Sp.zn. suklsSouhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pemetrexed EVER Pharma 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 25 mg (jako pemetrexedum dinatricum).

Jedna injekční lahvička s 4 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 100 mg (jako jako pemetrexedum
dinatricum).
Jedna injekční lahvička s 20 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 500 mg (jako jako pemetrexedum
dinatricum).
Jedna injekční lahvička s 40 ml koncentrátu obsahuje pemetrexedum 1000 mg (jako jako pemetrexedum
dinatricum).

Pomocná látka se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje sodík 2,7 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Koncentrát je čirý, lehce nažloutlý nebo zelenožlutý vodný roztok.
pH je mezi 7,5 a 8,1.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Maligní mezoteliom pleury
Pemetrexed je v kombinaci s cisplatinou indikován k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s
neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury.

Nemalobuněčný karcinom plic
Pemetrexed je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než
predominantně z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

Pemetrexed je indikován jako monoterapie k udržovací léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího
nemalobuněčného karcinomu plic jiného histologického typu než predominantně
z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední
progresi onemocnění. (viz bod 5.1).

Pemetrexed je indikován ve druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým
nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pemetrexed se musí podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro používání protinádorové
chemoterapie.

Pemetrexed v kombinaci s cisplatinou
Doporučená dávka pemetrexedu je 500 mg/m2 plochy povrchu těla (body surface area, BSA) podávaná
jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka
cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze
pemetrexedu první den každého 21denního cyklu. Před podáním cisplatiny, případně i po jejím podání
musí pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a hydrataci (informace o dávkování cisplatiny
viz rovněž souhrn údajů o přípravku pro přípravky s obsahem cisplatiny).

Pemetrexed v monoterapii
U pacientů léčených kvůli nemalobuněčnému karcinomu plic po předcházející chemoterapii je
doporučená dávka pemetrexedu 500 mg/m2 BSA podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut
první den každého 21denního cyklu.

Režim premedikace
Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí lze podat kortikosteroid den před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a den po jeho podání. Kortikoid má být ekvivalentní 4 mg
dexamethasonu podávanému perorálně 2x denně (viz bod 4.4).

Ke snížení toxicity musí pacienti léčení pemetrexedem dostávat rovněž vitaminovou suplementaci (viz
bod 4.4). Pacienti musí denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo multivitaminy s obsahem kyseliny
listové (350 – 1 000 mikrogramů). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat
nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat v průběhu celé léčby a po dobu 21 dní
po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B(1000 mikrogramů) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a poté jednou za každé tři cykly. Další
injekce vitaminu B12 se mohou podávat stejný den jako pemetrexed.

Monitorování
Pacienti používající pemetrexed musí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně
diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů. Před každým podáním chemoterapie musí být
provedeno biochemické vyšetření krve za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. Před zahájením
každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti měli následující výsledky vyšetření: absolutní počet
neutrofilů musí být  1500 buněk/mm3 a počet trombocytů musí být  100 000 buněk/mm3. Clearance
kreatininu musí být  45 ml/min.
Celkový bilirubin musí být  1,5násobek horní hranice normálních hodnot. Alkalická fosfatáza (AP),
aspartátaminotransferáza (AST neboli SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT neboli SGPT) musí být
 3násobek horní hranice normálních hodnot. V případě postižení jater tumorem jsou akceptovatelné
hodnoty alkalické fosfatázy, AST a ALT  5násobek horní hranice normálních hodnot.

Úprava dávek
Úprava dávky při zahájení následného cyklu se provede na základě krevního obrazu v době nejhlubšího
poklesu nebo na základě maximální nehematologické toxicity zjištěné v předchozím cyklu terapie. Léčbu
lze odložit, aby byl dostatek času k úpravě. Po úpravě se pacienti léčí podle pokynů uvedených v tabulce
1, 2 a 3, které se použijí v případě podávání pemetrexedu v monoterapii nebo v kombinaci
s cisplatinou.















Pokud u pacientů dojde k rozvoji nehematologických toxicit  3. stupně (s výjimkou neurotoxicity), musí
se pemetrexed vysadit až do úpravy na hodnoty nižší nebo stejné, jako byly hodnoty před léčbou. Léčba se
zahájí podle pokynů uvedených v tabulce 2.















V případě neurotoxicity je doporučená úprava dávky pro pemetrexed a cisplatinu uvedena v tabulce 3.
Pokud se vyskytnou projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4, musí pacienti léčbu přerušit.













