Současné podávání antihypertenziv, betablokátorů, blokátorů vápníkových kanálů, vazodilatancií, neuroleptik, tricyklických antidepresiv nebo alkoholu může zesílit hypotenzivní účinek isosorbid-mononitrátu. Isosorbid-mononotrát může zesílit zvýšení krevního tlaku vyvolané ergotaminem. Nedá se vyloučit snížení účinku isosorbid-mononitrátu nesteroidními protizánětlivými látkami. K výraznému snížení krevního tlaku může též dojít při současném užívání se sildenafilem - současné užívání sildenafilu a nitrátu je proto kontraindikováno.