Palonosetron kalceks

Farmakoterapeutická skupina: Antiemetika a přípravky proti nevolnosti, antagonisté serotoninu
(5HT3). ATC kód: A04AA05.

Palonosetron je selektivní vysokoafinitní antagonista 5HT3 receptoru.
Ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích celkem s 1 132 pacienty užívajícími středně
emetogenní chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≤50 mg/m2, karboplatinu, cyklofosfamid
≤1 500 mg/m2 a doxorubicin >25 mg/m2, byl porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů
a 750 mikrogramů podávaných intravenózně 1. den s ondansetronem v dávce 32 mg (poločas
hodiny) nebo dolasetronem v dávce 100 mg (poločas 7,3 hodin), bez dexamethasonu.
V randomizované, dvojitě zaslepené studii celkem s 667 pacienty užívajícími vysoce emetogenní
chemoterapii, která zahrnovala cisplatinu ≥60 mg/m2, cyklofosfamid >1 500 mg/m2 a dakarbazin, byl
porovnáván palonosetron v dávkách 250 mikrogramů a 750 mikrogramů podávaných intravenózně
1. den s ondansetronem v dávce 32 mg. Před chemoterapií byl 67 % pacientů podáván profylakticky
dexamethason.

Pivotní studie nebyly navrženy tak, aby hodnotily účinnost palonosetronu při zpožděném nástupu
nauzey a zvracení. Antiemetické působení bylo pozorováno během 0-24 hodin, 24-120 hodin
a 0-120 hodin. Výsledky studií se střední emetogenní chemoterapií a studie s vysoce emetogenní
chemoterapií jsou shrnuty v následujících tabulkách.

Palonosetron nevykazoval non-inferioritu vůči srovnávaným léčivům v akutní fázi zvracení jak
u středně, tak u vysoce emetogenního souboru.

Přestože se v kontrolovaných klinických studiích neprokázala komparativní účinnost palonosetronu ve
vícenásobných cyklech, 875 pacientů zařazených ve třech klinických hodnoceních fáze 3 pokračovalo
v otevřené studii bezpečnosti a bylo léčeno palonosetronem v dávce 750 mikrogramů až 9 dalších
cyklů chemoterapie. Celková bezpečnost byla během všech cyklů zachována.

Tabulka 1: Procentuální podíl pacientůa citlivých na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve studii
se středně emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu

Palonosetron
250 mikrogramů
(n=189)
Ondansentron
32 miligramů
(n=185) Delta

% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0-24 hodin 81,0 68,6 12,4 [1,8 %, 22,8 %]
24-120 hodin 74,1 55,1 19,0 [7,5 %, 30,3 %]
0-120 hodin 69,3 50,3 19,0 [7,4 %, 30,7 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0-24 hodin 76,2 65,4 10,8 neuvedeno
24-120 hodin 66,7 50,3 16,4 0,0-120 hodin 63,0 44,9 18,1 0,Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0-24 hodin 60,3 56,8 3,5 neuvedeno
24-120 hodin 51,9 39,5 12,4 neuvedeno
0-120 hodin 45,0 36,2 8,8 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 %
prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 2: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii se středně emetogenní chemoterapií oproti dolasetronu

Palonosetron
250 mikrogramů
(n=185)
Dolasetron
100 miligramů
(n=191) Delta

% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0-24 hodin 63,0 52,9 10,1 [-1,7 %, 21,9 %]
24-120 hodin 54,0 38,7 15,3 [3,4 %, 27,1 %]
0-120 hodin 46,0 34,0 12,0 [0,3 %, 23,7 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0-24 hodin 57,1 47,6 9,5 neuvedeno
24-120 hodin 48,1 36,1 12,0 0,0-120 hodin 41,8 30,9 10,9 0,Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0-24 hodin 48,7 41,4 7,3 neuvedeno
24-120 hodin 41,8 26,2 15,6 0,0-120 hodin 33,9 22,5 11,4 0,a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 %
prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Tabulka 3: Procentuální podíl pacientůa odpovídajících na léčbu podle léčebné skupiny a fáze ve
studii s vysoce emetogenní chemoterapií oproti ondansetronu