Léčba pemetrexedem musí být přerušena, pokud se u pacienta vyskytnou jakékoli projevy hematologické
nebo nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4 po 2 sníženích dávky nebo ihned, pokud se vyskytnou
projevy neurotoxicity stupně 3 nebo 4.
Tabulka 1 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci ) a cisplatinu –
hematologické toxicity
Absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu < 500 /mm3 a počet trombocytů v době
nejhlubšího poklesu  50 000 /mm75 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny)
Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
 50 000 /mm3 bez ohledu na absolutní počet
neutrofilů v době nejhlubšího poklesu
75 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny)
Počet trombocytů v době nejhlubšího poklesu
 50 000 /mm3 s krváceníma a bez ohledu na
absolutní počet neutrofilů v době nejhlubšího
poklesu
50 % předchozí dávky (pemetrexedu i cisplatiny)
a dle obecných kritérií toxicity (CTC) podle National Cancer Institute (CTC v2.0, NCI 1998) definice CTC krvácení ≥
stupeň 2.

Tabulka 2 - Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu –
nehematologické toxicitya, b
Dávka pemetrexedu
(mg/m2)
Dávka cisplatiny (mg/m2)
Jakákoli toxicita stupně 3 nebo s výjimkou mukozitidy
75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky
Jakýkoli průjem s nutností
hospitalizace (bez ohledu na
stupeň) nebo průjem stupně nebo 75 % předchozí dávky 75 % předchozí dávky
Mukozitida stupně 3 nebo 4 50 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)
bS výjimkou neurotoxicity

Tabulka 3 – Úprava dávek pro pemetrexed (v monoterapii nebo v kombinaci) a cisplatinu
– neurotoxicita
Stupeň toxicity dle CTC a Dávka pemetrexedu
(mg/m2)
Dávka cisplatiny (mg/m2)
- 1 100 % předchozí dávky 100 % předchozí dávky
100 % předchozí dávky 50 % předchozí dávky
aObecná kritéria toxicity podle National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)



Zvláštní populace

Starší pacienti
V klinických studiích nebyly žádné známky, že by pacienti ve věku 65 let nebo starší měli zvýšené riziko
nežádoucích účinků v porovnání s pacienty do 65 let. Není nutné žádné snížení dávky, kromě případů, kdy
je toto snížení nezbytné pro všechny pacienty.

Pediatrická populace
Použití pemetrexedu u maligního mezoteliomu pleury a nemalobuněčného karcinomu plic není u
pediatrické populace relevantní.

Porucha funkce ledvin (standardní Cockroftův a Gaultův vzorec nebo rychlost glomerulární filtrace měřená
metodou clearance Tc99m-DPTA v séru)
Pemetrexed se primárně vylučuje v nezměněné formě ledvinami. V klinických studiích nebyla u pacientů
s clearance kreatininu  45 ml/min zapotřebí žádná úprava dávky, kromě úprav doporučovaných pro
všechny pacienty. Údaje o použití pemetrexedu u pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min jsou
nedostatečné, a proto se u těchto pacientů používání pemetrexedu nedoporučuje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Nebyl zjištěn žádný vztah mezi AST (SGOT), ALT (SGPT) nebo celkovým bilirubinem a
farmakokinetikou pemetrexedu. Nicméně, pacienti s poruchou funkce jater a bilirubinem > 1,5 x vyšším,
než je horní hranice normální hodnoty nebo aminotransferázami > 3,0 x vyššími, než je horní hranice
normálních hodnot (při absenci metastáz v játrech) nebo > 5,0 x vyššími, než je horní hranice normálních
hodnot (při přítomnosti metastáz v játrech), nebyli specificky studováni.

Způsob podání
Pro intravenózní podání po naředění.

Přípravek Pemetrexed EVER Pharma se má podávat jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den
každého 21denního cyklu. Pokyny pro naředění přípravku Pemetrexed EVER Pharma před jeho podáním
viz bod 6.6.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s pemetrexedem nebo před jeho podáním viz bod 6.6.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Kojení (viz bod 4.6).
Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a
anemie (nebo pancytopenie) (viz bod 4.8). Myelosuprese představuje obvykle toxicitu, která limituje
velikost použité dávky. Pacienti musí být během léčby sledováni z hlediska myelosuprese a pemetrexed
se nesmí podat do doby, než se absolutní počet neutrofilů (ANC) vrátí na hodnoty  1500 buněk/mm3 a
počet trombocytů se nevrátí na hodnoty  100 000 buněk/mm3. Úprava dávek v následujících cyklech je
dána hodnotami ANC v době nejhlubšího poklesu, počtu trombocytů a maximální nehematologickou
toxicitou pozorovanými v předchozím cyklu (viz bod 4.2).

Pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12, byla hlášena menší toxicita a snížení
hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, jako je neutropenie, febrilní neutropenie a
infekce s neutropenií stupně 3 nebo 4. Proto musí být všichni pacienti léčení pemetrexedem poučeni, aby
užívali kyselinu listovou a vitamin B12 jako profylaktické opatření ke snížení toxicity související s léčbou
(viz bod 4.2).

U pacientů, kteří nedostávali před léčbou kortikosteroid, byly popsány kožní reakce. Podávání
dexamethasonu (nebo ekvivalentního kortikosteroidu) před léčbou pemetrexedem může snížit výskyt a
závažnost kožních reakcí (viz bod 4.2).

Nebyl studován dostatečný počet pacientů s clearance kreatininu pod 45 ml/min. Proto se nedoporučuje
používat pemetrexed u pacientů s clearance kreatininu < 45 ml/min. (viz bod 4.2).

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají
vyvarovat užívání nesteroidních protizánětlivých přípravků (NSAID), jako je ibuprofen a kyselina
acetylsalicylová (> 1,3 g denně) dva dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a dva dny po
podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

U pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí, u kterých je terapie pemetrexedem vhodná, má
být přerušeno užívání NSAID s dlouhým eliminačním poločasem nejméně pět dnů před podáním
pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně dva dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.5).

V souvislosti s podáváním pemetrexedu samotného nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky byly
hlášeny závažné renální příhody, včetně akutního selhání ledvin. U mnoha pacientů, u kterých k renálním
příhodám došlo, existovaly rizikové faktory pro rozvoj těchto příhod, včetně dehydratace, preexistující
hypertenze nebo diabetes mellitus. Po uvedení přípravku na trh byly při podávání pemetrexedu samostatně
nebo společně s jinými chemoterapeutickými přípravky hlášeny také nefrogenní diabetes insipidus a
renální tubulární nekróza. Většina těchto příhod odezněla po vysazení pemetrexedu. Pacienty je třeba
pravidelně kontrolovat s ohledem na možnou akutní tubulární nekrózu, pokles renálních funkcí a známky a
příznaky nefrogenního diabetes insipidus (např. hypernatremii).

Efekt tekutiny ve třetím prostoru, jako je pleurální výpotek nebo ascites, na pemetrexed není zcela
stanoven. Klinická studie fáze 2 s pemetrexedem u 31 pacientů se solidním tumorem a se stabilním
výpotkem ve třetím prostoru neprokázala žádný rozdíl v plazmatických koncentracích pemetrexedu
normalizovaných podle dávky a v clearance pemetrexedu oproti pacientům bez přítomnosti tekutiny v
třetím prostoru. Proto je vhodné před začátkem léčby pemetrexedem zvážit drenáž tekutiny z třetího
prostoru, ale nemusí to být nutné.

V důsledku gastrointestinální toxicity pemetrexedu podávaného v kombinaci s cisplatinou byly popsány
případy vážné dehydratace. Proto mají pacienti dostávat přiměřenou antiemetickou terapii a odpovídající
hydrataci před podáním a případně i po podání medikace.

V průběhu klinických studií s pemetrexedem byly méně často hlášeny závažné kardiovaskulární příhody,
zahrnující infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody obvykle, když byl pemetrexed podáván
v kombinaci s dalšími cytostatiky. Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody pozorovány, měla
preexistující kardiovaskulární rizikové faktory (viz bod 4.8).

Pokles imunity je častým jevem u pacientů s onkologickým onemocněním. Proto se současné používání
živých oslabených vakcín nedoporučuje (viz bod 4.3 a 4.5).

Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby během
léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě. Doporučuje se používat antikoncepční metody
nebo abstinenci. Vzhledem k možnosti, že by pemetrexed způsobil ireverzibilní infertilitu, se mužům
doporučuje, aby před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby pemetrexedem a během 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou
antikoncepční metodu (viz bod 4.6).

