Raenom

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaka, jiná kardiaka
ATC kód: C01EB17.

Mechanismus účinku
Ivabradin je látkou výhradně snižující tepovou frekvenci, která působí prostřednictvím selektivní a
specifické inhibice kardiálního pacemakerového If proudu, který kontroluje spontánní diastolickou
depolarizaci v sinusovém uzlu a reguluje tepovou frekvenci. Účinky na srdce jsou specifické na
sinusový uzel bez účinku na intra-atriální, atrioventrikulární nebo intraventrikulární časy vedení nebo
na myokardiální kontraktilitu nebo ventrikulární repolarizaci.
Ivabradin může ovlivňovat také retinální Ih proud, který je velmi podobný kardiálnímu If proudu.
Podílí se na přechodné změně rozlišení zrakového systému zkrácením retinální odpovědi na jasné
světelné stimuly. V situacích, které působí jako spouštěče (např. rychlé změny intenzity světla),
způsobuje částečná inhibice Ih ivabradinem světelné jevy, které pacient může příležitostně
zaznamenat. Světelné jevy (zrakové vjemy) jsou popsány jako přechodné zvýšení jasu na omezené
ploše zrakového pole (viz bod 4.8).

Farmakodynamické účinky
Hlavní farmakodynamickou vlastností ivabradinu u člověka je specifické snížení tepové frekvence
závislé na dávce. Analýza snížení tepové frekvence s dávkami až 20 mg dvakrát denně ukazuje
tendenci k plató efektu, což odpovídá snížení rizika těžké bradykardie pod 40 tepů za minutu (viz bod
4.8).
V obvyklých doporučených dávkách dochází ke snížení tepové frekvence o přibližně 10 tepů za
minutu v klidu a během zátěže. To vede ke snížení srdeční práce a spotřeby kyslíku myokardem.
Ivabradin neovlivňuje intrakardiální vedení, kontraktilitu (nemá negativní inotropní účinek) nebo
ventrikulární repolarizaci:
Stránka 11 z
- v klinických elektrofyziologických studiích ivabradin neovlivňoval dobu atrioventrikulárního
nebo intraventrikulárního vedení nebo korigované QT intervaly;
- u pacientů s dysfunkcí levé komory (ejekční frakce levé komory (LVEF) mezi 30 až 45 %)
ivabradin neměl žádný nepříznivý vliv na LVEF.

