Prezista

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATCkód:
J05AEMechanismus účinku
Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů vbuňkách infikovaných virem a tím brání
tvorbě zralých infekčních virových částic.
Antivirové účinky invitro
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům
HIV-2 vakutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve
avlidských monocytech/makrofázích smediánemEC50hodnot vrozmezí od1,2 do8,5nM
Hodnoty EC50 jsou značně pod50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od87μM
do>100μM.
Rezistence
Selekce invitro-rezistentního viru darunaviru zdivokého než 400nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost kdarunaviru
Sníženácitlivost těchto virů kdarunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována
vznikem těchto proteázových mutací.
Údaje zklinických hodnocení upacientů již dříve léčených antiretrovirotiky analýza zhodnocení POWER1, 2 a 3 a DUET1 a 2PREZISTA podávaný snízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny nebo více darunavirových RAM L89VNárůst výchozí násobné změny účinné koncentrace virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty svýchozí
FC ≤10 jsou citlivé; izoláty sFC >10až40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC >40 jsou rezistentní
Viry izolované od pacientů léčených kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100mg dvakrát denně,
ukterých došlo kvirologickému selhání –virologickému relapsu ktipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé ktipranaviru i po léčbě.
Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány upacientů dosud antiretrovirotiky
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir vkombinaci sjinými antivirotiky.
Tabulka níže ukazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a ztrátu citlivosti kPI při virologických
selháních vdobě dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS, ODINa TITAN.
ARTEMIS
192.týden
ODIN
48.týden
TITAN
48.týden
PREZISTA/
ritonavi
800/100mg
jednou denně
n=PREZISTA/
ritonavir
800/100mg
jednou denně
n=PREZISTA/
ritonavir
600/100mg
dvakrát denně
n=PREZISTA/
ritonavir
600/100mg
dvakrát denně
n=Celkový počet
virologických selhánía, n
55Pacienti vreboundu39Subjekty nereagující
na léčbu
16Počet subjektů svirologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, ukterých se vyvinuly
mutacebpři dosažení cílového parametru hodnocení, n/N
Primární mutace
0/431/600/PI RAM4/437/604/Počet subjektů svirologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, ukterých se objevila
ztráta citlivosti kPI při dosažení cílového parametru hodnoceníve srovnání svýchozím stavem, n/N
PI
darunavir0/391/580/amprenavir0/391/580/atazanavir0/392/560/indinavir0/392/570/lopinavir0/391/580/sachinavir0/390/560/tipranavir0/390/580/aTLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA <50kopiích/ml, svýjimkou hodnocení TITAN bseznam IAS-USA
Nízké míry rozvoje rezistence viru HIV-1 bylypozorované upacientů dosud neléčenýchART, kteří
byliprvně léčeni darunavirem/kobicistatem jednou denně vkombinacisjinou ARTaupacientůjiž
dříve léčenýchARTbez RAMvůčidarunaviru, kteřídostávali darunavir/kobicistat vkombinaci s
jinou ART. Níže uvedená tabulka zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací arezistenci vůči PI při
virologickém selhánívzávěru léčby ve studii GS-US-216-GS-US-216-48. týden
Dosud neléčení pacienti
darunavir/kobicistat 800/150mg
jedenou denně
n=Již dříve léčení pacienti
darunavir/kobicistat 800/150mg
jednou denně
n=Počet pacientůs virologickým selhánímaaúdaji ogenotypu, ukterých sevyvinulymutacebvzávěru léčby, n/N
Primárnímutace
0/PI RAM2/Počet pacientůs virologickým selhánímaaúdajiofenotypu, které ukazujína rezistenci na PI vzávěru léčbyc, n/N
HIV PI
darunavir0/amprenavir0/atazanavir0/indinavir0/lopinavir0/sachinavir0/tipranavir0/aVirologické selhání bylo definováno jako: nikdy nepotlačené: potvrzení sníženíHIV-1 RNA <1log10proti výchozí
hodnotěa≥50kopií/ml v8. týdnu; rebound: HIV-1 RNA <50kopií/ml snásledným potvrzenímHIV-1 RNA na
≥400kopií/ml nebo potvrzený nárůst >1log10HIV-1 RNA znejnižšíhobodu; ukončenís HIV-1 RNA ≥400kopií/ml
při poslednínávštěvě
bzáznamyIAS-USA
cV GS-US216-0130úvodní fenotyp nebyl dostupný.
Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než10 pro90% z3309 klinických izolátů rezistentních kamprenaviru,
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru,což
prokazuje, že viry rezistentní květšině PI zůstávají citlivé kdarunaviru.
Uvirologických selhání ve studii ARTEMISnebyla pozorována žádná zkřížená rezistence sjinými PI.
Uvirologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence
sjinými HIV PI.
Klinické výsledky
Vliv kobicistatu na zlepšenífarmakokinetiky darunaviru bylhodnocenvklinické studii
fázeIuzdravých subjektů, kterým byl podávándarunavir 800mg buď se150mg kobicistatu nebo se
100mg ritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru bylyvustáleném stavu
srovnatelné, pokud bylpotencovanýkobicistatem nebo ritonavirem. Proinformaceokobicistatu viz
Souhrn údajů o přípravku kobicistatu.
Dospělí pacienti
Účinnost darunaviru 800mg jednou denně užívaného se 150mg kobicistatu jednou denně udosud
neléčených pacientů aujiž dříve ART léčenýchpacientů
GS-US-216-0130 byla otevřená klinická studie, fázeIII sjednou skupinou, která hodnotila
farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivostaúčinnostdarunaviru skobicistatem u 313dospělých
pacientůinfikovaných HIV-1pacienti užívalidarunavir 800mg jednoudenněvkombinaci skobicistatem 150mg jednoudenněse
základnímrežimem zvoleným zkoušejícím, kterýobsahoval 2 aktivníNRTI.
U pacientůinfikovanýchHIV-1, kteří byli vhodní pro tuto studii, skríningové vyšetřenírezistence
genotypu neprokázaloRAM vůči darunaviruaskríningové vyšetřeníplazmatickéHIV-1 RNAbylo
≥1000kopií/ml. Údaje oúčinnosti zanalýzy ve48. týdnuklinické studie GS-US-216-0130jsou
uvedenyvtabulce níže:
GS-US-216-Výsledky ve48. týdnu
Dosud neléčenípacienti
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=Již dříve léčenípacienti
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=Všichnipacienti
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=HIV-1 RNA <50kopií/mla245 Průměrnázměna
vHIV-1RNA logod
výchozího stavu
-3,01-2,39-2,Průměrná změna počtu buněk
CD4+ odvýchozího stavub
+174+102+aDopočítávání podle algoritmu TLOVR
bPoslednípozorování bylo dopočítánoLOCF
Účinnost přípravku PREZISTA 800mg jednou denně podávaného se 100mg ritonaviru jednou denně
udosud ART neléčených pacientů
Průkaz účinnosti kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100mg jednou denně je založen na analýze
192týdenních údajů zrandomizované kontrolované otevřené studie fáze III ARTEMISudosud ART
neléčených pacientů nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100mg
jednou denně slopinavirem/ritonavirem 800/200mg za den nebo jednou denněztenofovir-disoproxil-fumarátu 300mg jednou denně a emtricitabinu 200mg jednou denně.
Níže uvedená tabulka shrnuje údaje oúčinnosti ze 48týdenní a 96týdenní analýzy ze studie ARTEMIS:
ARTEMIS
Týden48aTýden96b
VýsledkyPREZISTA/
ritonavi
800/100mg
jednou
denně
n=Lopinavir/
ritonavir
800/200mg
denně
n=Rozdíl
vléčběCI rozdílu)
PREZISTA/
ritonavir
800/100mg
jednou
denně
n=Lopinavir/
ritonavir
800/200mg
denně
n=Rozdíl
vléčběCI rozdílu)
HIV-1RNA
<50kopií/mlc
Všichni pacienti83,79,Svýchozí
HIV-RNA
<100,85,80,Svýchozí
HIV-RNA
≥100,79,76,Svýchozím
počtemCD4+
buněk<79,78,Svýchozím
počtemCD4+
buněk≥86,79,Mediánzměny
počtu
CD4+buněk od
výchozího stavu
aÚdaje založené na analýze ve 48.týdnu
bÚdaje založené na analýze v96.týdnu
cDopočítávánípodlealgoritmuTLOVR
dZaloženo na normální aproximaci rozdílu v% odpovědi
ePacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni
sezměnou rovnou Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako
procento pacientů shladinou HIV-1 RNA vplazmě <50kopií/ml byla prokázána definovaném 12% noninferioritním rozmezíanalýzy. Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů v96.týdnu léčby studie ARTEMIS. Tyto
výsledky byly zachovány až po 192 týdnů léčby ve studiiARTEMIS
Účinnost přípravku PREZISTA 600mg dvakrát denně podávaného se 100mg ritonaviru dvakrát
denně ujiž ART léčených pacientů
Důkaz účinnosti přípravku PREZISTA podávaného sritonavirem pacientům již dříve ART léčeným je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITANujiž dříve
ART léčených pacientů, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na48týdenní analýze fáze III
studie ODINupacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze
96týdenních údajů zfáze IIb studií POWER1 a 2 upacientů již dříve ART léčených a svysokou
úrovní rezistence kPI.