U pacientů léčených ozařováním před léčbou, v průběhu nebo následovně po léčbě pemetrexedem byly hlášeny
případy postradiační pneumonitidy. Těmto pacientům má být věnována zvýšená pozornost a opatrnost je také
zapotřebí při použití dalších radiosenzibilizujících látek.

Byly hlášeny případy kožní reakce v místě předchozího ozařování (radiation recall) u pacientů ozařovaných před
delší dobou – před týdny až roky.

Tento léčivý přípravek obsahuje 96,6 mg sodíku v jedné dávce [500 mg/m² plochy povrchu těla (založeno na
průměrné BSA 1,79 m²)], což odpovídá 4,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle
WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pemetrexed se vylučuje hlavně ledvinami v nezměněné formě, a to tubulární sekrecí a v menším rozsahu
glomerulární filtrací. Souběžné podávání nefrotoxických léčivých látek (např. aminoglykosidy, kličková diuretika,
sloučeniny platiny, cyklosporin) může vést k opožděné clearance pemetrexedu. Tato kombinace se musí používat s
opatrností. Pokud je to nutné, má být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

Souběžné podávání látek, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin), může vést k
opožděné clearance pemetrexedu. Při kombinaci těchto látek je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Pokud je to nutné, má
být pečlivě monitorována clearance kreatininu.

U pacientů s normální renální funkcí (clearance kreatininu  80 ml/min) mohou vysoké dávky nesteroidních
protizánětlivých přípravků (NSAID, jako je ibuprofen > 1600 mg denně) a vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové
( 1,3 g denně) snížit eliminaci pemetrexedu a tím zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Proto je zapotřebí při
současném podávání vyšších dávek NSAID nebo kyseliny acetylsalicylové společně s pemetrexedem u pacientů s
normální renální funkcí (clearance kreatininu  80 ml/min) zvýšené opatrnosti.

Pacienti s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu od 45 do 79 ml/min) se mají
vyvarovat současného používání pemetrexedu s NSAID (např. ibuprofen) nebo s vyššími dávkami kyseliny
acetylsalicylové 2 dny před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a 2 dny po podání pemetrexedu (viz bod 4.4).

Jelikož nejsou k dispozici údaje o potenciální interakci mezi pemetrexedem a NSAID s delším poločasem, jako je
piroxikam a rofekoxib, je potřebné jejich podávání u pacientů s lehkou až středně těžkou renální insuficiencí
přerušit nejméně 5 dní před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a nejméně 2 dny po podání pemetrexedu (viz
bod 4.4). Pokud je současné podávání NSAID nezbytné, mají být pacienti důkladně monitorováni z hlediska
toxicity, zejména myelosuprese a gastrointestinální toxicity.

Pemetrexed prochází omezeným jaterním metabolismem. Výsledky studií in vitro s lidskými jaterními mikrozomy
ukázaly, že nelze předpovědět, zda pemetrexed způsobí klinicky významnou inhibici metabolické clearance
léčivých látek metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2.

Interakce běžné u všech cytotoxických látek
Vzhledem ke zvýšenému riziku trombózy u pacientů s maligním onemocněním je časté používání antikoagulační
léčby. Vysoká intraindividuální variabilita koagulačního stavu při těchto chorobách a možnost interakce mezi
perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií vyžaduje zvýšenou frekvenci monitorování INR
(International Normalised Ratio), pokud se rozhodneme léčit pacienta perorálními antikoagulancii.

Kontraindikované souběžné používání: vakcína proti žluté zimnici: riziko fatálního generalizovaného
vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).


Nedoporučené současné používání: živé atenuované vakcíny (vyjma žluté zimnice, kdy je současné používání
kontraindikováno): riziko systémové reakce s možným fatálním průběhem. Toto riziko je zvýšeno u osob s již
existujícím poklesem imunity způsobeným základním onemocněním. Kde je to možné, použijte inaktivované
vakcíny (poliomyelitida) (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět / Antikoncepce u mužů a u žen
Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Ženy ve fertilním věku musí v průběhu léčby pemetrexedem
a v průběhu 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Pohlavně zralým mužům se doporučuje, aby
během léčby a až 3 měsíce po jejím ukončení nepočali dítě.

Těhotenství
Neexistují údaje o použití pemetrexedu u těhotných žen, avšak je podezření, že pemetrexed tak jako ostatní
antimetabolity způsobuje vážné kongenitální vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pemetrexed se nesmí používat v těhotenství, pokud
to není jednoznačně nezbytné, a po pečlivém zvážení potřeby léčby u matky a rizika pro plod (viz bod 4.4).

