Paclitaxel mylan

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastikum (taxany), ATC kód: L01CD01.

Paklitaxel je antimikrotubulární agens, které podporuje tvorbu mikrotubulů z tubulinových dimérů a
vytvořené mikrotubuly stabilizuje tím, že inhibuje jejich depolymerizaci. Výsledkem této stabilizace je
inhibice normální dynamické reorganizace mikrotubulární sítě, která je nezbytná pro interfázi a mitotickou
funkci buněk. Kromě toho paklitaxel také indukuje abnormální uspořádání mikrotubulů v průběhu
buněčného životního cyklu a vede ke vzniku mnohočetných mikrotubulárních pseudoaster při mitóze.

Karcinom ovarií
V primární chemoterapii karcinomu ovaria byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena ve dvou
velkých randomizovaných a kontrolovaných studiích (vs. cyklofosfamid 750 mg/m2 /cis-platina mg/m2). Ve studii BMS CA 139 - 209 bylo více než 650 pacientek s primárním ovariálním karcinomem
ve stadiu II b-c, III nebo IV léčených paklitaxelem 175 mg/m2/3 hod. s následným podáním cis-platiny
(75 mg/m2) nebo kontrolního léku v maximálně devíti léčebných cyklech. Druhá velká studie (GOG-
111/BMS CA 139-022) zahrnující více než 400 pacientek s primárním karcinomem ovaria ve stádiu III/IV
s reziduálním nálezem > 1 cm po laparatomii nebo se vzdálenými metastázami, hodnotila maximálně cyklů terapie paklitaxelem (135 mg/m2 v průběhu 24 hod.) s následným podáním cis-platiny (75 mg/m2)
anebo kontrolního léku. I přesto, že oba terapeutické režimy podávání paklitaxelu nebyly přímo
srovnávané, pacientky léčené kombinací paklitaxel / cis- platina vykazovaly vyšší míru odpovědi, delší
dobu do progrese a delší přežití ve srovnání sestandardní léčbou. Zvýšená neurotoxicita, artralgie /
myalgie, ale snížená myelosuprese byly nalezeny u pacientek s pokročilým karcinomem ovaria léčených
3hodinovou infuzí přípravku paklitaxel/cisplatina v porovnání s pacientkami léčenými kombinací
cyklofosfamid/cisplatina.

Karcinom prsu
V průběhu adjuvantní léčby karcinomu prsu bylo 3 121 pacientek s pozitivním nálezem v uzlinách buď
adjuvantně léčeno paklitaxelem nebo byly bez chemoterapie po předchozích čtyřech cyklech léčby
doxorubicinem a cyklofosfamidem (CALGB 9344, BMS CA 139 - 223). Průměrná délka sledování byla
69 měsíců. Celkově vykazovaly pacientky léčené paklitaxelem významné snížení rizika opakování
choroby o 18 % v poměru k pacientkám užívajícím samotnou AC léčbu (p=0,0014) a také signifikantní
snížení rizika úmrtí o 19 % (p=0,0044). Retrospektivní analýzy ukázaly prospěch ve všech podskupinách
pacientek. U pacientek s hormonální receptor negativními nádory či s hormonální receptor neznámými
nádory byla zaznamenána 28 % redukce rizika rekurence onemocnění (95 % CI: 0,59 - 0,86). V
podskupině pacientek s hormonální receptor pozitivními nádory bylo 9% riziko rekurence onemocnění
(95 % CI: 0,78 - 1,07). Studie však nestudovala vliv rozšířené AC léčby po více než čtyřech cyklech. Na
bázi této studie samotné není vyloučeno, že pozorovaný účinek může být zčásti způsoben rozdílným
průběhem chemoterapie mezi dvěma rameny (AC 4 cykly; AC + paklitaxel 8 cyklů). Proto se má
adjuvantní léčba paklitaxelem považovat za alternativu k rozšířené AC terapii. Ve druhé velké klinické
studii adjuvantního uzlinově pozitivního karcinomu prsu s podobným průběhem bylo randomizováno 060 pacientek, kterým byl podáván resp. nepodáván paklitaxel ve čtyřech cyklech ve vyšší dávce
225/mg/m2 po předcházejících čtyřech cyklech AC terapie (NSABP B- 28, BMS CA 139-270). Průměrná
doba sledování byla 64 měsíců. Během ní měly pacientky užívající paklitaxel signifikantně, o 17 % nižší
Stránka 12 z
riziko rekurence onemocnění ve srovnání s pacientkami, které užívaly samotnou AC terapii (p=0,006);
léčba paklitaxelem byla také spojena se 7 % snížením rizika úmrtí (95 % CI: 0,78 - 1,12). Všechny analýzy
podskupin upřednostňovaly režim s paklitaxelem. V této studii měly pacientky s hormonální receptor
pozitivními nádory snížené riziko rekurence onemocnění o 23 % (95 % CI: 0,6 - 0,92); v podskupině
pacientek s hormonálními receptor negativními nádory bylo riziko rekurence onemocnění sníženo o 10 %
(95 % CI: 0,7 - 1,11).