Palonosetron
250 mikrogramů
(n=223)
Ondansetron
32 miligramů
(n=221) Delta

% % %
Úplná odpověď (žádná emeze a žádná záchranná medikace) 97,5 % CIb
0-24 hodin 59,2 57,0 2,2 [-8,8 %, 13,1 %]
24-120 hodin 45,3 38,9 6,4 [-4,6 %, 17,3 %]
0-120 hodin 40,8 33,0 7,8 [-2,9 %, 18,5 %]
Úplná kontrola (úplná odpověď a nejvýše slabá nauzea) hodnota pc
0-24 hodin 56,5 51,6 4,9 neuvedeno
24-120 hodin 40,8 35,3 5,5 neuvedeno
0-120 hodin 37,7 29,0 8,7 neuvedeno
Bez nauzey (Likertova stupnice) hodnota pc
0-24 hodin 53,8 49,3 4,5 neuvedeno
24-120 hodin 35,4 32,1 3,3 neuvedeno
0-120 hodin 33,6 32,1 1,5 neuvedeno
a Kohorta pacientů randomizovaných podle původního léčebného záměru
b Studie byla navržena tak, aby ukazovala non-inferioritu. Dolní hranice větší než -15 %
prokazuje non-inferioritu mezi palonosetronem a srovnávaným léčivem.
c Test Chí-kvadrát. Hladina významnosti α = 0,05.

Vliv palonosetronu na krevní tlak, tep a parametry EKG včetně QTc byl v CINV klinických studiích
srovnatelný s ondansetronem a dolasetronem. V neklinických studiích vykazoval palonosetron
schopnost blokovat iontové kanály účastnící se de- a re-polarizace komory, a prodlužovat trvání
akčního potenciálu.
Vliv palonosetronu na QTc interval byl hodnocen u dospělých mužů a žen ve dvojitě zaslepené
randomizované paralelní studii kontrolované placebem a pozitivní kontrolou (moxifloxacin). Cílem
bylo zhodnotit vliv i.v. podaného palonosetronu na EKG v jednotlivě podaných dávkách 0,25, 0,nebo 2,25 mg u 221 zdravých subjektů. Studie prokázala, že dávky do 2,25 mg nemají žádný vliv na
dobu trvání intervalu QT/QTc ani na další intervaly EKG. Nebyly prokázány žádné klinicky
významné změny tepu, atrioventrikulární (AV) vodivosti ani srdeční repolarizace.

Pediatrická populace

Prevence chemoterapií navozené nauzey a zvracení (Prevention of Chemotherapy Induced Nausea and
Vomiting, CINV):
Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu při jednotlivých dávkách 3 mikrogramy/kg
a 10 mikrogramů/kg byla zkoumána v první klinické studii u 72 pacientů v následujících věkových
skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (12 pacientů), 2 až 11 let (31 pacientů) a 12 až 17 let (29 pacientů),
podstupujících vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii. U žádné ze zmíněných hladin dávek
nebyla vznesena bezpečnostní znepokojení. Primární proměnnou účinnosti byl podíl pacientů s úplnou
odpovědí (definovanou jako žádná emetická epizoda, bez použití záchranné medikace) během prvních
24 hodin po začátku podávání chemoterapie. Účinnost po podání palonosetronu v dávce
10 mikrogramů/kg ve srovnání s palonosetronem v dávce 3 mikrogramy/kg byla 54,1 %, respektive
37,1 %.

