafinlar
nebo trametinibu. Užívejte dávku přípravku Tafinlar a trametinibu přesně dle pokynů svého
lékaře, zdravotní sestry nebo lékárníka.



4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky
Problémy s krvácením
Přípravek Tafinlar užívaný v kombinaci s trametinibem může způsobit závažné problémy s krvácením,
zejména v mozku. Neprodleně kontaktujte svého lékaře nebo zdravotní sestru a zajistěte si lékařskou
pomoc, pokud máte jakékoli neobvyklé příznaky krvácení:
• bolest hlavy, závratě nebo slabost,
• vykašlávání krve nebo krevních sraženin,
• zvracení krve nebo hmoty, která vypadá jako kávová sedlina,
• červenou nebo černou stolici, která má dehtovitý vzhled.

Horečka
Užívání přípravku Tafinlar může způsobit horečku u více než 1 osoby z 10. Pokud se u Vás při
užívání tohoto léku objeví horečka nástup horečky, sdělte to neprodleně svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Provedou
Vám testy, aby zjistili, zda horečka není způsobena jinou příčinou, a případný problém budou léčit.

V některých případech se může u osob s horečkou vyvinout nízký krevní tlak a závrať. Pokud je
horečka závažná, lékař Vám může doporučit, abyste přestaltrametinib užívat v době, kdy bude léčit horečku jiným lékem. Jakmile je horečka pod kontrolou, lékař
Vám může doporučit, abyste znovu zahájil
Srdeční choroby
Přípravek Tafinlar užívaný v kombinaci s trametinibem může ovlivnit schopnost srdce pumpovat krev.
To může s větší pravděpodobností nastat u lidí, kteří již mají nějaké srdeční problémy. Během léčby
přípravkem Tafinlar v kombinaci s trametinibem budete podstupovat vyšetření, aby byly odhaleny
jakékoli případné srdeční problémy. Známky a příznaky srdečních problémů zahrnují:
• pocit bušení srdce, rychlou nebo nepravidelnou činnost srdce,
• závratě,
• únavu,
• pocit točení hlavy,
• dušnost,
• otoky nohou.

Neprodleně informujte svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou tyto příznaky, ať už poprvé nebo se
zhoršují.

Změny na kůži
U pacientů užívajících přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem byly hlášeny případy závažných
kožních reakcí • načervenalá místa podobná terčům nebo kulaté skvrny uprostřed s puchýřem. Olupování kůže.
Vředy v ústech, v hrdle, v nose, na genitálu či v očích. Těmto závažným kožním vyrážkám
často předchází horečka a příznaky podobné chřipce • rozsáhlá vyrážka, horečka a zvětšené mízní uzliny systémovými příznaky nebo příznaky lékem způsobené přecitlivělosti➔ přestaňte přípravek užívat a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc.

U pacientů, kteří užívají přípravek Tafinlar, se může často jiný typ kožního nádoru nazývaný kožní spinocelulární karcinom objevit typ kožního nádoru nazývaný bazocelulární karcinom omezené na jedno místo na kůži, lze je odstranit chirurgicky a léčba přípravkem Tafinlar může
pokračovat bez přerušení.

Některé osoby užívající přípravek Tafinlar mohou rovněž zaznamenat nově vzniklý melanom. Tyto
melanomy lze obvykle odstranit chirurgicky a léčba přípravkem Tafinlar může pokračovat bez
přerušení.
Lékař Vám před zahájením léčby přípravkem Tafinlar zkontroluje kůži a poté ji bude opakovaně
kontrolovat každý měsíc v průběhu léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby. To je proto, že bude
hledat případné nové kožní nádory.

Lékař Vám bude rovněž kontrolovat hlavu, krk, ústa, lymfatické pravidelně provádět CT vyšetření Vám rovněž provádět krevní testy. Tato vyšetření slouží k zjištění, zda se ve Vašem těle nevytváří
případný jiný nádor, včetně spinocelulárního karcinomu. Rovněž je doporučeno provést na začátku a
na konci Vaší léčby vyšetření pánve
V průběhu léčby přípravkem Tafinlar si pravidelně kontrolujte kůži

Pokud zaznamenáte cokoli z níže zmíněného:
• nově vzniklé bradavice;
• kožní vřed nebo zarudlá bulka, která krvácí a nehojí se;
• změny velikosti nebo barvy kožních znamének.
➔ Pokud se u Vás nově objeví některý z těchto příznaků, nebo pokud se tyto příznaky
zhorší, sdělte to co nejdříve svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

V průběhu užívání přípravku Tafinlar v kombinaci s trametinibem se můžou objevit kožní reakce
Tafinlar v kombinaci s trametinibem.

