Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ramil 1,25 mg tablety
Ramil 2,5 mg tablety
Ramil 5 mg tablety
Ramil 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Ramil 1,25 mg
Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 1,25 mg
Ramil 2,5 mg
Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.
Ramil 5 mg
Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg.
Ramil 10 mg
Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Popis přípravku:
Ramil 1,25 mg: bílé až téměř bílé podlouhlé bikonvexní tablety, označené „R 1“ na jedné straně.
Ramil 2,5 mg: světle žluté, mírně skvrnité podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na obou
stranách, označené „R 2“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Ramil 5 mg: světle růžové, mírně skvrnité podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na obou
stranách, označené „R 5“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Ramil 10 mg: bílé až téměř bílé podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na obou stranách,
označené „R 10“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
- Léčba hypertenze.
- Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
- s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza
onemocnění koronárních tepen nebo mozkové příhody nebo onemocnění periferních cév)
nebo
- s diabetem mellitem a s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem
(viz bod 5.1).
- Léčba onemocnění ledvin:
- incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie;
- manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů s
nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1);
- manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den
(viz bod 5.1).
- Léčba symptomatického srdečního selhání.
- Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu
myokardu u pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po
akutním infarktu myokardu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem Ramil může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů
současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito
pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2–3 dny před zahájením léčby přípravkem Ramil
(viz bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, má být zahájena léčba přípravkem Ramil v
dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následné dávkování
přípravku Ramil má být přizpůsobeno podle cílového krevního tlaku.
Hypertenze
Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
Přípravek Ramil může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv
(viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Úvodní dávka
Léčba přípravkem Ramil má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný
pokles krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a
úvodní léčba musí probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).
Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout
požadovaného krevního tlaku. Maximální povolená dávka přípravku Ramil je 10 mg za den. Obvykle
se dávka podává jednou denně.
Kardiovaskulární prevence
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Ramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
anebo dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou
udržovací dávku 10 mg přípravku Ramil jednou denně.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Léčba onemocnění ledvin
Pacienti s diabetem mellitem a mikroalbuminurií
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Ramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou
týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.
Pacienti s diabetem mellitem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Ramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
až dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech
týdnech na 10 mg přípravku Ramil jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.
Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Ramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou
týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.
Symptomatické selhání srdce
Úvodní dávka
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka přípravku Ramil se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení
maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním
Úvodní dávka
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní
dávka 2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba
mu podat dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg
dvakrát denně. Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek
zkušeností s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu
myokardu. Bude-li rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg
jednou denně a při každém zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
- pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);
maximální denní dávka je 10 mg;
- pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30–60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku
(2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
- pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10–30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den
a maximální denní dávka je 5 mg;
- u hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je
1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem Ramil zahájit pouze pod důsledným
lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku Ramil.
Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je
třeba uvážit snížení úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyla zatím stanovena. Údaje pro přípravek Ramil, které jsou
v současnosti k dispozici, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale není možné udat specifické
doporučení o dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se užívat přípravek Ramil každý den ve stejnou denní dobu.
Přípravek Ramil je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy
nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek Ramil je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku, jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky
nestabilních.
- Současné užívání přípravku Ramil s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR) < 60 ml/min/1.73 m²) (viz
body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Zvláštní skupiny pacientů
Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramiprilem nebo antagonisty
receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR
nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době
těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR
okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například:
- u pacientů se závažnou hypertenzí;
- u pacientů s dekompenzovaným městnavým selháním srdce;
- u pacientů s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé
komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně);
- u pacientů s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční;
- u pacientů, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně
pacientů užívajících diuretika);
- u pacientů s cirhózou jater a/nebo s ascitem;
- u pacientů podstupujících velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují
hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
Starší pacienti
Viz bod 4.2.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
jako je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Ramil ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Ramil (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Ramil.
Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Ramil byla pozorována
hyperkalemie. K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší
pacienti (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem anebo pacienti užívající draselné
soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, anebo stavy, jako je
například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Pokud je současné užívání
výše uvedených léků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v
séru (viz bod 4.5).
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotenzinu se ale hyperkalemie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotenzinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
možnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s
poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus
erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat
změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v
černošské populaci s hypertenzí.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kontraindikované kombinace
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od
poslední dávky sakubitril/valsartanu. Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od
poslední dávky přípravku Ramil.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z
důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.