Kojení
Není známo, zda se pemetrexed vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte
nelze vyloučit. Při léčbě pemetrexedem musí být kojení přerušeno (viz bod 4.3).

Fertilita
Vzhledem k možnosti způsobit léčbou pemetrexedem ireverzibilní infertilitu se mužům doporučuje, aby
před zahájením léčby vyhledali konzultaci o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Bylo však popsáno, že pemetrexed
může způsobovat únavu. Pacienti proto mají být upozorněni, aby neřídili nebo neobsluhovali stroje v případě, že se
tento nežádoucí účinek objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v souvislosti s pemetrexedem používaným ať už v monoterapii nebo v
kombinaci jsou myelosuprese, manifestující se jako anemie, neutropenie, leukopenie, trombocytopenie; a
gastrointestinální toxicity, manifestující se jako anorexie, nauzea, zvracení, průjem, zácpa, faryngitida, mukozitida
a stomatitida. Další nežádoucí účinky zahrnují renální toxicitu, zvýšení hladin aminotransferáz, alopecii, únavu,
dehydrataci, vyrážku, infekci/sepsi a neuropatii. Mezi vzácné nežádoucí účinky patří Stevensův-Johnsonův
syndrom a toxická epidermální nekrolýza.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce 4 je uveden seznam nežádoucích účinků bez ohledu na možnou souvislost s pemetrexedem,
podávaným buď jako monoterapie nebo v kombinaci s cisplatinou, z pivotních registračních studií (JMCH,
JMEI, JMBD, JMEN a PARAMOUNT) a z postmarketingového období.

Nežádousí účinky jsou uvedeny v systému tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA. Frekvence nežádoucích
účinků je definována následovně: velmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100;
vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000 a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 4. Frekvence nežádoucích příhod všech stupňů bez ohledu na možnou souvislost
z pivotních registračních studií: JMEI (pemetrexed vs. docetaxel), JMDB (pemetrexed a cisplatina

versus gemcitabin a cisplatina), JMCH (pemetrexed plus cisplatina versus cisplatina), JMEN
a PARAMOUNT (pemetrexed plus nejlepší podpůrná péče versus placebo plus nejlepší podpůrná
péče) a z postmarketingového období.

Třídy
orgánových
systémů
(MedDRA)
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Infekce
a infestace
infekcea
faryngitida
sepseb dermohypo-
dermitida

Poruchy krve
a lymfatické-
ho systému
neutropenie
leukopenie
snížený
hemoglobin
febrilní
neutropenie
snížený počet
trombocytů
pancytopenie autoimunit
ní
hemolytic-
ká anémie

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita anafylaktic-
ký šok

Poruchy
metabolismu
a výživy
dehydratace
Poruchy
nervového
systému
porucha chuti
periferní
motorická
neuropatie
periferní
senzorická
neuropatie
závrať
cerebrovaskulár-
ní příhoda
ischemická
cévní mozková
příhoda
intrakraniální
krvácení

Poruchy oka konjunktivitida
suché oko
zvýšené slzení
suchá
keratokonjunkti-
vitida
edém očního
víčka
onemocnění
očního povrchu

Srdeční
poruchy
srdeční selhání
arytmie
angina pectoris
infarkt
myokardu
onemocnění
koronárních cév
supraventriku-
lární arytmie

Cévní poruchy periferní
ischemiec


Respirační,
hrudní
a mediastinál-
ní poruchy
plicní embolie
intersticiální
pneumonitidabd

Gastrointesti-
nální poruchy
stomatitida
anorexie
zvracení
průjem
nauzea
dyspepsie
zácpa
bolest břicha
rektální krvácení
gastrointesti-
nální krvácení
intestinální
perforace
ezofagitida
kolitidae

Poruchy jater
a žlučových
cest
zvýšená
alaninaminotrans-
feráza
zvýšená
aspartátamino-
transferáza
hepatitida
Poruchy kůže vyrážka hyperpigmentace erytém Stevensův-
a podkožní odlupování pruritus Johnsonův
tkáně kůže erythema syndromb
multiforme toxická
alopecie epidermální
kopřivka nekrolýzab
pemfigoid
bulózní
dermatitida
získaná
bulózní
epidermolý-
za
erytematóz-
ní edémf
pseudocelu-
litida
dermatitida
ekzém
prurigo
Poruchy
ledvin
a močových
cest
snížená
clearance
kreatininu
zvýšený
sérový
kreatinine
renální selhání
snížená
glomerulární
filtrace
nefrogenní
diabetes
insipidus
renální
tubulární
nekróza
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
únava pyrexie
bolest
edém
bolest na hrudi
zánět sliznice