Problémy s očima U pacientů užívajících přípravek Tafinlar samostatně se může méně často 100 osobneléčí. U pacientů užívajících přípravek Tafinlar v kombinaci s trametinibem se může tento nežádoucí
účinek objevit často
Uveitida se může rozvíjet rychle a příznaky zahrnují:
• zarudnutí a podráždění očí;
• rozmazané vidění;
• bolest oka;
• zvýšení citlivosti na světlo;
• plovoucí skvrny před očima.
➔ Pokud se u Vás tyto příznaky objeví, kontaktujte neprodleně svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru.

Přípravek Tafinlar užívaný v kombinaci s trametinibem může způsobit problémy s očima. Užívání
trametinibu se nedoporučuje, pokud u Vás kdykoli v minulosti došlo k ucpání žíly, která odvádí krev
z oka v jejím průběhu Vám může lékař doporučit oční vyšetření. Lékař Vám může nařídit, abyste přestalužívat trametinib nebo Vás poslat ke specializovanému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou známky a
příznaky týkající se vidění, které zahrnují:
• ztrátu vidění,
• zarudnutí a podráždění očí,
• barevné body v zorném poli,
• vidění rozostřeného obrysu kolem předmětů,
• rozmazané vidění.
➔ Pokud se u Vás tyto příznaky objeví, kontaktujte neprodleně svého lékaře,
lékárníka nebo zdravotní sestru.

Je velmi důležité, abyste svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře ihned řeklu Vás tyto příznaky objeví, zejména pokud pociťujete bolest a zarudnutí očí, které rychle neustupuje.
Mohou Vám domluvit vyšetření u očního lékaře, který provede kompletní vyšetření.

Poruchy imunitního systému
Pokud se u Vás současně objeví více příznaků, jako je horečka, zduření mízních uzlin, podlitiny nebo
kožní vyrážka, neprodleně informujte svého lékaře. Může se jednat o známku onemocnění
buněk bojujících s infekcí zvaných histiocyty a lymfocyty, které mohou vyvolávat různé příznaky, viz
bod 2
Možné nežádoucí účinky u pacientů užívajících přípravek Tafinlar samostatně

Nežádoucí účinky, které se mohou objevit, když budete užívat přípravek Tafinlar samostatně, jsou:

Velmi časté nežádoucí účinky • papilom • snížení chuti k jídlu;
• bolest hlavy;
• kašel;
• nevolnost • průjem;
• ztluštění zevní vrstvy kůže;
• neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí;
• vyrážka,
• zarudnutí nebo otok dlaní, prstů a chodidel • bolest kloubů, svalů nebo bolest rukou nebo nohou;
• horečka • nedostatek energie;
• zimnice;
• pocit slabosti.

Časté nežádoucí účinky • kožní změny, zahrnující spinocelulární karcinom bradavicím, kožní přívěsky, nekontrolovatelné kožní výrůstky nebo léze karcinomkůže • zácpa;
• příznaky podobné chřipce.

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• nízké hladiny fosfátu v krvi • zvýšená hladina krevního cukru
Méně časté nežádoucí účinky • nově vzniklý melanom;
• alergická reakce • zánět oka • zánět slinivky břišní • zánět podkožní tukové tkáně • problémy s ledvinami, selhání ledvin;
• zánět ledvin.

Možné nežádoucí účinky při užívání přípravku Tafinlar dohromady s trametinibem

Budete-li užívat Tafinlar dohromady s trametinibem, může u Vás dojít k některému z nežádoucích
účinků uvedených v seznamu výše, i když frekvence může být změněna
Může u Vás dojít také k dalším nežádoucím účinkům v důsledku současného užívání trametinibu
s přípravkem Tafinlar, které jsou zmíněny v níže uvedeném seznamu.

Jestliže se u Vás objeví některý z těchto příznaků, sdělte to co nejdříve svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře, a to jak při prvních, tak i opakovaných projevech.

