Reverantza

Na základě preklinického toxikologického profilu každé ze složek se neočekává zhoršení
toxicity přípravku obsahujícího kombinaci obou látek, protože cílem působení každé z látek
jsou rozdílné orgány, tj. ledviny u olmesartan-medoxomilu a srdce u amlodipinu.

Ve tříměsíční studii toxicity po opakovaném perorálním podávání kombinace olmesartan-
medoxomil/amlodipin potkanům byly pozorovány následující změny: snížení krevního obrazu
červených krvinek a změny ledvin, obojí by mohlo být vyvoláno olmesartan-medoxomilem;
změny střev (dilatace lumen a difúzní zbytnění sliznice ilea a colon), nadledvinek (hypertrofie
glomerulárních kortikálních buněk a vakuolizace fascikulárních kortikálních buněk) a hypertrofie
mlékovodů v prsní žláze, což by mohlo být vyvoláno amlodipinem. Tyto změny nezvyšovaly dříve
hlášenou ani existující toxicitu jednotlivých složek, ani nevyvolávaly nové toxické působení.
Synergické toxické působení nebylo pozorováno.

Olmesartan-medoxomil (léčivá látka přípravku Reverantza)

Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykazoval olmesartan-medoxomil účinky
podobné účinkům jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů: zvýšení močoviny a
kreatininu v krvi, snížení hmotnosti srdce, snížení některých ukazatelů červených krvinek (počet
erytrocytů, hemoglobin, hematokrit), histologické indikace poškození ledvin (regenerační léze
epitelu ledvin, zbytnění bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené
farmakologickým působením olmesartan-medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích u
jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů a mohou být sníženy současným perorálním
podáváním chloridu sodného. U obou živočišných druhů bylo zaznamenáno zvýšení aktivity
reninu v plasmě a hypertrofie/hyperplasie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Zdá se, že tyto změny,
které jsou typickým skupinovým efektem u ACE inhibitorů a antagonistů AT1 receptorů, nejsou
klinicky relevantní.

Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptorů bylo zjištěno, že olmesartan-medoxomil zvyšuje
incidenci zlomů chromozomů v buněčných kulturách in vitro. V několika in vivo studiích, ve
kterých byly použity velmi vysoké dávky olmesartan-medoxomilu (až 2000 mg/kg), nebyly žádné
významné účinky pozorovány. Souhrnná data z komplexního programu testování genotoxicity
naznačují, že olmesartan velmi pravděpodobně nemá v podmínkách klinického použití genotoxické
účinky.
Ve dvouleté studii na potkanech ani v šestiměsíčních studiích karcinogenity na transgenních myších
nebyl olmesartan-medoxomil karcinogenní.

Ve studiích reprodukční toxicity na potkanech olmesartan-medoxomil neovlivňoval plodnost a
nebyly zaznamenány ani žádné známky teratogenního působení. Jako u jiných antagonistů
angiotenzinu II bylo přežití potomků po expozici olmesartan-medoxomilem sníženo a po expozici
samic v pozdní fázi březosti a během kojení byla zaznamenána dilatace ledvinové pánvičky. Jako u
jiných antihypertenziv bylo prokázáno, že olmesartan-medoxomil je toxičtější pro březí samice
králíků než pro březí samice potkanů, avšak známky fetotoxického působení nebyly pozorovány.

Amlodipin (léčivá látka přípravku Reverantza)

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát vyšších
než je maximální doporučená dávka pro člověka (počítáno mg/kg) prokázaly opoždění porodu,
prodloužení trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
19
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek * maximální doporučené dávky pro člověka
10 mg na mg/m2), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci potkanů
dostávali amlodipin besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou v mg/kg pro člověka, byl
zjištěn pokles folikuly- stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení hustoty
spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích
vypočtených tak, aby byly zajištěny denní dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla
kancerogenita prokázána. Nejvyšší dávka (pro myši a obdobně pro potkany dvojnásobek *
maximální doporučené klinicky používané dávky 10 mg na mg/m2) byla blízká maximální tolerované
dávce myší, nikoli však potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádný vliv spojený s podáváním léčiva na geny ani chromosomy.
*Založeno na váze pacienta 50 kg