Při primární léčbě metastazujícího karcinomu prsu byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu sledována ve
dvou pivotních, randomizovaných, kontrolovaných a otevřených studiích fáze III. V první studii (BMS
CA 139 - 278) byla porovnávána kombinace bolusu doxorubicinu (50 mg/m2) podaného 24 hod. po
aplikaci paklitaxelu (220 mg/m2 v 3 hod. infúzi) (AT) se standardním FAC režimem (5-FU 500 mg/m2,
doxorubicin 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), přičemž byly oba režimy podávané každé tři týdny
po dobu 8 cyklů. Do této randomizované studie bylo zařazeno 267 pacientek s metastazujícím karcinomem
prsu, které buď neužívaly chemoterapii, nebo užívaly pouze neantracyklinovou léčbu jako adjuvantní.
Výsledky ukázaly signifikantní rozdíl v délce doby do progrese u pacientek užívajících AT režim v
porovnání s FAC režimem (8,2 měsíců 6,2 v porovnání se 6,2 měsíci; p=0,029). Doba přežívání byla vyšší
u režimu paklitaxel / doxorubicin (AT) v porovnání s režimem FAC (23,0 měsíců 18,3 v porovnání s 18,měsíců; p=0,004). V AT terapeutickém režimu užívalo 44% pacientek následnou chemoterapii, která v % zahrnovala taxany, v FAC režimu užívalo následnou chemoterapii 48 % pacientek a taxany byly do
terapie zahrnuty v 50 %. Celkový poměr odpovědi byl rovněž signifikantně vyšší v AT režimu než v FAC
režimu (68 % vs. 55 %). V režimu paklitaxel/doxorubicin byla úplná odpověď 19 % ve srovnání s 8 %
odpovědí v režimu FAC. Všechny výsledky účinnosti byly postupně potvrzené nezávislým zaslepeným
hodnocením.

Ve druhé pivotní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace paklitaxelu a Herceptinu v
plánované analýze podskupiny studie HO648g (pacientky s metastazujícím karcinomem prsu, které byly
léčeny v předcházející adjuvantní terapii antracykliny). Účinnost přípravku Herceptin v kombinaci s
paklitaxelem u pacientek, které nebyly léčené předcházející adjuvantní terapií antracykliny, nebyla
prokázána. Kombinace trastuzumabu (úvodní dávka 4 mg/kg, poté 2 mg/kg týdně) a paklitaxelu (mg/m2) v 3hodinové infuzi každé tři týdny byla porovnávána s léčbou samotným paklitaxelem (mg/m2) v 3hodinové infuzi každé tři týdny u 188 pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, u kterých
se projevila výrazná exprese HER2 (2+ nebo 3+ podle imuno-histochemického vyšetření) a které již
absolvovaly léčbu antracykliny. Paklitaxel byl podáván každé tři týdny minimálně v šesti cyklech, zatímco
trastuzumab byl podáván jedenkrát týdně až do progrese onemocnění. Studie ukázala výrazný přínos
kombinace paklitaxel / trastuzumab s ohledem na dobu do progrese (6,9 měsíců 3,0 vs. 3 měsíce), míru
odpovědi na léčbu (41 % vs. 17 %) a délku trvání odpovědi (10,5 měsíců 4,5 vs. 4,5 měsíce) ve srovnání
s podáváním samotného paklitaxelu. Mezi nejvýznamnější případy toxicity vyskytující se při podávání
kombinace paklitaxel/trastuzumab patřila srdeční dysfunkce (viz bod 4.8).

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic
Při léčbě pokročilého nemalobunečného karcinomu plic bylo hodnoceno podávání palitaxelu v dávce mg/m2 s následným podáním cis-platiny 80 mg/m2 ve dvou klinických studiích fáze III u 367 pacientů s
NSCLC. Obě studie byly randomizované, v jednom případě byla porovnávána uvedená léčba cis-platinou
100 mg/m2, v druhém případě léčba teniposidem 100 mg/m2 s následným podáním cis-platiny 80 g/m(367 pacientů v porovnávané skupině). Výsledky byly v obou případech podobné. U primárního parametru
mortality nebyly nalezeny významné rozdíly mez režimem zahrnujícím paklitaxel a porovnávaným
léčebným režimem (medián přežití 8,1 a 9,5 měsíců při režimu s paklitaxelem a 8,6 a 9,9 měsíců v
porovnávané skupině). Ani u ukazatelů přežití bez progrese nebyly zjištěny významné rozdíly mezi oběma
způsoby léčby. V oblasti míry odpovědi na léčbu byl zaznamenán významný přínos. Výsledky ukazatelů
kvality života poukazují na to, že léčba paklitaxelem méně snižuje chuť k jídlu a vykazuje nižší výskyt
periferní neuropatie (p<0,008).

Kaposiho sarkom související s AIDS
V léčbě KS souvisejícího s AIDS byla účinnost a bezpečnost paklitaxelu hodnocena v nesrovnávací studii
Stránka 13 z
u pacientů s pokročilým KS dříve léčených systémovou chemoterapií. Výsledným primárním ukazatelem
byla nejlepší nádorová odpověď. Ze 107 pacientů bylo 63 rezistentních na liposomální antracykliny. Tato
podskupina je považována za základ populace vhodné pro terapii. Celkový poměr úspěšnosti (úplná /
částečná odpověď) po 15 léčebných cyklech byla 57 % (CI 44 - 70 %) u pacientů rezistentních na
liposomální antracykliny. Více než 50 % odpovědí se zachyceno po prvních třech cyklech. U pacientů
rezistentních na proteázové inhibitory byla rychlost odpovědi srovnatelná u pacientů, kteří nikdy neužívali
inhibitory proteáz (55,6 %), a těch, kteří je užívali nejméně 2 měsíce před léčbou paklitaxelem (60,9 %).
Medián časové progrese v základní skupině byl 468 dní (95 % CI 257-NE). Medián přežití nebyl
sumarizován, ale hranice nižší než 95 % představovala v základní skupině pacientů 617 dní.