Pro získání detailní informace o nežádoucích účincích trametinibu si, prosím, přečtěte také příbalovou
informaci tohoto přípravku.

Nežádoucí účinky, které se u vás mohou objevit při užívání přípravku Tafinlar v kombinaci
s trametinibem, jsou následující:

Velmi časté nežádoucí účinky • nosní a krční zánět;
• snížená chuť k jídlu;
• bolest hlavy;
• závratě;
• vysoký krevní tlak • krvácení na různých místech těla, které může být lehké nebo závažné • kašel;
• bolest břicha;
• zácpa;
• průjem;
• nevolnost • vyrážka, suchá kůže, svědění, zčervenání kůže;
• bolest kloubů, bolest svalů nebo bolest v rukou či nohou;
• svalové křeče;
• nedostatek energie, pocit slabosti;
• zimnice;
• otok rukou nebo nohou • horečka;
• onemocnění podobné chřipce.

Velmi časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• abnormální výsledky krevních testů vztahující se k játrům.


Časté nežádoucí účinky • infekce močových cest;
• kožní účinky včetně infekce kůže nehtů, jako jsou změny nehtového lůžka, bolest nehtů, infekce a otok okolní kůže, kožní vyrážka
s puchýři naplněnými hnisem, spinocelulární karcinom nádoru kůže, který není většinou škodlivýcitlivost kůže na slunce • dehydratace • rozmazané vidění, problémy se zrakem, zánět oka • méně účinné pumpování krve srdcem;
• nízký krevní tlak • ohraničený otok tkáně;
• dušnost;
• sucho v ústech;
• bolest v ústech nebo vředy v ústech, zánět sliznice;
• projevy podobné akné;
• zesílení vnější vrstvy kůže • zvýšené pocení, noční pocení;
• neobvyklá ztráta vlasů nebo jejich řídnutí;
• červené, bolestivé ruce a nohy;
• zánět podkožní tukové tkáně • zánět sliznic;
• otok obličeje.

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech
• nízká hladina bílých krvinek;
• snížení počtu červených krvinek krve• nízká hladina sodíku • zvýšení hladiny cukru v krvi;
• zvýšení kreatinfosfokinázy, enzymu, který se vyskytuje převážně v srdci, mozku a kosterním
svalstvu;
• zvýšení některých látek
Méně časté nežádoucí účinky • vznik nových kožních nádorů • hrbolky na kůži;
• alergické reakce • oční změny včetně otoku v oku způsobeného změnami na sítnici světlocitlivé membrány v zadní části oka otok kolem očí;
• nižší tepová frekvence než je normální rozmezí a/nebo pokles tepové frekvence;
• zánět plic • zánět slinivky břišní;
• zánět střev • selhání ledvin;
• zánět ledvin;
• zánětlivé onemocnění postihující převážně kůži, plíce, oči a mízní

Vzácné nežádoucí účinky • proděravění
Není známo • zánět srdečního svalu srdce a bolest na hrudi;
• zanícená, šupinatá kůže
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Tafinlar uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte přípravek Tafinlar po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tafinlar obsahuje
- Léčivou látkou je dabrafenibum. Jedna tvrdá tobolka obsahuje dabrafenibi mesilas v množství
odpovídajícím dabrafenibum 50 mg nebo 75 mg.
- Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulóza, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid
křemičitý, červený oxid železitý tobolky potištěny černým inkoustem, který obsahuje černý oxid železitý propylenglykol.

Jak přípravek Tafinlar vypadá a co obsahuje toto balení
Tafinlar 50 mg tvrdé tobolky jsou neprůhledné tmavě červené s potiskem „GS TEW“ a „50 mg“.
Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky jsou neprůhledné tmavě růžové s potiskem „GS LHF“ a „75 mg“.

Lahve jsou neprůhledné bílé z plastu s plastovým šroubovacím uzávěrem.

Lahev rovněž obsahuje jako vysoušedlo silikagel v malém obalu tvaru válce. Toto vysoušedlo musíte
ponechat uvnitř lahve a nesmíte ho sníst.

Přípravky Tafinlar 50 mg a Tafinlar 75 mg tvrdé tobolky jsou dostupné v baleních obsahujících nebo 120 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 1526, Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova ulica 1000, Ljubljana
Slovinsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 09400 Aranda De Duero
Burgos
Španělsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD Inc.
Тел: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276

Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.