Vyšetření zvýšená
gamaglutamyltran
-sferáza


Poranění,
otravy
a procedurální
komplikace
radiační
ezofagitida
radiační
pneumonitida
radiační
recall

a s neutropenií a bez neutropenie
b v některých případech fatální
c někdy vedoucí k nekróze končetin
d s respirační insuficiencí
e pozorováno pouze v kombinaci s cisplatinou
f převážně dolních končetin

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K popsaným symptomům předávkování patří neutropenie, anemie, trombocytopenie, mukozitida,
senzorická polyneuropatie a vyrážka. K předpokládaným komplikacím předávkování patří
myelosuprese, která se manifestuje neutropenií, trombocytopenií a anemií. Kromě toho lze
pozorovat infekce s horečkou nebo bez ní, průjem a/nebo mukozitidu. V případě podezření na
předávkování musí být u pacientů sledován krevní obraz a pacienti mají dostávat podle potřeby
podpůrnou léčbu.
V léčbě předávkování pemetrexedem se má zvážit podávání kalcium-folinátu nebo kyseliny folinové.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BAPemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení
klíčových
metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid
formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu
thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným
nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem.
Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy
pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou
ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke
kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních.
Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku
léčivé látky v maligních buňkách.


Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou
měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými
cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě pacientů zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové
a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali hodnocený léčivý přípravek
(randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci
kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná
suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže:

Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
(n=226)
Cisplatina

(n=222)
Pemetrexed/
cisplatina
(n=168)
Cisplatina

(n=163)
Medián celkového přežití (měsíce) 12,1 9,3 13,3 10,(95% CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
Log Rank hodnota p* 0,020 0,Medián doby do progrese tumoru 5,7 3,9 6,1 3,(měsíce)
(95% CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Doba do selhání léčby (měsíce) 4,5 2,7 4,7 2,(95% CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Výskyt celkové odpovědi** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %
(95% CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)
Fisherova přesná hodnota p* < 0,001 < 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
* hodnota p se týká srovnání mezi rameny
** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167) pacienti


Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při
maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s léčbou
pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž
pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny
bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u
kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem
v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na

léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů
s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT populace, n=283) a
7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT populace, n=288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala
pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch
pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve
prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly
pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují,
že údaje o účinnosti pemetrexedu oOverall survival, OS - celková doba přežití, progression free survival,
PFS – doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem
(n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540).


Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
- ITT populace
Pemetrexed Docetaxel
Doba přežití (měsíce)
• Medián (m)
• 95% CI pro medián
(n = 283)
8,(7,0 - 9,4)
(n = 288)
7,(6,3 - 9,2)
• HR
• 95% CI pro HR
• Hodnota p pro neinferioritu (HR)
0,(0,82 - 1,20)
0,Doba přežití bez progrese (měsíce)
• Medián
(n = 283)
2,(n = 288)
2,• HR (95% CI) 0,97 (0,82 – 1,16)
Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce)
• Medián
(n = 283)
2,(n = 288)
2,• HR (95% CI) 0,84 (0,71 - 0,997)
Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď)
• Výskyt odpovědi (%) (95% CI)
• Stabilní onemocnění (%)
(n = 264)
9,1 (5,9 - 13,2)
45,(n = 274)
8,8 (5,7 - 12,8)
46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace


NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu s
cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIB
nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci
s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat, n=862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal
podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n=863) na celkové přežití
(adjustovaný poměr rizik 0,94; 95 % CI 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry

studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu (protocol
qualified - PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a
podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese (progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly podobné
v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94-1,15) a
četnost celkové odpovědi byla 30,6 % (95 % CI 27,3- 33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2 %
(95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým
přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v
první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
(95% CI)
Adjustovaný
poměr rizik
(HR)
(95% CI)

Superiorita
hodnota p pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
(n=1725)
10,(9,8 – 11,2)
n=862 10,(9,6 – 10,9)
n=863 0,94a
(0,84 – 1,05)
0,Adenokarcinom
(n=847)
12,(10,7 – 13,6)
n=436 10,(10,2 – 11,9)
n=411 0,(0,71–0,99)
0,Velkobuněčný
(n=153)
10,(8,6 – 14,1)
n=76 6,(5,5 – 9,0)
n=77 0,(0,48–0,96)
0,Jiný
(n=252)
8,(6,8 – 10,2)
n=106 9,(8,1 – 10,6)
n=146 1,(0,81–1,45)
0,Dlaždicobuněčný
(n=473)
9,(8,4 – 10,2)
n=244 10,(9,5 – 12,1)
n=229 1,(1,00–1,51)
0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001).



Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu



V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.

U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí (16,4 %
oproti 28,9 %, p<0,001), transfuzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3 %, p<0,001) a transfuzí trombocytů
(1,8 % oproti 4,5 %, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání erytropoetinu/darbopoetinu
(10,4 % oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, p=0,004) a přípravků
obsahujících železo (4,3 % oproti 7,0 %, p=0,021).

NSCLC, udržovací léčba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN),
srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium
IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo
k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu
v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii
v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost
a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Medián
počtu cyklů podaných pacientům byl 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,5 cyklů podávání
placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů a 103 pacientů (23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby
pemetrexedem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v ramenu
s pemetrexedem oproti ramenu s placebem (n=581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce,
resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika=0,60, 95 % CI=0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnocení
pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Medián OS pro celkovou
populaci (n=663) byl 13,4 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr
rizik=0,79 (95% CI=0,65-0,95; p=0,01192).

V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na
histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových
buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byl medián PFS 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u
skupiny placeba, poměr rizik=0,47 (95% CI=0,37-0,60, p= 0,00001). Medián OS u pacientů s NSCLC
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byl 15,5 měsíců v ramenu s
pemetrexedem a 10,3 měsíce v ramenu s placebem a poměr rizik=0,70 (95% CI=0,56-0,88, p=0,002).
Medián OS včetně indukční fáze byl u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk 18,6 měsíců v ramenu s pemetrexedem a 13,6 měsíců v ramenu s placebem poměr
rizik=0,71 (95% CI=0,56-0,88, p=0,002).

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.

Survival Time (months) PFS Time (months)



y t i l

obabi
r P
S F
P

y t i l

obabi
r P
al v i
v ur
S
JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby přežití u pacientů
s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících
pemetrexed nebo placebo:

Doba přežití bez progrese Celková doba přežití




1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.







6 12
1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.

6 12 18 24 30 36


PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT)
porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (n=359) s léčbou
placebem plus BSC (n=180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium
IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo
k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny.
Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů
randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo
44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem
s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby
byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali
udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace
po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 4 cykly léčby
pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem
169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián 3,měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik=0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Nezávislé
posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty
byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik=0,59,
95% CI=0,47-0,74).

Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly) byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než placebo z
hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik=0,78, 95% CI=0,64-
0,96, p=0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití provedena, bylo v rameni s
pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7% pacientů v rameni
s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci,
odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a
Pemetrexed
Placebo
Doba přežití bez progrese (měsíce) Doba přežití (měsíce)

Pemetrexed
Placebo


Pravděpodobnost přežití bez progrese

Pravděpodobnost přežití


podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jednoletá a 2letá
četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první
linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s
placebem (poměr rizik=0,78,
95% CI=0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a
71,7 % u placeba.


PARAMOUNT: Kaplan Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby
přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem (měřeno
od randomizace)

Doba přežití bez progrese (PFS) Celková doba přežití (OS)


Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických studií JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po je ho podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientů
s různými solidními tumory, kterým byl přípravek podáván v dávkách od 0,2 do 838 mg/m2 infuzí po
dobu 10 minut. Distribuční objem pemetrexedu v ustáleném stavu činil 9 l/m2. Studie in vitro
ukazují, že pemetrexed se přibližně z 81 % váže na plazmatické proteiny. Různý stupeň poruchy
funkce ledvin nevede k významnému ovlivnění této vazby. Pemetrexed podstupuje v omezené míře
metabolismus v játrech. Pemetrexed se primárně vylučuje močí, přičemž 70 - 90 % podané dávky se
odstraní močí v nezměněné formě během prvních 24 hodin po jeho podání. Studie in vitro naznačují,
že pemetrexed je aktivně vylučován pomocí OAT3 (přenašeč organických aniontů).