Klinická účinnost a bezpečnost
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla studována v pěti dvojitě slepých
randomizovaných studiích (tři versus placebo, jedna versus atenolol a jedna versus amlodipin). Tyto
studie zahrnuly celkem 4111 pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, z nichž 2617 pacientů
užívalo ivabradin.
Ivabradin v dávkách 5 mg dvakrát denně byl účinný na parametry zátěžového testu po 3 až 4 týdnech
léčby. Účinnost byla potvrzena v dávce 7,5 mg dvakrát denně. Dodatečný přínos dávek nad 5 mg
dvakrát denně byl potvrzen zejména v referenční kontrolované studii ve srovnání s atenololem:
celková doba zátěže v době nejnižšího účinku se zvýšila asi o 1 minutu po jednom měsíci léčby v
dávkách 5 mg dvakrát denně a dále se zlepšila téměř o 25 vteřin po dalším 3 měsíčním období povinné
titrace dávek na 7,5 mg dvakrát denně. V této studii byl antianginózní a antiischemický přínos
ivabradinu potvrzen u pacientů ve věku 65 let a starších. Účinnost dávek 5 a 7,5 mg dvakrát denně
byla shodná ve studiích na parametrech zátěžového testu (celková doba zátěže, doba do limitní anginy
pectoris, doba do objevení se anginy pectoris a doba do objevení se 1mm deprese ST úseku) a byla
spojena se snížením počtu záchvatů anginy pectoris přibližně o 70 %. Dávkovací režim ivabradinu
dvakrát denně poskytl rovnoměrnou účinnost po celých 24 hodin.
V randomizované, placebem kontrolované studii u 889 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
atenololu 50 mg jednou denně aditivní účinnost ve všech parametrech zátěžového testu hodnoceného v
„trough“ účinku (12 hodin po perorálním podání).
V randomizované, placebem kontrolované studii na 725 pacientech ivabradin přidaný k amlodipinu mg jednou denně neprokázal účinnost navíc v době nejnižšího účinku léku (12 hodin po perorálním
podání), zatímco účinnost navíc byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 - 4 hodiny po
perorálním podání).
V randomizované, placebem kontrolované studii u 1277 pacientů prokázal ivabradin přidaný k
amlodipinu 5 mg jednou denně nebo nifedipinu GITS 30 mg jednou denně v době nejnižšího účinku
léku (12 hodin po perorálním podání ivabradinu) během 6týdenní léčby statisticky signifikantní
aditivní účinnost (OR = 1,3; 95% CI (1,0-1,7); p = 0,012) na odpověď na léčbu (definovanou jako
pokles o nejméně 3 záchvaty anginy pectoris za týden a/nebo prodloužení doby do poklesu úseku ST o
mm nejméně o 60 sekund během zátěžového testu). Ivabradin neprokázal aditivní účinnost na
sekundární cílové parametry zátěžového testu v době nejnižšího účinku léku, nicméně aditivní
účinnost byla prokázána v době maximálního účinku léku (3 - 4 hodiny po perorálním podání
ivabradinu).
Účinnost ivabradinu byla ve studiích účinnosti plně zachována během 3 až 4 měsíců léčby.
Neprojevila se farmakologická tolerance (ztráta účinnosti) rozvíjející se během léčby ani rebound
fenomén po náhlém přerušení léčby. Antianginózní a antiischemické účinky ivabradinu byly spojeny
se snížením tepové frekvence v závislosti na dávce a se statisticky významným snížením dvojproduktu
(tepová frekvence x systolický krevní tlak) v klidu a během zátěže. Účinky na krevní tlak a periferní
cévní rezistenci byly minimální a nebyly klinicky významné.
Trvalé snížení tepové frekvence bylo prokázáno u pacientů léčených ivabradinem nejméně jeden rok
(n = 713). Nebyl pozorován vliv na metabolismus glukosy nebo lipidů.
Antianginózní a antiischemická účinnost ivabradinu byla zachována i u diabetických pacientů (n =
457) s podobným profilem bezpečnosti jako u celkové populace.
Rozsáhlé studie BEAUTIFUL se zúčastnilo 10917 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a
poruchou funkce levé komory (LVEF<40 %): ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální
standardní terapii, kdy 86,9 % pacientů užívalo betablokátory. Hlavním kritériem účinnosti byl
Stránka 12 z
kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z důvodu akutního
infarktu myokardu nebo hospitalizace z důvodu nového nebo zhoršeného srdečního selhání. Studie
neprokázala rozdíl v poměru primárního sledovaného ukazatele u skupiny užívající ivabradin ve
srovnání se skupinou užívající placebo (relativní riziko ivabradin: placebo 1,00; p=0,945). V následné
analýze podskupiny pacientů se symptomatickou anginou pectoris při randomizaci (n=1507) nebyl
identifikován žádný bezpečnostní signál týkající se úmrtí z kardiovaskulárních příčin, hospitalizace z
důvodu akutního infarktu myokardu nebo srdečního selhání (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %,
p=0,05).
Rozsáhlé studie SIGNIFY se zúčastnilo 19 102 pacientů s ischemickou chorobou srdeční a bez
klinického srdečního selhání (LVEF > 40%), ivabradin nebo placebo byly přidávány k optimální
standardní terapii. Bylo použito terapeutické schéma s vyšším dávkováním, než je schválené
dávkování (úvodní dávka 7,5 mg 2x denně (5 mg 2x denně u pacientů ve věku ≥ 75 let) a titrace až na
10 mg 2x denně). Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující úmrtí z
kardiovaskulárních příčin nebo nefatální infarkt myokardu. Studie neprokázala rozdíl v ovlivnění
primárního sledovaného ukazatele ve skupině užívající ivabradin ve srovnání se skupinou užívající
placebo (relativní riziko ivabradin/placebo 1,08; p = 0,197). Bradykardie byla zaznamenána u 17,9 %
pacientů ve skupině užívající ivabradin (2,1 % ve skupině užívající placebo). Verapamil, diltiazem
nebo silné inhibitory CYP 3A4 užívalo během studie 7,1 % pacientů.
V předem specifikované podskupině pacientů s anginou pectoris stupně II nebo vyššího podle CCS na
začátku studie (n = 12 049) bylo pozorováno malé, statisticky signifikantní zvýšení primárního
kombinovaného ukazatele (roční incidence 3,4 % versus 2,9 %, relativní riziko ivabradin/placebo 1,18,
p = 0,018), nikoli však v podskupině celkové populace s anginou pectoris stupeň ≥ I podle CCS (n =
14 286), (relativní riziko ivabradin/placebo 1,11; p = 0,110).
Tato zjištění nebyla plně vysvětlena tím, že ve studii bylo použito vyšší než schválené dávkování.

