Perindopril-ratiopharm

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory ACE, samotné, ATC kód: C09A A
Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi
angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje degradaci vazodilatační látky
bradykininu na inaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což
vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení
sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň zesiluje aktivitu
cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím aktivuje prostaglandinový systém). Je možné,
že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je částečně
zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity
nemají žádnou ACE-inhibiční aktivitu in vitro.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze (mírné, středně těžké, těžké). To způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje. Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což
vede ke snížení krevního tlaku. V důsledku toho se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na
srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle zůstává
nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin; minimální účinek odpovídá cca 87-100 % nejvyššího účinku.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondérů je normalizace krevního tlaku dosaženo
během měsíce. Antihypertenzní účinek poté přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril zmírňuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu
velkých artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.
Kombinovanou léčbou s thiazidovými diuretiky se dosáhne synergie aditivního typu
antihypertenzního účinku thiazidových diuretik a perindoprilu. Tato kombinace také snižuje riziko
hypokalemie, která se vyskytuje jako nežádoucí účinek diuretické léčby.

Srdeční selhání
Perindopril snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.
Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly:
- snížení plnících tlaků v levé a pravé komoře;
- snížení celkového periferního cévního odporu;
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu.

Ve srovnávacích studiích s placebem nevedlo podání první dávky 2 mg perindoprilu pacientům
s mírným až středně závažným srdečním selháním k žádnému významnému snížení krevního tlaku v
porovnání s placebem.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Klinická studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
placebem kontrolovaná studie trvající 4 roky.
12 218 pacientů starších 18 let bylo náhodně rozděleno do skupin užívajících perindopril 8 mg
(n=6110) nebo placebo (n=6108). Účastníci studie měli prokázané onemocnění koronárních tepen bez

průkazu klinických známek srdečního selhání. Celkově, 90 % pacientů prodělalo infarkt myokardu
a/nebo koronární revaskularisaci. Většina pacientů dostávala medikaci v rámci studie navíc k běžné
terapii včetně destičkových inhibitorů, hypolipidemik a beta-blokátorů. Hlavní kritéria účinnosti
tvořily kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástava s úspěšnou
resuscitací. Léčba perindoprilem 8 mg denně vedla při ukončení studie k významné absolutní redukci
o 1,9 % (relativní redukce rizika o 20 %, 95% CI [9,4;28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizací byla pozorována na konci studie
absolutní redukce v primárním cílovém parametru o 2,2 % odpovídající RRR 22,4 % (95% CI
[12,0;31,6 ] - p<0,001 ve srovnání s placebem.

Pediatrické použití
Bezpečnost a účinnost perindoprilu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s
glomerulární filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril v průměrné dávce 0,mg/kg. Dávka byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku
až do maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
59 pacientů dokončilo tříměsíční období studie a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů,
kteří byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95.
percentilu.
Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindoprilu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin
II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.