Celková systémová clearance pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminační poločas z plazmy je 3,5 hodin
u pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu 90 ml/min.). Variabilita clearance mezi
pacienty je střední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální
plazmatická koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Farmakokinetika pemetrexedu je stejná i při
více léčebných cyklech.

Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivněny souběžně podanou cisplatinou.
Suplementace kyselinou listovou perorálně a vitaminem B12 intramuskulárně neovlivňuje
farmakokinetiku pemetrexedu.



5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Podání pemetrexedu březím myším vedlo ke snížení viability plodů, ke snížení hmotnosti plodů,
neúplné osifikaci některých kosterních struktur a rozštěpu patra.

Podání pemetrexedu samcům myší vedlo k reprodukční toxicitě charakterizované snížením fertility a
testikulární atrofií. V devítiměsíční studii provedené na bíglech s použitím intravenózní bolusové injekce
byl pozorován nález na varlatech (degenerace/nekróza seminiferní výstelky). To naznačuje, že
pemetrexed může poškodit mužskou fertilitu. Fertilita žen nebyla studována.

Pemetrexed nebyl mutagenní in vitro ani u testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínských
křečků ani u Amesova testu. V mikrojaderném testu in vivo u myši bylo prokázáno, že pemetrexed je
klastogenní.

Studie hodnotící kancerogenní potenciál pemetrexedu nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Trometamol
Thioglycerol
Kyselina citronová
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Pemetrexed je fyzikálně inkompatibilní s diluenty obsahujícími kalcium, jako je laktátový Ringerův
roztok a Ringerův roztok. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek
mísen s jinými léčivými přípravky.

Přípravek Pemetrexed EVER Pharma obsahuje pomocnou látku trometamol. Trometamol je inkompatibilní
s cisplatinou, způsobuje rozklad cisplatiny. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými
přípravky. Po podání přípravku Pemetrexed EVER Pharma mají být intravenózní linky propláchnuty.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička
roky

Naředěný roztok
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku pemetrexedu po naředění před použitím byla prokázána
na dobu 28 dní při uchovávání v chladničce (2 °C - 8 °C) a na dobu 7 dní při uchovávání při teplotě °C - 30 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba delší než
24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmínek.



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Bezbarvá skleněná injekční lahvička třídy I s pryžovou (brombutylovou) zátkou s fluoropolymerovým
potahem a s hliníkovým uzávěrem s plastovým odtrhovacím víčkem. Injekční lahvičky mohou, nebo
nemusí být potaženy ochranným obalem.

Velikost balení
x 4ml lahvička (100 mg/4 ml)
x 20ml lahvička (500 mg/20 ml)
x 40ml lahvička (1000 mg/40 ml)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí s tímto přípravkem manipulovat.

1. Při ředění pemetrexedu k podání intravenózní infuze používejte aseptickou techniku.

2. Vypočtěte dávku a počet potřebných injekčních lahviček přípravku Pemetrexed EVER Pharma.

3. Potřebný objem přípravku Pemetrexed EVER Pharma musí být naředěn do 100 ml injekčním
roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) bez konzervačních látek nebo 5% roztokem
glukózy bez konzervačních látek a podává se intravenózní infuzí po dobu 10 minut.

4. Infuzní roztoky pemetrexedu připravené podle návodu jsou kompatibilní s polyvinylchloridovými a
polyolefinovými infuzními sety a infuzními vaky.

5. Léčivé přípravky pro parenterální použití se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda
neobsahují pevné částice a nedošlo ke změně barvy. Jestliže zpozorujete pevné částice, přípravek
nepodávejte.

6. Roztok pemetrexedu je určen pouze na jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Bezpečnostní opatření při přípravě a podání
Tak jako i u jiných potenciálně toxických cytostatických látek je nutné udržovat pozornost při
zacházení s infuzním roztokem pemetrexedu a při jeho přípravě. Doporučuje se používat ochranné
rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu s kůží, umyjte ihned a důkladně kůži
mýdlem a vodou. Pokud dojde ke kontaktu roztoku pemetrexedu se sliznicemi, opláchněte je důkladně
vodou. Pemetrexed není zpuchýřující látka. V případě extravazace neexistuje specifické antidotum.
Bylo popsáno několik případů podání pemetrexedu paravenózně, které hodnotící lékař nepovažoval za
závažné. Únik pemetrexedu mimo žílu se léčí místními standardními postupy jako u jiných
nezpuchýřujících látek.







7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/320/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 10.