Upozornění pro použití
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ACE inhibitoru společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin)
Je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další látky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek přípravku Ramil
Doporučuje se sledovat krevní tlak.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek
Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia
ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba
sledovat hladinu lithia.
Antidiabetika včetně inzulínu
Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukózy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová
Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku přípravku Ramil. Současné podání ACE
inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení
hladiny draslíku v krvi.
Racekadotril, inhibitory mTOR
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat Ramil v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4), užívání ve druhém a
třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se
pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná,
musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena. Pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní
léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem/antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin,
oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalemie), (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE
inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci,
jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje
hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).
Kojení
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se přípravek
Ramil nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním
profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na
ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin
neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí
souvisejících s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení
funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: eozinofilie
Vzácné: snížený počet bílých krvinek (včetně neutropenie anebo agranulocytózy), snížený
počet červených krvinek, pokles hemoglobinu, snížený počet krevních destiček
Není známo: selhání kostní dřeně, pancytopenie, hemolytická anemie
Poruchy imunitního systému
Není známo: anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšené antinukleární protilátky
Endokrinní poruchy
Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: zvýšená hladina draslíku v krvi
Méně časté: anorexie, snížená chuť k jídlu
Není známo: snížená hladina sodíku v krvi
Psychiatrické poruchy
Méně časté: zhoršená nálada, úzkost, nervozita, neklid, poruchy spánku včetně somnolence
Vzácné: stav zmatenosti
Není známo: poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy, závrať
Méně časté: vertigo, parestézie, ageuzie, dysgeuzie
Vzácné: třes, poruchy rovnováhy
Není známo: mozková ischemie včetně cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky,
zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálení, parosmie
Poruchy oka
Méně časté: poruchy zraku včetně rozmazaného vidění
Vzácné: konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné: zhoršený sluch, tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté: ischemie myokardu včetně anginy pectoris anebo infarktu myokardu, tachykardie,
arytmie, palpitace, periferní edém
Cévní poruchy
Časté: hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa
Méně časté: zčervenání
Vzácné: vaskulární stenóza, hypoperfuze, vaskulitida
Není známo: Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dyspnoe
Méně časté: bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, neprůchodný nos
Gastrointestinální poruchy
Časté: zánět gastrointestinálního traktu, poruchy trávení, břišní diskomfort, dyspepsie,
průjem, nauzea, zvracení
Méně časté: pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly velmi výjimečně hlášeny případy
s fatálním průběhem), zvýšené pankreatické enzymy, angioedém tenkého střeva,
bolest v horní časti břicha včetně gastritidy, zácpa, sucho v ústech
Vzácné: glositida
Není známo: aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: zvýšené hladiny jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu
Vzácné: cholestatická žloutenka, hepatocelulární poškození
Není známo: akutní selhání jater, cholestatická nebo cytolytická hepatitida (velmi výjimečně s
fatálním průběhem)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: vyrážka, hlavně makulopapulózní
Méně časté: angioedém; velmi výjimečně může být obstrukce dýchacích cest v důsledku
angioedému fatální; pruritus, hyperhidróza
Vzácné: exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza
Velmi vzácné: fotosenzitivní reakce
Není známo: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém,
pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformní dermatitida, pemfigoidní nebo
lichenoidní exantém nebo enantém, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: svalový spasmus, myalgie
Méně časté: artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: porucha funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, zvýšené vylučování moči,
zhoršení preexistující proteinurie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená
hladina kreatininu v krvi
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: přechodná erektilní impotence, snížené libido
Není známo: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: bolest na hrudi, únava
Méně časté: pyrexie
Vzácné: astenie
Pediatrická populace
Bezpečnost použití ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích u 325 dětí a dospívajících ve
věku mezi 2–16 lety. Zatímco podstata a intenzita výskytu nežádoucích účinků byly podobné jako u
dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:
- tachykardie, ucpání nosu, rýma „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až
< 1/100) u dospělých;
- záněty spojivek „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí, ale „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u
dospělých;
- třes a kopřivka „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí, ale „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 000) u dospělých.
Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z
krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA05.
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidyl-karboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k
vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá
24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Selhání srdce
Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost
ramiprilu u pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association. Lék měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní
aktivace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Kardiovaskulární prevence/Nefroprotekce
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(koronární onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo
s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované události).
