Quetiapine polpharma

Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, ATC kód: N05AH
Mechanismus účinku
Kvetiapin je atypicky působící antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní plazmatický metabolit
norkvetiapin reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a nor kvetiapin mají
afinitu k serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Antipsychotické
vlastnosti přípravku a jeho slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) jsou připisovány právě
kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 receptorům. Kvetiapin
a norkvetiapin nevykazují zjevnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají vysokou afinitu
k histaminovým a adrenergním alfa1 receptorům a středně vysokou afinitu k adrenergním alfareceptorům. Kvetiapin vykazuje také nízkou nebo žádnou afinitu k muskarinovým receptorům,
zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům, což může
vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky. Inhibice NET norkvetiapinem a jeho částečný
agonismus na 5HT1A místech může přispívat k terapeutické účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky
Kvetiapin prokázal účinek ve farmakologických zkouškách u laboratorních zvířat, které se používají k
testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje
účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě hodnocení chování a
elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci metabolitů dopaminu, což je
neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových příznaků má kvetiapin profil
atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních neuroleptik. Po dlouhodobém podávání
kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně
blokujících D2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém
podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů,
nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony. Při akutním a chronickém podávání opicím
rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje kvetiapin minimální
tendenci k vyvolání dystonických reakcí (viz. bod 4.8).

Rozsah, jakým metabolit N-desalkylkvetiapin přispívá k farmakologické aktivitě kvetiapinu u lidí,
není znám.

Klinická účinnost
Schizofrenie
Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích, prováděných u pacientů se schizofrenií, s
různou dávkou kvetiapinu, nebyl zjištěn rozdíl v incidenci EPS nebo užívání anticholinergik mezi
skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící léčbu
kvetiapinem v dávkách 75-750 mg/kg neprokázala nárůst EPS nebo současného užívání
anticholinergik. Dlouhodobá účinnost kvetiapinu v tabletách s okamžitým uvolňováním v prevenci
recidiv schizofrenie nebyla ověřena v zaslepených klinických studiích. V otevřených studiích u
pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující
terapie u pacientů, kteří vykázali prvotní odezvu na léčbu, což naznačuje určitou dlouhodobou
účinnost.

Bipolární porucha
Byly porovnány výsledky čtyř placebem kontrolovaných klinických studií, kde byl kvetiapin podáván
při léčbě mírných až závažných epizod mánie při bipolární afektivní poruše v dávkách až 800 mg
denně, ve dvou studiích v monoterapii a v ostatních jako přídavná léčba k lithiu nebo divalproexu.
Nebyly nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami
pacientů užívajících kvetiapin a placebo.

Ve dvou studiích, ve kterých byl kvetiapin podáván v monoterapii, vykazoval kvetiapin při léčbě
mírných až závažných manických epizod mnohem vyšší účinnost ve snížení manických příznaků za a 12 týdnů ve srovnání s placebem. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých studií, které by
demonstrovaly účinnost kvetiapinu v prevenci následných epizod mánie nebo deprese. Ačkoliv jsou
údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci s divalproexem nebo lithiem při léčbě mírných až závažných
epizod mánie za 3 a 6 týdnů omezené, je tato kombinovaná terapie dobře tolerována. Získaná data
ukázala ve 3. týdnu aditivní účinek. Druhá studie nevykazovala aditivní účinek v 6. týdnu.

Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, byla
přibližně 600 mg denně a u 85 % reagujících pacientů byla v rozmezí 400-800 mg denně.

Ve 4 klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně těžkými až těžkými depresivními
epizodami u bipolární poruchy typu I a II byl kvetiapin ve formě tablet s okamžitým uvolňováním mg a 600 mg významně superiorní vzhledem k placebu pro významné parametry: průměrné zlepšení
skóre MADRS a odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti
výchozímu stavu. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v rozsahu účinku mezi pacienty, kteří dostávali 300 mg
kvetiapinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním a těmi, kteří dostávali dávky 600 mg.

V pokračovací fázi u dvou z těchto studií, bylo u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin ve formě tablet
s okamžitým uvolňováním 300 nebo 600 mg, prokázáno, že dlouhodobá léčba byla ve srovnání s
léčbou placebem účinná na depresivní symptomy, ale ne u manických příznaků.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami. Kombinace
s kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence
jakékoliv příhody poruchy nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát
denně v dávce 400 mg až 800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem ve formě tablet s prodlouženým
uvolňováním v porovnání s placebem a kvetiapinem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním u
dospělých pacientů s akutní mánii činil rozdíl střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s
přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď
definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími hodnotami YMRS) byl 11 % (79% ve skupině
s přidaným lithiem vs. 68% ve skupině s přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickými,
depresivními nebo smíšenými epizodami byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do
objevení se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou
typu I. Počet pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91 (22,5 %), ve skupině s
placebem 208 (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by přechod na lithium ve
srovnání s pokračující léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší
dobou do rekurence příhody poruchy nálady.

Klinické studie ukázaly, že kvetiapin je účinný v léčbě schizofrenie a mánie při dávkování dvakrát
denně, přestože má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tento fakt podpořily i výsledky studie
využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která prokázala, že kvetiapin zablokuje receptory
pro 5HT2 a D2 až na 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyla
hodnocena.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u schizofrenie a bipolární mánie byl celkový
výskyt extrapyramidových symptomů podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro kvetiapin a 8,% pro placebo; bipolární mánie: 11, 2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší míra
extrapyramidových symptomů byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s těmi,
kterým bylo podáváno placebo, v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u MDD
a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích zkoumajících
bipolární depresi byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % u kvetiapinu ve srovnání s
3,8 % u placeba. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy s
monoterapií byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % u kvetiapinu ve formě tablet s
prodlouženým uvolňováním a 3,2 % u placeba. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii s
monoterapií u starších pacientů s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových
symptomů 9,0 % u kvetiapinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % u placeba. Jak u
bipolární deprese, tak u MDD nepřekročil výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (např. akatizie,
extrapyramidová porucha, třes, dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce,
psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) 4 % v žádné léčebné skupině.

V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích (délka trvání 3 až 8 týdnů) s fixními dávkami (mg/den až 800 mg/den) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti pacientů léčených kvetiapinem v
rozmezí od 0,8 kg u denní dávky 50 mg až 1,4 kg u dávky 600 mg denně (s menším nárůstem tělesné
hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg u placeba. Podíl pacientů léčených kvetiapinem, u
kterých došlo k zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 %, byl v rozmezí od 5,3 % u denní dávky 50 mg až
15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky) ve srovnání s
3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 6ti -týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem ve formě tablet s
prodlouženým uvolňováním oproti placebu v kombinaci s kvetiapinem ve formě tablet s
prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií se prokázalo, že kombinace
kvetiapinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním a lithia vede k častějším nežádoucím
účinkům (63 % vs. 48 % u kvetiapinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s
placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti vykazují vyšší výskyt extrapyramidových symptomů
hlášených u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % u pacientů ve skupině s
přidaným placebem, většinou se jednalo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným
lithiem a 4,9 % pacientů ve skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s
kvetiapinem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání
se skupinou s kvetiapinem ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s placebem (5,%). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených ve skupině s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst
tělesné hmotnosti (≥7 %) na konci léčby ve srovnání se skupinou s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie zaměřené na prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly
otevřenou fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou
randomizovanou fází, v průběhu které byli pacienti randomizováni k podávání kvetiapinu nebo
placeba. U pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné
hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,56 kg a 48. týden randomizované fáze 3,22 kg ve srovnání s
výchozí otevřenou fází. U pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě placebem, byl průměrný nárůst
tělesné hmotnosti v průběhu otevřené fáze 2,39 kg a 48. týden randomizované fáze 0,89 kg ve
srovnání s výchozí otevřenou fází.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientů/roků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích s monoterapií u pacientů
s výchozím počtem neutrofilů ≥1,5 × 109/l výskyt alespoň jednoho posunu na počet neutrofilů <1,5 ×
109/l činil 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 1,5 % u pacientů s placebem. Výskyt
posunu na hodnoty >0,5 – <1,0 × 109/l byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů,
kterým bylo podáváno placebo (0,2 %). Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných,
otevřených, s aktivním komparátorem) u pacientů s výchozím počtem neutrofilů ≥1,5 × 109/l výskyt
alespoň jednoho posunu na počet neutrofilů <1,5 × 109/l byl 2,9 % a na počet <0,5 × 109/l byl 0,21 %
u pacientů léčených kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem byla spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu hladiny TSH byl u kvetiapinu 3,2 % oproti 2,7 % u placeba. Výskyt recipročního,
potenciálně klinicky významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl
vzácný a pozorované změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinicky symptomatickou
hypotyreózou.
Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů léčby kvetiapinem,
bez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé terapie. Přibližně ve 2/3 všech případů bylo přerušení
léčby kvetiapinem spojeno s odvrácením vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200–800 mg/den) oproti
risperidonu (2–8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl podíl pacientů se
zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4 %) ve srovnání s risperidonem (10 %) u
pacientů, kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Děti a dospívající