Účinnost palonosetronu v prevenci chemoterapií navozené nauzey a zvracení u pediatrických pacientů
s nádorovým onemocněním byla prokázána v druhé non-inferioritní hlavní studii srovnávající
jednotlivou intravenózní infuzi palonosetronu s i.v. režimem ondansetronu. Celkem 493 pediatrických
pacientů ve věku 64 dnů až 16,9 let, kteří dostávali středně (69,2 %) nebo vysoce (30,8 %) emetogenní
chemoterapii, bylo léčeno palonosetronem 10 mikrogramů/kg (maximálně 0,75 mg), palonosetronem
20 mikrogramů/kg (maximálně 1,5 mg) nebo ondansetronem (3 x 0,15 mg/kg, maximální celková
dávka 32 mg) 30 minut před začátkem emetogenní chemoterapie během Cyklu 1. V rámci všech
léčebných skupin většina pacientů (78,5 %) nepodstupovala chemoterapii poprvé. Podávaná
emetogenní chemoterapie zahrnovala doxorubicin, cyklofosfamid (<1 500 mg/m2), ifosfamid,
cisplatinu, daktinomycin, karboplatinu a daunorubicin. Adjuvantní kortikosteroidy, včetně
dexamethasonu, byly podávány spolu s chemoterapií u 55 % pacientů. Primárním cílovým parametrem
účinnosti byla úplná odpověď (Complete Response, CR) v akutní fázi prvního cyklu chemoterapie,
definovaná jako stav bez zvracení, bez dávení a bez nutnosti podání záchranné léčby v prvních
24 hodinách od zahájení chemoterapie. Účinnost přípravku byla založena na prokázání non-inferiority
intravenózního palonosetronu ve srovnání s intravenózním ondansetronem. Kritéria non-inferiority by
byla splněna, pokud by spodní hranice 97,5% intervalu spolehlivosti pro rozdíl v hodnotách úplné
odpovědi po podání intravenózního palonosetronu minus intravenózního ondansetronu byla vyšší než
-15 %. Ve skupině palonosetronu 10 mikrogramů/kg, 20 mikrogramů/kg a ondansetronu byl podíl
pacientů s CR0-24h 54,2 %, 59,4 % a 58,6 %. Protože 97,5% interval spolehlivosti (hodnota upravená
Mantel-Haenszelovým testem) pro rozdíl mezi hodnotami CR0-24h palonosetronu 20 mikrogramů/kg
a ondansetronu byl [-11,7 %, 12,4 %], dávka 20 mikrogramů/kg palonosetronu prokázala non-
inferioritu k ondansetronu.

I když tato studie prokázala, že pediatričtí pacienti potřebují vyšší dávku palonosetronu pro prevenci
chemoterapií navozené nauzey a zvracení než dospělí, jeho bezpečnostní profil odpovídá prokázanému
profilu u dospělých (viz bod 4.8). Farmakokinetické informace jsou uvedeny v bodě 5.2.

Prevence pooperační nauzey a zvracení (Prevention of postOperative Nausea and Vomiting, PONV):
Byly provedeny dvě pediatrické klinické studie. Bezpečnost a účinnost intravenózního palonosetronu
při jednotlivých dávkách 1 mikrogram/kg a 3 mikrogramy/kg byly srovnávány v první klinické studii
u 150 pacientů v následujících věkových skupinách, >28 dnů až 23 měsíců (7 pacientů), 2 až 11 let
(96 pacientů) a 12 až 16 let (47 pacientů), podstupujících elektivní operaci. V žádné z léčebných
skupin nebyla vznesena žádná bezpečnostní znepokojení. Podíl pacientů bez emeze v období 72 hodin po operaci byl po podání palonosetronu v dávce 1 mikrogram/kg nebo 3 mikrogramy/kg
podobný (88 % vs. 84 %).
Druhá pediatrická klinická studie byla multicentrická, dvojitě zaslepená, dvojitě zamaskovaná,
randomizovaná, aktivně kontrolovaná, non-inferioritní studie s paralelními skupinami s podáním
jednotlivé dávky, srovnávající i.v. palonosetron (1 mikrogram/kg, maximálně 0,075 mg) oproti i.v.
ondansetronu. Do studie bylo zařazeno celkem 670 pediatrických chirurgických pacientů ve věku
30 dnů až 16,9 let. Primárního cílového parametru účinnosti, úplné odpovědi (Complete Response,
CR: stav bez zvracení, bez dávení a bez nutnosti podání záchranné antiemetické medikace) během
prvních 24 hodin po operaci, bylo dosaženo u 78,2 % pacientů ve skupině s palonosetronem
a u 82,7 % pacientů ve skupině s ondansetronem. Předem stanovená mez pro splnění non-inferiority
byla -10 %, hodnota upravená Mantel-Haenszelovým statistickým non-inferioritním intervalem
spolehlivosti pro rozdíl v primárním cíli, úplné odpovědi (Complete Response, CR), byla [-10,5,
1,7 %], a proto nebyla non-inferiorita prokázána. V žádné z léčebných skupin nebyly vzneseny žádné
nové obavy týkající se bezpečnosti.

Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.