Studie SHIFT byla rozsáhlá multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie provedená u 6505 dospělých pacientů se stabilním chronickým srdečním selháním
(≥ 4 týdny) třídy NYHA II až IV, se sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF ≤ 35%) a klidovou
srdeční frekvencí ≥ 70 tepů/min.
Pacienti dostávali standardní léčbu včetně betablokátorů (89 %), inhibitorů ACE a/nebo antagonistů
angiotensinu II (91 %), diuretik (83 %) a antagonistů aldosteronu (60 %). Ve skupině léčené
ivabradinem užívalo 67 % pacientů dávku 7,5 mg dvakrát denně. Průměrná délka sledování činila 22,měsíců. Léčba ivabradinem byla spojena s průměrným snížením srdeční frekvence o 15 tepů/min ze
vstupní hodnoty 80 tepů/min. Rozdíl srdeční frekvence mezi ivabradinovou a placebovou větví byl
10,8 tepů/min po 28 dnech, 9,1 tepů/min po 12 měsících a 8,3 tepů/min po 24 měsících.
Studie prokázala klinicky a statisticky signifikantní snížení relativního rizika o 18 % u primárního
složeného cílového parametru účinnosti kardiovaskulární mortality a hospitalizace z důvodu zhoršení
srdečního selhání (poměr rizika: 0,82; 95%CI [0,75;0,90] – p<0,0001), které bylo patrné za 3 měsíce
po zahájení léčby. Snížení absolutního rizika bylo 4,2 %. Výsledky primárního cílového parametru
účinnosti se odvíjí zejména od cílových parametrů účinnosti srdečního selhání, hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání (absolutního riziko sníženo o 4,7 %), a úmrtí následkem srdečního selhání
(absolutního riziko sníženo o 1,1 %).
Účinek léčby na primární složený cílový parametr účinnosti, jeho složky a sekundární cílové
parametry účinnosti

Ivabradin
(N=3241)
n (%)
Placebo
(N=3264)
n (%)
Poměr rizika
[95% CI]
Hodnota
p
Primární složený cílový parametr 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] <0,Složky složeného cílového 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,Stránka 13 z
parametru účinnosti:
- KV úmrtí
- Hospitalizace z důvodu
zhoršení srdečního selhání
514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] <0,Další sekundární cílové
parametry účinnosti:
- Mortalita ze všech příčin
- Úmrtí z důvodu srdečního
selhání
- Hospitalizace z jakékoli
příčiny
- Hospitalizace z KV příčiny


503 (15,52)
113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)


552 (16,91)
151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)


0,90 [0,80; 1,02]
0,74 [0,58;0,94]

0,89 [0,82;0,96]

0,85 [0,78; 0,92]