Studie HOPE: hlavní výsledky
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez
omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [40], p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se
dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost
poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních
Ramipril Placebo Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
% %
Všichni pacienti n=4 645 n=4 652
Primárně kombinované události 14,0 17,8 0,78 (0,70–0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70–0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulární příčiny 6,1 8,1 0,74 (0,64–0,87) <0,Mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56–0,84) <0,
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75–0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77–0,94) 0,Hospitalizace kvůli nestabilní angině
pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87–1,10) NS
Hospitalizace kvůli selhání srdce 3,2 3,5 0,88 (0,70–1,10) 0,Komplikace související s diabetem
mellitem
6,4 7,6 0,84 (0,72–0,98) 0, pacientů (ve věku 18–70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < 3 g/h) nebo těžkou proteinurii (≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny
pacientů byly prospektivně stratifikovány.
Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně
ukončena kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za
měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03)
ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03–0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok;
23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod
zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin
(„end-stage of renal disease“ - ESRD), (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve
skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícími klinickými
příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců
byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali
placebo. Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95 %
CI [11–40 %]).
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí
(73 % s primární hypertenzí) ve věku 6–16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku
ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých
1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu nebylo
dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil
diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení
systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku. Studie zahrnovala 218 pediatrických
pacientů ve věku mezi 6–16 lety (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky - systolický
i diastolický, vykázaly mírný rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě při všech
třech velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625–2,5 mg); střední dávka (2,5–10 mg);
vysoká dávka (5–20 mg)], v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u
studované pediatrické populace.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika a metabolismus
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5–10 mg a delší po nižších dávkách 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Pacienti se selháním ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti se zhoršenou funkcí jater (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Kojení
Při jednorázové perorální dávce je množství ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce
nedetekovatelné. Efekt při vícenásobné dávce však není znám.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pacientů ve věku 2–16 let, s
hmotností ≥ 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře
metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 3 hodiny. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p < 0,01) stejně jako
s dávkou (p < 0,001).
Clearance a distribuční objem se zvyšovaly se zvyšujícím se věkem dětí v každé dávkovací skupině.
Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých při dávce
mg ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální doporučená
dávka 10 mg na den u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Při perorálním podání hlodavcům a psům nevykázal ramipril schopnost vyvolat akutní toxicitu.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto
tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní
dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých
potkanů bylo pozorováno při jednorázové dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců. Podání ramiprilu samicím potkanů ve
fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u
mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Ramil 1,25 mg: mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, srážený oxid křemičitý,
glycin-hydrochlorid, glycerol-dibehenát.
Ramil 2,5 mg: mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, srážený oxid křemičitý,
glycin-hydrochlorid, glycerol-dibehenát, žlutý oxid železitý (E 172).
Ramil 5 mg: mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, srážený oxid křemičitý, glycin-
hydrochlorid, glycerol-dibehenát, červený oxid železitý (E 172).
Ramil 10 mg: mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, srážený oxid křemičitý,
glycin-hydrochlorid, glycerol-dibehenát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Al/Al strip: 2 roky
OPA-Al-PVC/Al blistr: 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
a) Strip - Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.
b) Blistr - Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
a) Al/Al strip, krabička.
b) OPA-Al-PVC/Al blistr, krabička
Velikost balení ve stripu i v blistru:
Ramil 1,25 mg: 30, 90 tablet
Ramil 2,5 mg: 10, 30, 90 tablet
Ramil 5 mg: 10, 30, 90 tablet
Ramil 10 mg: 10, 30, 90 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Ramil 1,25 mg: 58/257/03-C
Ramil 2,5 mg 58/258/03-C
Ramil 5 mg: 58/259/03-C
Ramil 10 mg: 58/260/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
18. 6.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Ramil 1,25 mg tablety
Ramil 2,5 mg tablety
Ramil 5 mg tablety
Ramil 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Ramil 1,25 mg
Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 1,25 mg
Ramil 2,5 mg
Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.
Ramil 5 mg
Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg.
Ramil 10 mg
Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Popis přípravku:
Ramil 1,25 mg: bílé až téměř bílé podlouhlé bikonvexní tablety, označené „R 1“ na jedné straně.
Ramil 2,5 mg: světle žluté, mírně skvrnité podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na obou
stranách, označené „R 2“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Ramil 5 mg: světle růžové, mírně skvrnité podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na obou
stranách, označené „R 5“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Ramil 10 mg: bílé až téměř bílé podlouhlé bikonvexní tablety s půlicí rýhou na obou stranách,
označené „R 10“ na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
- Léčba hypertenze.
- Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
- s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza
onemocnění koronárních tepen nebo mozkové příhody nebo onemocnění periferních cév)
nebo
- s diabetem mellitem a s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem
(viz bod 5.1).
- Léčba onemocnění ledvin:
- incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie;
- manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů s
nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1);
- manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den
(viz bod 5.1).
- Léčba symptomatického srdečního selhání.
- Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu
myokardu u pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po
akutním infarktu myokardu.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem Ramil může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů
současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito
pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2–3 dny před zahájením léčby přípravkem Ramil
(viz bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, má být zahájena léčba přípravkem Ramil v
dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následné dávkování
přípravku Ramil má být přizpůsobeno podle cílového krevního tlaku.
Hypertenze
Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
Přípravek Ramil může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv
(viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Úvodní dávka
Léčba přípravkem Ramil má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný
pokles krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a
úvodní léčba musí probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).
Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout
požadovaného krevního tlaku. Maximální povolená dávka přípravku Ramil je 10 mg za den. Obvykle
se dávka podává jednou denně.
Kardiovaskulární prevence
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Ramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
anebo dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou
udržovací dávku 10 mg přípravku Ramil jednou denně.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Léčba onemocnění ledvin
Pacienti s diabetem mellitem a mikroalbuminurií
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Ramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou
týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.
Pacienti s diabetem mellitem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Ramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
až dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech
týdnech na 10 mg přípravku Ramil jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.
Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Ramil jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou
týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.
Symptomatické selhání srdce
Úvodní dávka
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka přípravku Ramil se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení
maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním
Úvodní dávka
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní
dávka 2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba
mu podat dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg
dvakrát denně. Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek
zkušeností s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu
myokardu. Bude-li rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg
jednou denně a při každém zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
- pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);
maximální denní dávka je 10 mg;
- pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30–60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku
(2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
- pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10–30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den
a maximální denní dávka je 5 mg;
- u hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je
1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem Ramil zahájit pouze pod důsledným
lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku Ramil.
Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je
třeba uvážit snížení úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyla zatím stanovena. Údaje pro přípravek Ramil, které jsou
v současnosti k dispozici, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale není možné udat specifické
doporučení o dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se užívat přípravek Ramil každý den ve stejnou denní dobu.
Přípravek Ramil je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy
nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek Ramil je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku, jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor
nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5)
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky
nestabilních.
- Současné užívání přípravku Ramil s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR) < 60 ml/min/1.73 m²) (viz
body 4.5 a 5.1).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Zvláštní skupiny pacientů
Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramiprilem nebo antagonisty
receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/antagonisty AIIR
nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době
těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/antagonisty AIIR
okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například:
- u pacientů se závažnou hypertenzí;
- u pacientů s dekompenzovaným městnavým selháním srdce;
- u pacientů s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé
komoře (např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně);
- u pacientů s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční;
- u pacientů, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně
pacientů užívajících diuretika);
- u pacientů s cirhózou jater a/nebo s ascitem;
- u pacientů podstupujících velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují
hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
Starší pacienti
Viz bod 4.2.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
jako je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
ramiprilu. Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu
(viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Ramil ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Ramil (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Ramil.
Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Ramil byla pozorována
hyperkalemie. K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší
pacienti (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem anebo pacienti užívající draselné
soli, draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, anebo stavy, jako je
například dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Pokud je současné užívání
výše uvedených léků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v
séru (viz bod 4.5).
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotenzinu se ale hyperkalemie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotenzinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
možnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s
poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus
erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat
změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v
černošské populaci s hypertenzí.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Kontraindikované kombinace
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od
poslední dávky sakubitril/valsartanu. Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od
poslední dávky přípravku Ramil.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS):
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z
důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.
Upozornění pro použití
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ACE inhibitoru společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace ramiprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin)
Je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).
Vasopresorická sympatomimetika a další látky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek přípravku Ramil
Doporučuje se sledovat krevní tlak.
Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek
Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia
ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je třeba
sledovat hladinu lithia.
Antidiabetika včetně inzulínu
Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat hladinu glukózy v krvi.
Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová
Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního účinku přípravku Ramil. Současné podání ACE
inhibitorů a NSAID může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení
hladiny draslíku v krvi.
Racekadotril, inhibitory mTOR
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat Ramil v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4), užívání ve druhém a
třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se
pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná,
musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena. Pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní
léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem/antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
v době druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin,
oligohydramnion, retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze,
hyperkalemie), (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Dojde-li k expozici ACE
inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci,
jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje
hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).
Kojení
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se přípravek
Ramil nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním
profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na
ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin
neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí
souvisejících s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení
funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: eozinofilie
Vzácné: snížený počet bílých krvinek (včetně neutropenie anebo agranulocytózy), snížený
počet červených krvinek, pokles hemoglobinu, snížený počet krevních destiček
Není známo: selhání kostní dřeně, pancytopenie, hemolytická anemie
Poruchy imunitního systému
Není známo: anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce, zvýšené antinukleární protilátky
Endokrinní poruchy
Není známo: syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)
Poruchy metabolismu a výživy
Časté: zvýšená hladina draslíku v krvi
Méně časté: anorexie, snížená chuť k jídlu
Není známo: snížená hladina sodíku v krvi
Psychiatrické poruchy
Méně časté: zhoršená nálada, úzkost, nervozita, neklid, poruchy spánku včetně somnolence
Vzácné: stav zmatenosti
Není známo: poruchy pozornosti
Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy, závrať
Méně časté: vertigo, parestézie, ageuzie, dysgeuzie
Vzácné: třes, poruchy rovnováhy
Není známo: mozková ischemie včetně cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky,
zhoršené psychomotorické schopnosti, pocit pálení, parosmie
Poruchy oka
Méně časté: poruchy zraku včetně rozmazaného vidění
Vzácné: konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné: zhoršený sluch, tinitus
Srdeční poruchy
Méně časté: ischemie myokardu včetně anginy pectoris anebo infarktu myokardu, tachykardie,
arytmie, palpitace, periferní edém
Cévní poruchy
Časté: hypotenze, snížený ortostatický krevní tlak, synkopa
Méně časté: zčervenání
Vzácné: vaskulární stenóza, hypoperfuze, vaskulitida
Není známo: Raynaudův fenomén
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: neproduktivní dráždivý kašel, bronchitida, sinusitida, dyspnoe
Méně časté: bronchospasmus včetně zhoršení astmatu, neprůchodný nos
Gastrointestinální poruchy
Časté: zánět gastrointestinálního traktu, poruchy trávení, břišní diskomfort, dyspepsie,
průjem, nauzea, zvracení
Méně časté: pankreatitida (při užívání ACE inhibitorů byly velmi výjimečně hlášeny případy
s fatálním průběhem), zvýšené pankreatické enzymy, angioedém tenkého střeva,
bolest v horní časti břicha včetně gastritidy, zácpa, sucho v ústech
Vzácné: glositida
Není známo: aftózní stomatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: zvýšené hladiny jaterních enzymů a/nebo konjugovaného bilirubinu
Vzácné: cholestatická žloutenka, hepatocelulární poškození
Není známo: akutní selhání jater, cholestatická nebo cytolytická hepatitida (velmi výjimečně s
fatálním průběhem)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: vyrážka, hlavně makulopapulózní
Méně časté: angioedém; velmi výjimečně může být obstrukce dýchacích cest v důsledku
angioedému fatální; pruritus, hyperhidróza
Vzácné: exfoliativní dermatitida, kopřivka, onycholýza
Velmi vzácné: fotosenzitivní reakce
Není známo: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém,
pemfigus, zhoršená psoriáza, psoriatiformní dermatitida, pemfigoidní nebo
lichenoidní exantém nebo enantém, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: svalový spasmus, myalgie
Méně časté: artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: porucha funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin, zvýšené vylučování moči,
zhoršení preexistující proteinurie, zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená
hladina kreatininu v krvi
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: přechodná erektilní impotence, snížené libido
Není známo: gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: bolest na hrudi, únava
Méně časté: pyrexie
Vzácné: astenie
Pediatrická populace
Bezpečnost použití ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích u 325 dětí a dospívajících ve
věku mezi 2–16 lety. Zatímco podstata a intenzita výskytu nežádoucích účinků byly podobné jako u
dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:
- tachykardie, ucpání nosu, rýma „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až
< 1/100) u dospělých;
- záněty spojivek „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí, ale „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u
dospělých;
- třes a kopřivka „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí, ale „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 000) u dospělých.
Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z
krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA05.
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidyl-karboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k
vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá
24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Selhání srdce
Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost
ramiprilu u pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association. Lék měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní
aktivace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Kardiovaskulární prevence/Nefroprotekce
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(koronární onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo
s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované události).
Studie HOPE: hlavní výsledky
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez
omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [40], p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se
dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost
poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních
Ramipril Placebo Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
% %
Všichni pacienti n=4 645 n=4 652
Primárně kombinované události 14,0 17,8 0,78 (0,70–0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70–0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulární příčiny 6,1 8,1 0,74 (0,64–0,87) <0,Mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56–0,84) <0,
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75–0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77–0,94) 0,Hospitalizace kvůli nestabilní angině
pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87–1,10) NS
Hospitalizace kvůli selhání srdce 3,2 3,5 0,88 (0,70–1,10) 0,Komplikace související s diabetem
mellitem
6,4 7,6 0,84 (0,72–0,98) 0, pacientů (ve věku 18–70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < 3 g/h) nebo těžkou proteinurii (≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny
pacientů byly prospektivně stratifikovány.
Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně
ukončena kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za
měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03)
ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03–0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok;
23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod
zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin
(„end-stage of renal disease“ - ESRD), (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve
skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícími klinickými
příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců
byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali
placebo. Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95 %
CI [11–40 %]).
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí
(73 % s primární hypertenzí) ve věku 6–16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či vysokou dávku
ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u dospělých
1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu nebylo
dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil
diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení
systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku. Studie zahrnovala 218 pediatrických
pacientů ve věku mezi 6–16 lety (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky - systolický
i diastolický, vykázaly mírný rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě při všech
třech velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625–2,5 mg); střední dávka (2,5–10 mg);
vysoká dávka (5–20 mg)], v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u
studované pediatrické populace.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika a metabolismus
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5–10 mg a delší po nižších dávkách 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Pacienti se selháním ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti se zhoršenou funkcí jater (viz bod 4.2)
U pacientů se zhoršenou funkcí jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Kojení
Při jednorázové perorální dávce je množství ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce
nedetekovatelné. Efekt při vícenásobné dávce však není znám.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pacientů ve věku 2–16 let, s
hmotností ≥ 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře
metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 3 hodiny. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p < 0,01) stejně jako
s dávkou (p < 0,001).
Clearance a distribuční objem se zvyšovaly se zvyšujícím se věkem dětí v každé dávkovací skupině.
Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých při dávce
mg ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální doporučená
dávka 10 mg na den u dospělých.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Při perorálním podání hlodavcům a psům nevykázal ramipril schopnost vyvolat akutní toxicitu.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto
tří druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní
dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých
potkanů bylo pozorováno při jednorázové dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců. Podání ramiprilu samicím potkanů ve
fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u
mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Ramil 1,25 mg: mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, srážený oxid křemičitý,
glycin-hydrochlorid, glycerol-dibehenát.
Ramil 2,5 mg: mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, srážený oxid křemičitý,
glycin-hydrochlorid, glycerol-dibehenát, žlutý oxid železitý (E 172).
Ramil 5 mg: mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, srážený oxid křemičitý, glycin-
hydrochlorid, glycerol-dibehenát, červený oxid železitý (E 172).
Ramil 10 mg: mikrokrystalická celulóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, srážený oxid křemičitý,
glycin-hydrochlorid, glycerol-dibehenát.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Al/Al strip: 2 roky
OPA-Al-PVC/Al blistr: 2 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
a) Strip - Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.
b) Blistr - Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
a) Al/Al strip, krabička.
b) OPA-Al-PVC/Al blistr, krabička
Velikost balení ve stripu i v blistru:
Ramil 1,25 mg: 30, 90 tablet
Ramil 2,5 mg: 10, 30, 90 tablet
Ramil 5 mg: 10, 30, 90 tablet
Ramil 10 mg: 10, 30, 90 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Ramil 1,25 mg: 58/257/03-C
Ramil 2,5 mg 58/258/03-C
Ramil 5 mg: 58/259/03-C
Ramil 10 mg: 58/260/03-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
18. 6.
Ramil 5
薬局からのオファーでの商品の選択