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byl ověřována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n= 284 pacientů z USA ve věku 10-17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu
ADHD. Kromě toho byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n =
222 pacientů ve věku 13-17 let). Z obou studií byli vyloučeni pacienti, o nichž se vědělo, že na léčbu
kvetiapinem nereagují. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den a druhý den se tato dávka
zvýšila na 100 mg/den; dále se pak dávka titrovala na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den;
schizofrenie 400-800 mg/den) s přírůstkem 100 mg/den, podávanou dvakrát nebo třikrát denně.
Ve studii mánie byl rozdíl střední změny LS oproti výchozímu stavu celkového skóre YMRS (aktivní
mínus placebo) –5,21 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a –6,56 pro kvetiapin v dávce 600 mg/den.
Poměr pacientů reagujících na léčbu (50 % zlepšení YMRS) byl 64 % pro kvetiapin v dávce mg/den, 58 % pro dávku 600 mg/den respektive 37 % pro skupinu léčenou placebem.
Ve studii schizofrenie byl rozdíl střední změny LS oproti výchozímu stavu celkového skóre PANSS
(aktivní mínus placebo) –8,16 pro kvetiapin v dávce 400 mg/den a –9,29 pro kvetiapin 800 mg/den.
Pokud jde o procento pacientů, kteří na léčbu reagovali, což bylo definováno jako ≥30% snížení oproti
výchozím hodnotám celkového skóre v PANSS, ani léčebný režim s nízkou dávkou kvetiapinu (mg/den) ani s jeho vysokou dávkou (800 mg/den) nebyl ve srovnání s placebem superiorní. Vyšší
dávky vedly k numericky nižším odezvám jak u mánie, tak u schizofrenie.
Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10–17 let) s
bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním v
monoterapii.

V této věkové skupině nejsou k dispozici žádné údaje o zachování účinku nebo prevenci rekurence
onemocnění.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických klinických studiích s kvetiapinem popsaných výše činila míra EPS 12,% u kvetiapinu a 5,3 % u placeba ve studii schizofrenie, 3,6 % u kvetiapinu a 1,1 % u placeba ve
studii bipolární mánie a 1,1 % u kvetiapinu a 0 % u placeba ve studii bipolární deprese. Míra zvýšení
tělesné hmotnosti o ≥7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivního ramene
oproti 2,5 % v rameni s placebem ve studiích schizofrenie a bipolární mánie a 13,7 % u aktivního
ramene oproti 6,8 % u ramene s placebem ve studii bipolární deprese. Výskyt sebevražedných příhod
u ramene s aktivní léčbou oproti rameni s placebem činil 1,4 % vs. 1,3 % ve studii schizofrenie, 1,0 %
vs. 0 % ve studii bipolární mánie a 1,1 % vs. 0 % ve studii bipolární deprese. Během následné
prodloužené poléčebné sledovací fáze u studie zkoumající bipolární deprese se vyskytly další dva
případy sebevražedných příhod u dvou pacientů, z toho jeden v té době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
Nezaslepené prodloužení akutních studií v trvání 26 týdnů (n = 380 pacientů), kdy byl kvetiapin
flexibilně dávkován v rozmezí 400-800 mg/den, vedlo k získání dalších údajů o bezpečnosti. U dětí a
dospívajících bylo hlášeno zvýšení krevního tlaku. Zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy
a zvýšené hladiny sérového prolaktinu byly u dětí a dospívajících hlášeny ve vyšší frekvenci, než tomu
bylo u pacientů dospělých (viz body 4.4 a 4.8). S ohledem na přírůstek hmotnosti, po korekci na
normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od výchozí hodnoty
indexu tělesné hmotnosti (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených
kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.