TITANje randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající přípravek PREZISTA
podávaný vkombinaci sritonavirem ještě nedostávali lopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režim
snebo bez NNRTINíže uvedená tabulka shrnuje údaje oúčinnosti z48týdenníanalýzy studie TITAN.
TITAN
VýsledkyPREZISTA/ritonavir
600/100mgdvakrát
denně + OBR
n=lopinavir/ritonavir
400/100mgdvakrát
denně + OBR
n=Rozdíl vléčbě
spolehlivosti pro
rozdíl)
HIV-1RNA <50kopií/mla70,8% Medián změnypočtu
CD4+buněk od výchozího
stavu aDopočítávání podle algoritmu TLOVR
bZaloženo nanormální aproximaci rozdílu v% odpovědi
cNC=F
Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací PREZISTA/ritonavir definovaná jako
procento pacientů shladinou HIV-1 RNA vplazmě <400 a <50kopií/ml byla prokázána ve 48.týdnu
Tyto výsledky byly potvrzenyanalýzou údajů v96.týdnu léčby studie TITAN; 60,4% pacientů ve
skupině skombinací PREZISTA/ritonavir mělo v96.týdnu HIV-1 RNA <50kopií/ml ve srovnání
s55,2% ve skupině skombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2%, 95% interval spolehlivosti 13,1ODINje otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir
800/100mg jednou denně skombinací PREZISTA/ritonavir 600/100mg dvakrát denně ujiž dříve
ART léčených HIV-1 infikovaných pacientů, ukterých se přiscreeningovém vyšetřenígenotypové
rezistence neobjevily žádné mutace spojenésrezistencíI47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89Vramena užívala optimalizovaný základní režim ODIN
VýstupyPREZISTA/ritonavir
800/100mg jednou denně
+ OBR
n=PREZISTA/ritonavir
600/100mg dvakrát
denně + OBR
n=Rozdíly vléčbě
HIV-1RNA
<50kopií/mla
72,1% Spočáteční HIV-RNA <≥77,6% CD4+ buněk Typ AE
Typ C
70,4% CD4+ buněk od
výchozího stavu
108112-5d bZaloženo na normální aproximaci rozdílu v% odpovědi
cPodtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX
dRozdíly ve středních hodnotách
ePoslední pozorování bylo dopočítáno
Ve 48.týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů shladinou HIV-1 RNA
<50kopií/ml uléčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100mg jednou denně ukázala jako
non-inferioritní PREZISTA/ritonavir 600/100mg dvakrát denně jak uITT populace, tak i uOP populace.
Kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100mg jednou denně podávaná upacientů již dříve
antiretrovirotiky léčených nesmí být použita upacientů sjednou nebo více než jednou mutací
spojenou srezistencí kdarunaviru CD4+ buněk <100buněk x 106/l jsou dostupné pouze omezené údaje.
POWER1a POWER2jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávající přípravek
PREZISTA podávaný sritonavirem zkoušejícím vybranou léčbu založenou na PI uHIV-1 infikovaných pacientů, ukterých předtím došlo
kselhánívíce než 1režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze2NRTIs senfuvirtidem
nebo bezenfuvirtidu Vtabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti zesloučených studií
POWER1 a POWERPOWER1 a POWER2 sloučené údaje
Týden 48Týden VýstupyPREZISTA/
ritonavir
600/100mg
dvakrát
denně
n=Kontrola
n=Rozdíl
vléčbě
PREZISTA/
ritonavir
600/100mg
dvakrát
denně
n=kontrola
n=Rozdíl
vléčbě
HIVRNA
<50kopií/mla
45,0% 44,1%38,9% Průměrná změna
počtu CD4+buněk
od výchozího stavu
153,4aDopočítávání podle algoritmu TLOVR
bPoslední pozorování bylo dopočítáno
c95% interval spolehlivosti
Analýza dat z96týdnů léčby ve studiích POWERpotvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a
imunologický přínos.
Z59pacientů, kteří ve 48.týdnu reagovali kompletní virovou supresí v96.týdnu 47pacientů Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky
Výchozí genotyp a FC darunaviru ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi.
Podíl podávaný sritonavirem a při použití enfuvirtidu Počet výchozích mutacíaVýchozí DRV FCb
Odpověď vtýdnu %, n/N
Všechna
rozmezí0-23Všechna
rozmezí1010-40>Všichni pacienti45%455/1,01454%359/66039%67/17212%20/17145%455/1,01455%364/65929%59/2038%Pacienti
sno/non-naïve
užíváním ENFc
Pacienti snaïve
užíváním ENFd
apočet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci PREZISTA/ritonavir I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89V)
bnásobek změny vECc„Pacienti sno/non-naïve užíváním ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli poprvé
d„Pacienti snaïve užíváním ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé
Pediatrická populace
Účinnost přípravku PREZISTA sritonavirem u pediatrických pacientů
Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotikyve věku od 6 do <18letstělesnou hmotností
alespoň20 kg.