0,0,
0,
0,
Snížení primárního cílového parametru účinnosti bylo pozorováno stejnoměrně bez ohledu na pohlaví,
třídu NYHA, ischemickou nebo neischemickou etiologii srdečního selhání a anamnézu diabetu či
hypertenze.
V podskupině pacientů se srdeční frekvencí ≥ 75 tepů/min (n=4150) bylo zaznamenáno větší snížení
primárního složeného cílového parametru účinnosti o 24 % (poměr rizika: 0,76; 95%CI [0,68; 0,85] –
p<0,0001) a pro ostatní sekundární cílové parametry účinnosti včetně celkové mortality (poměr rizika:
0,83; 95%CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) a KV mortality (poměr rizika: 0,83; 95%CI [0,71; 0,97] –
p=0,0166). V této podskupině pacientů profil bezpečnosti ivabradinu odpovídá profilu v celkové
populaci.
Signifikantní účinek na primární složený cílový parametr účinnosti byl zaznamenán v celé skupině
pacientů užívající betablokátory (poměr rizika: 0,85; 95%CI [0,76; 0,94]). V podskupině pacientů se
srdeční frekvencí≥ 75 tepů/min a léčených cílovou dávkou betablokátorů nebyl zaznamenán statisticky
významný účinek na primární složený cílový parametr účinnosti (poměr rizika: 0,97; 95%CI [0,74;
1,28]) a další sekundární hodnocené parametry včetně hospitalizace z důvodu zhoršeného srdečního
selhání (poměr rizika: 0,79; 95%CI [0,56; 1,10]) nebo úmrtí na srdeční selhání (poměr rizika: 0,69;
95%CI [0,31; 1,53]).
Došlo k signifikantnímu zlepšení třídy NYHA u poslední zaznamenané hodnoty, u 887 (28 %)
pacientů léčených ivabradinem došlo ke zlepšení v porovnání se 776 (24 %) pacienty užívajícími
placebo (p=0,001).
Data shromážděná v průběhu specifického oftalmologického zkoumání v rámci randomizované,
placebem kontrolované studie u 97 pacientů, zaměřené na zdokumentování funkce systémů čípků a
tyčinek a hlavní zrakové cesty (tj. elektroretinogram, statické a kinetické zorné pole, barevné vidění,
zraková ostrost), u pacientů léčených ivabradinem pro chronickou stabilní anginu pectoris v průběhu let, neprokázala toxicitu na retinu.

Pediatrická populace
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 116 pediatrických
pacientů (17 ve věku [6-12[ měsíců, 36 ve věku [1-3[ roky a 63 ve věku [3-18[ let) s chronickým
srdečním selháním a dilatační kardiomyopatií při optimální standardní terapii. 74 pacientů obdrželo
ivabradin (poměr 2:1). Počáteční dávka byla 0,02 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [6-12[
měsíců; 0,05 mg/kg dvakrát denně u věkové kategorie [1-3[ roky a [3-18[ let < 40 kg; a 2,5 mg
dvakrát denně u věkové kategorie [3-18[ let a ≥ 40 kg. Dávka byla přizpůsobena terapeutické
odpovědi s maximální dávkou 0,2 mg/kg dvakrát denně; 0,3 mg/kg dvakrát denně a 15 mg dvakrát
denně. V této studii byl ivabradin podáván jako perorální tekutý přípravek nebo tableta dvakrát denně.
Absence farmakokinetického rozdílu mezi 2 preparáty byla prokázána v otevřené randomizované
dvoufázové studii s překříženým designem u 24 dospělých zdravých dobrovolníků.
Stránka 14 z
20% poklesu srdeční frekvence bez bradykardie bylo dosaženo u 69,9 % u pacientů užívajících
ivabradin versus 12,2 % v placebové skupině během titrační periody od 2 do 8 týdnů (OR: E=17,24;
95% CI [5,91; 50,30]).
Průměrné dávky ivabradinu dovolující dosáhnout 20% HRR byly 0,13 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně,
0,10 ± 0,04 mg/kg dvakrát denně a 4,1 ± 2,2 mg dvakrát denně ve věkových kategoriích [1-3[ let, [3-
18[ let a < 40 kg a [3-18[ let a ≥ 40 kg.
Průměrná LVEF se zvýšila z 31,8 % na 45,3 % v M012 v ivabradinové skupině versus zvýšení z 35,% na 42,3 % v placebové skupině. Zde bylo zlepšení třídy NYHA u 37,7 % pacientů užívajících
ivabradin versus 25,0 % v placebové skupině. Toto zlepšení bylo statisticky významné.
Bezpečnostní profil byl v průběhu jednoho roku podobný bezpečnostnímu profilu popsanému u
dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním.
Dlouhodobé účinky ivabradinu na růst, pubertu a celkový vývoj stejně tak jako dlouhodobá účinnost
léčby ivabradinem v dětství na redukci kardiovaskulární morbidity a mortality nebyly studovány.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u všech podskupin pediatrické populace v
léčbě anginy pectoris.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím ivabradin u dětí ve věku 0 až 6 měsíců v léčbě
chronického srdečního selhání.