DELPHIje otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost
přípravku PREZISTA snízkou dávkou ritonaviru u80dětských pacientů ve věku 6 až 17let a
stělesnou hmotností alespoň 20kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky.
Tito pacienti dostávali přípravek PREZISTA/ritonavir dvakrát denně vkombinaci sjinými
antiretrovirotiky byla definována jako snížení virové náložeHIV-1 RNA vplazmě nejméně o1,0log10oproti
výchozímu stavu.
Pacientům, ukterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku
ritonaviru užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27pacientů na 100mg tobolky a překročilo dávku
ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny vbezpečnosti.
DELPHI
Výsledky vtýdnu 48PREZISTA/ritonavirn=HIV-1 RNA <50kopií/mla47,5% bPacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni
sezměnou rovnou Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické
selhání vyskytlo u24 léčbu.
Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až <6let
Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost přípravku PREZISTA/ritonaviru dvakrát denně
vkombinaci sdalšími antiretrovirotiky u21již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných
HIV-1 ve věku 3 až <6let a tělesnou hmotností 10kg až <20kg byly hodnoceny votevřené studii
fáze II ARIEL.Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti;
pacientistělesnou hmotností 10kg až <15kgdostávalidarunavir/ritonavir 25/3mg/kg dvakrát denně
a pacienti stělesnou hmotností 15kg až <20kgdostávali darunavir/ritonavir 375/50mg dvakrát
denně. Vtýdnu 48 byla u16pediatrických pacientů 15kg až <20kga 5pediatrických pacientů 10kg
až <15kg dostávajících přípravek PREZISTA/ritonavir vkombinaci sdalšími antiretrovirotiky
vyhodnocena virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů spotvrzenou virovou náloží
<50HIV-1 RNA kopií/mlARIEL
Výstupy vtýdnu 48Dospělíatčňcign 1C kXW
cWgn 1C <úign
kXcI
MěKBc o%a Průměrná změna počtu CD4+
buněk od výchozího stavub
aDopočítáno podle algoritmu TLOVR.
bNC=F
Pro pediatrické pacienty pod 15kg jsou dostupné pouze omezené údaje oúčinnosti, pro dávkování
tedy nelze dát žádná doporučení.
Pediatričtí pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky ve věku 12až <18letstělesnou hmotností méně
než 40 kg
Studie DIONE je otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a
účinnost přípravku PREZISTA snízkou dávkou ritonaviruu 12 pediatrických pacientů infikovaných
virem HIV-1, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky,ve věku 12 až méně než 18 let stělesnou
hmotností alespoň40 kg. Tito pacienti dostávali přípravek PREZISTA/ritonavir 800/100 mgjednou
denně vkombinaci sdalšími antiretrovirotiky. Virologická odpověď byla definována jako snížení
virové nálože HIV-1 RNA vplazmě nejméně o1,0log10oproti výchozímu stavu.
DIONE
Výstupy v týdnu48PREZISTA/ritonavirn=HIV-1 RNA <50kopií/mla83,3% stavub
≥1,0 log10snížení virové náložev plazmě oproti
výchozímu stavu
aDopočítáno podle algoritmu TLOVR.
bPacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni
sezměnou rovnou Účinnost přípravku PREZISTA skobicistatem u pediatrických pacientů
Votevřené studii fázeII/III,GS-US-216-0128 byla u 7HIV-1 infikovaných, již léčených, virologicky
suprimovaných dospívajících stělesnou hmotností nejméně 40kg hodnocena účinnost, bezpečnost a
farmakokinetikadarunaviruvdávce 800mg a kobicistatuvdávce 150mg tabletyantiretrovirovémrežimukombinovaného se 2nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Pacienti přešli z ritonaviruna
kobicistat vdávce 150mg jednou denně a nadále užívali darunavir reverzní transkriptázy.
Virologické výsledky u antiretrovirotiky již léčených, virologicky suprimovaných
dospívajících ve 48. týdnu
GS-US-216-Výsledky ve48. týdnuDarunavir/kobicistat + nejméně2NRTI
FDA
85,7% aNezapočítániTěhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonaviremvkombinaci se základním režimem léčby bylahodnocenavklinickéstudiiu 36těhotných žen
odpověď byla zachována v průběhu studie v obou ramenech.U žádného znovorozencůnarozených
31matkám, které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo kpřenosu zmatky na dítě. Ve
srovnáníse známýmbezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných virem
HIV-1 nebyly pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry