Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Oxaliplatin Teva 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 5 mg oxaliplatiny.

Jedna lahvička o objemu 4 ml obsahuje 20 mg oxaliplatiny.
Jedna lahvička o objemu 10 ml obsahuje 50 mg oxaliplatiny.
Jedna lahvička o objemu 20 ml obsahuje 100 mg oxaliplatiny.
Jedna lahvička o objemu 40 ml obsahuje 200 mg oxaliplatiny.

Pomocné látky: monohydrát laktosy
Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 45 mg monohydrátu laktosy.
Jedna lahvička o objemu 4 ml obsahuje 180 mg monohydrátu laktosy.
Jedna lahvička o objemu 10 ml obsahuje 450 mg monohydrátu laktosy.
Jedna lahvička o objemu 20 ml obsahuje 900 mg monohydrátu laktosy.
Jedna lahvička o objemu 40 ml obsahuje 1800 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok.
pH: 4,0 – 6,0
Osmolarita: 0,200 osmol/kg


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Oxaplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována k:
- adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva stupně III (Duke C) po kompletní resekci primárního
tumoru.
- léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

POUZE PRO DOSPĚLÉ PACIENTY

Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m2 intravenózně, opakovaně každé dva
týdny po dobu 12 cyklů (6 měsíců).


Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/mintravenózně, opakovaně každé 2 týdny až do progrese onemocnění nebo výskytu nepřijatelné toxicity.

Dávku je nutno upravit podle individuální snášenlivosti (viz bod 4.4).

Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluorpyrimidiny – jako je 5-fluoruracil.

Oxaliplatina se podává formou 2 až 6 hodin trvající intravenózní infuze ve 250 až 500 ml 5% roztoku
glukosy k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace
užívaná v klinické praxi pro oxaliplatinu v dávkách 85 mg/m2.

Oxaliplatina byla používána především v kombinaci s 5-fluoruracilem podávaným v kontinuální
infuzi. Při dvoutýdenním léčebném schématu se kombinovaly bolus a kontinuální infuze fluoruracilu.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Oxaliplatina nesmí být podávána pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 5.2).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je doporučená dávka oxaliplatiny
85 mg/m2 (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Ve studii fáze I, která zahrnovala pacienty se závažným poškozením jater, se ukázalo, že frekvence a
závažnost poruch jater a žlučových cest je ve vztahu k postupujícímu onemocnění a zhoršení jaterních
funkcí. Během klinického vývoje nebyly u pacientů s abnormálními výsledky testů jaterních funkcí
provedeny žádné zvláštní úpravy dávkování.

Starší pacienti
Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluoruracilem pacientům starším 65 let
nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity. V důsledku toho se u starších pacientů nevyžaduje
žádná zvláštní úprava dávkování.

Pediatrická populace
Neexistuje relevantní indikace pro použití oxaliplatiny u dětí. Účinnost oxaliplatiny podávané
samostatně pediatrické populaci se solidními tumory nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Způsob podání
Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze.
Podávání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci.

Oxaliplatina se podává formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katétrem po dobu 2 až hodin naředěná ve 250-500 ml 5% roztoku glukosy na koncentraci ne menší než 0,2 mg/ml. Infuze
oxaliplatiny musí vždy předcházet podání 5-fluoruracilu.

V případě extravazace musí být podání okamžitě přerušeno.

Návod k použití
Oxaliplatina musí být před použitím naředěna. K naředění koncentrátu pro infuzní roztok smí být
použit pouze 5% roztok glukosy (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů při:
- známé hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

- kojení;
- myelosupresi zjištěné před začátkem prvního cyklu léčby, což je zřejmé při počtu neutrofilů < 2 x
109/l a/nebo počtu destiček < 100 x 109/l;
- periferní senzorické neuropatii s funkčním poškozením před začátkem prvního cyklu léčby;
- těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) (viz bod 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Oxaliplatinu lze podávat jen na specializovaném onkologickém oddělení a pod dohledem zkušeného
onkologa.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je zapotřebí pečlivě monitorovat
nežádoucí účinky a v případě toxicity upravit dávku (viz bod 5.2).

Hypersenzitivní reakce
Pacienti, kteří mají v anamnéze alergickou reakci na jiné přípravky obsahující platinu, mají být pečlivě
sledováni. V případě projevů anafylaktické reakce je nutno okamžitě přerušit infuzi a nasadit
odpovídající symptomatickou léčbu. V tomto případě je opakované podání oxaliplatiny u těchto
pacientů kontraindikováno. U všech sloučenin platiny byly hlášeny zkřížené reakce, v některých
případech fatální.

V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a nasazena běžná lokální
symptomatická léčba.

Neurologické příznaky
Neurologická toxicita oxaliplatiny by měla být pečlivě sledována, zvláště pak v případě kombinované
léčby s dalšími léčivými přípravky vykazujícími neurologickou toxicitu. Před zahájením léčby, před
jejím každým dalším cyklem a pravidelně po podání by měl být pacient neurologicky vyšetřen.
Pokud se u pacienta objeví akutní laryngofaryngeální dysestézie (viz bod 4.8) během 2-hodinové
infuze nebo do několika hodin po jejím ukončení, podávají se následující dávky oxaliplatiny formou
6-ti hodinové infuze.

Periferní neuropatie
Pokud se objeví neurologické symptomy (parestézie, dysestézie), v závislosti jak na trvání, tak na
závažnosti neurologických příznaků se doporučují následující úpravy dávky oxaliplatiny:
- Pokud symptomy přetrvávají déle než sedm dnů a jsou obtěžující, následující dávka by měla být
snížena z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího karcinomu tlustého střeva) nebo na 75 mg/m(adjuvantní léčba).
- V případě parestézií bez funkčního poškození přetrvávajících až do dalšího léčebného cyklu by
následující dávka oxaliplatiny měla být snížena z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího karcinomu
tlustého střeva) nebo na 75 mg/m2 (adjuvantní léčba).
- Pokud přetrvávají parestézie s funkčními poruchami do následujícího cyklu, měla by být léčba
přerušena.
- Pokud se symptomy zmírní po přerušení léčby, lze zvážit její obnovení.

Pacienti by měli být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po
ukončení léčby. Lokalizované mírné parestézie nebo parestézie, které mohou interferovat s funkčními
aktivitami, mohou přetrvávat i 3 roky po ukončení adjuvantní léčby.

Zadní reverzibilní leukoencefalopatický syndrom (RPLS)
U pacientů léčených oxaliplatinou v kombinaci s chemoterapií byl hlášen výskyt zadního
reverzibilního leukoencefalopatického syndromu (RPLS, rovněž známý pod zkratkou PRES, syndrom
posteriorní reverzibilní encefalopatie). RPLS je vzácné, reverzibilní, rychle se rozvíjející neurologické
onemocnění, které může zahrnovat záchvat, hypertenzi, bolest hlavy, zmatenost, ztrátu zraku a další

zrakové a neurologické poruchy (viz bod 4.8). Diagnóza RPLS je založena na výsledku zobrazování
mozku nejlépe pomocí magnetické rezonance (MRI).

Nauzea, zvracení, průjem, dehydratace a hematologické změny
Toxické účinky oxaliplatiny na gastrointestinální trakt, které se projeví nauzeou nebo zvracením,
opodstatňují preventivní a/nebo terapeutické podání antiemetik (viz bod 4.8).

Zejména při podávání oxaliplatiny s 5-fluoruracilem může těžký průjem/zvracení způsobit
dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalémii, metabolickou acidózu a poruchu funkce
ledvin.

V souvislosti s léčbou oxaliplatinou byly hlášeny případy intestinální ischemie, včetně případů s
fatálními následky. V případě vzniku intestinální ischemie má být léčba oxaliplatinou přerušena a mají
být zahájena vhodná opatření (viz bod 4.8).

Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů < 1,5 x 10 9/l a/nebo počet destiček < 50 x 109/l) jsou
důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu k přijatelným
hodnotám. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu by měl být vyšetřen na počátku
léčby a dále před každým cyklem. Myelosupresivní účinky mohou být aditivní k účinkům souběžné
chemoterapie. Pacienti s těžkou a perzistentní myelosupresí jsou vystaveni vysokému riziku
infekčních komplikací. Sepse, neutropenická sepse a septický šok byly hlášeny u pacientů léčených
oxaliplatinou včetně fatálních následků (viz bod 4.8). Pokud dojde k některému z těchto nežádoucích
účinků, má být oxaliplatina vysazena.

Pacienti musí být přiměřeně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a
neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluoruracilu tak, aby mohli kontaktovat svého ošetřujícího
lékaře kvůli vhodné léčbě.
Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba by měla být odložena,
dokud nedojde k uzdravení mukozitidy/stomatitidy na stupeň 1 nebo nižší a/nebo dokud počet
neutrofilů není  1,5 x 109/l.

Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem (spolu s kyselinou folinovou či bez ní),
měla by se dávka 5-fluoruracilu upravit podle jeho toxických účinků.

V případě průjmu 4. stupně dle WHO, neutropenie 3. - 4. stupně (počet neutrofilů < 1 x 10 9/l), febrilní
neutropenie (horečka nejasného původu bez klinicky nebo mikrobiologicky zdokumentované infekce s
absolutním počtem neutrofilů <1,0 x 109/l, jednorázově naměřenou teplotou nad 38,3 °C nebo teplotou
nad 38 °C trvající déle než jednu hodinu) nebo trombocytopenie 3. - 4. stupně (počet trombocytů < x 109/l) by měla být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m2 (léčba metastazujícího karcinomu
tlustého střeva) nebo na 75 mg/m2 (adjuvantní léčba), za současného obvyklého snížení dávky fluoruracilu.

Respirační symptomy
V případě nevysvětlených respiračních symptomů jako např. neproduktivního kašle, dušnosti, plicních
chrůpků nebo radiologicky zjištěných plicních infiltrátů by podávání přípravku Oxaliplatin Teva mg/ml mělo být přerušeno, dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic
(viz bod 4.8).

Poruchy krve
Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující nežádoucí účinek (s frekvencí výskytu:
není známo). Podávání oxaliplatiny má být přerušeno při prvních známkách jakéhokoliv projevu
mikroangiopatické hemolytické anemie, jako jsou rychlý pokles hladiny hemoglobinu společně s
trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu nebo kreatininu, dusíku močoviny v krvi nebo
LDH. Selhání ledvin nemusí být po přerušení terapie reverzibilní a je možná nutnost dialýzy.

V souvislosti s léčbou oxaliplatinou byly hlášeny případy diseminované intravaskulární koagulace
(DIC), včetně případů s fatálními následky. V případě výskytu DIC má být léčba oxaliplatinou
přerušena a zahájena příslušná léčba (viz bod 4.8). Opatrnost je třeba u pacientů s onemocněním
spojeným s DIC, jako jsou infekce, sepse atd.

Prodloužení QT intervalu
Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku ventrikulárních arytmií včetně torsade de
pointes, které mohou být fatální (viz bod 4.8). QT interval má být pečlivě sledován pravidelně před a
po podání oxaliplatiny. Opatrnost je třeba u pacientů s anamnézou nebo předispozicí k prodloužení QT
intervalu, u těch, kteří užívají léčivé přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, a u
pacientů s poruchami elektrolytové rovnováhy, jako je hypokalemie, hypokalcemie nebo
hypomagnesemie. V případě prodloužení QT intervalu má být léčba oxaliplatinou přerušena (viz body
4.5 a 4.8).

Rhabdomyolýza
U pacientů léčených oxaliplatinou byly hlášeny případy rhabdomyolýzy včetně případů s fatálními
následky. V případě výskytu bolestí svalů a otoků, v kombinaci se slabostí, horečkou nebo tmavší
močí, má být léčba oxaliplatinou přerušena. Jestliže je potvrzena rhabdomyolýza, mají být provedena
příslušná opatření. Pokud jsou společně s oxaliplatinou podávány léčivé přípravky spojované se
vznikem rhabdomyolýzy, je doporučeno postupovat s opatrností (viz body 4.5 a 4.8).

Gastrointestinální vřed/krvácení a perforace gastrointestinálního vředu
Léčba oxaliplatinou může způsobit vznik gastrointestinálního vředu a potenciální komplikace, jako je
gastrointestinální krvácení a perforace, které mohou být fatální. V případě vzniku gastrointestinálního
vředu, má být léčba oxaliplatinou přerušena a mají být provedena příslušná opatření (viz bod 4.8).

Jaterní poruchy
V případě abnormálních jaterních testů nebo portální hypertenze, které obvykle nevznikají v důsledku
metastáz v játrech, by měly být vzaty v úvahu velmi vzácné případy přípravkem vyvolaných jaterních
cévních poruch.

Imunosupresivní účinky/zvýšená náchylnost k infekcím
Podání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným
chemoterapeutickými látkami může vést k vážným nebo fatálním infekcím. U pacientů užívajících
oxaliplatinu je třeba se vyhnout vakcinaci živými vakcínami. Mohou se použít usmrcené nebo
inaktivované vakcíny; odpověď na takové vakcíny však může být snížena.

Těhotenství
Použití u těhotných žen viz bod 4.6.

Fertilita
V preklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům-mužům
léčeným oxaliplatinou se proto doporučuje nepočít potomka během léčby a až 6 měsíců po ukončení
léčby a doporučuje se, aby se před léčbou poradili o možnosti konzervace spermií, protože
oxaliplatina může fertilitu nevratně poškodit.

Ženy během léčby oxaliplatinou nemají otěhotnět a mají používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Pokud je oxaliplatina podána intraperitoneálně, může se objevit peritoneální krvácení (podání off-
label).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U pacientů, kterým byla podána jednotlivá dávka 85 mg/m2 oxaliplatiny okamžitě před podáním fluoruacilu, nebyla pozorována žádná změna účinku 5-fluoruracilu na organismus.


In vitro nebylo pozorováno signifikantní vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny
těmito látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný.

Při současném podávání oxaliplatiny s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že způsobují
prodloužení QT intervalu, je doporučena zvýšená opatrnost. V případě kombinace s takovými
léčivými přípravky má být QT interval pečlivě sledován (viz bod 4.4).
Opatrnost se doporučuje, pokud je léčba oxaliplatinou podávána souběžně s jinými léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou spojeny s rhabdomyolýzou (viz bod 4.4).

U pacientů užívajících oxaliplatinu je třeba se vyhnout vakcinaci živými nebo živými atenuovanými
vakcínami (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o bezpečnosti užívání oxaliplatiny u těhotných žen nejsou dosud dostupné. Ve studiích na
zvířatech byl pozorován genotoxický účinek. Proto se podávání oxaliplatiny v těhotenství a u žen ve
fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Podávání oxaliplatiny lze zvážit pouze po zhodnocení poměru prospěch/riziko pro plod a se souhlasem
pacientky.
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 4 měsíce po ukončení terapie používat účinnou
antikoncepci.

Kojení
Dosud se nesledovalo, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Kojení je během
léčby oxaliplatinou kontraindikováno.

Fertilita
Oxaliplatina může mít negativní vliv na fertilitu (viz bod 4.4).
Vzhledem k možnému genotoxickému účinku oxaliplatiny musí být používána spolehlivá
antikoncepce během léčby a po vysazení léčby po dobu 4 měsíců u žen a 6 měsíců u mužů.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly prováděny žádné studie sledující účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba
oxaliplatinou vede ke zvýšenému riziku závratí, nauzey a zvracení a jiných neurologických symptomů,
které ovlivňují chůzi a rovnováhu. To může mít mírný nebo středně silný vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta vidění (reverzibilní po ukončení terapie), mohou ovlivnit
schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Proto je třeba pacienty upozornit, že tyto potenciální
účinky přípravku mohou ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastější nežádoucí reakce oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluoruracilem/kyselinou folinovou (5-FU
FA) byly gastrointestinální (průjem, nauzea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie,
trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie, závislá na celkové podané
dávce). Celkově byly tyto reakce častější a závažnější u kombinace oxaliplatiny a 5-FU/FA než u FU/FA podávané samostatně.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby
metastazujícího karcinomu tlustého střeva a adjuvantní léčby (zahrnuto 416 a 1108 pacientů v rameni
oxaliplatina + 5-fluoruracil (5-FU)/kyselina folinová (FA) a z postmarketingových zkušeností.

Frekvence v této tabulce jsou definovány na základě následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Bližší údaje jsou uvedeny pod tabulkou.

MedDRA
systém
orgánových
tříd
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
infekce rhinitida,
infekce horních
cest dýchacích,
sepse při
neutropenii+
S sepse+
Poruchy
krve a
lymfatického
systému*
anémie,
neutropenie,
trombocytope
nie,
leukopenie,
lymfopenie
febrilní
neutropenie
imunoalergic
ká
trombocytop
enie,
hemolytická
anemie

Poruchy
imunitního
systému*
alergie/
alergická
reakce++

Poruchy
metabolismu
a výživy
anorexie,
hyperglyke
mie,
hypokalemie,
hypernatremi
e

dehydratace,
hypokalcemie
metabolická
acidóza

Psychiatrické
poruchy
deprese,
insomnie
nervozita
Poruchy
nervového
systému*
periferní
senzorická
neuropatie,
senzorické
poruchy,
dysgeuzie,
bolest hlavy
závratě,
motorická
neuritida,
meningismus
dysartrie,
zadní
reverzibilní
leukoencefal
opatický
syndrom
(RPLS či
PRES) (viz
bod 4.4)

Poruchy oka konjunktivitida,
poruchy zraku
přechodný
pokles
ostrosti
vidění,
poruchy
zorného
pole,


neuritida
optiku,
přechodná
ztráta zraku,
reverzibilní
po ukončení
terapie
Poruchy
ucha a
labyrintu
ototoxicita hluchota
Srdeční
poruchy
Akutní
koronární
syndrom
zahrnující
infarkt
myokardu,
koronární
arteriospazmus
a anginu
pectoris u
pacientů
léčených
oxaliplatinou v
kombinaci s FU a
bevacizumabe
m
Cévní
poruchy
krvácení,
zrudnutí,
hluboká žilní
trombóza,
hypertenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dušnost,
kašlání,
epistaxe
škytavka,
plicní embolie
intersticiální
plicní
onemocnění,
někdy
fatální, plicní
fibróza**

Gastro-
intestinální
poruchy*
nauzea,
průjem,
zvracení,
stomatitida/
mukozitida,
bolest břicha,
zácpa
dyspepsie,
gastroezofageál
ní reflux,
gastrointestináln
í krvácení,
rektální krvácení
ileus,
střevní
obstrukce
kolitida
včetně
průjmu
vyvolaného
Clostridium
difficile,
pankreatitida
Ezofagitida
Poruchy
jater a
žlučových
cest
Fokální
nodulární
hyperplazie
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
poruchy
kůže,
alopecie
kožní exfoliace
(např. syndrom
ruka-noha),
erytematózní
vyrážka,


hyperhidróza,
porucha nehtů
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
bolest zad artralgie, bolest
kostí

Poruchy
ledvin a
močových
cest
hematurie,
dysurie,
abnormální
frekvence
močení

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
únava,
horečka+++,
astenie,
bolest, reakce
v místě
vpichu++++

Vyšetření zvýšení
hladin
jaterních
enzymů,
zvýšení
hladin
alkalické
fosfatázy
v krvi,
zvýšení
hladin
bilirubinu
v krvi,
zvýšení
hladin laktát-
dehydrogenáz
y (LDH)
v krvi,
zvýšení
tělesné
hmotnosti
(adjuvantní
léčba)
zvýšené hladiny
kreatininu v
krvi, pokles
tělesné
hmotnosti (léčba
metastatického
onemocnění)

Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Pád

* Podrobnosti viz bod níže
** Viz bod 4.4
+ včetně fatálních následků.
++ Velmi časté alergie/alergické reakce, ke kterým dochází v průběhu infuze, jsou v některých
případech fatální. Časté alergické reakce zahrnující kožní vyrážku, zejména kopřivku,
konjunktivitidu a rinitidu.

Časté anafylaktické nebo anafylaktoidní reakce zahrnují bronchospasmus, angioedém,
hypotenzi, pocit bolesti na hrudi a anafylaktický šok. Opožděná hypersenzitivita byla také
hlášena v souvislosti s podáním oxaliplatiny během hodin či dokonce dní po infuzi.
+++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď infekční (s nebo bez febrilní neutropenie) nebo
pravděpodobně imunologického mechanismu.
++++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu zahrnující bolesti v místě vpichu, zčervenání, otok a
trombózu. Extravazace může také vést k bolesti v místě vpichu a zánětu, který může být
závažný a může vést ke komplikacím včetně nekrózy, zvláště je-li oxaliplatina podávána do
periferní žíly (viz bod 4.4).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy krve a lymfatického systému

Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti
Oxaliplatina 85 mg/m2 a
5-fluoruracil (FU)/kyselina folinová
(FA)
každé 2 týdny
metastazující onemocnění Adjuvantní léčba
Celkově

Stupeň 3 Stupeň 4 Celkově

Stupeň 3 Stupeň Anémie 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,Neutropenie 71,4 28 14 78,9 28,8 12,Trombocytopenie 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,Febrilní neutropenie 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,
Vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000)
Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), včetně fatálních následků (viz bod 4.4).

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s frekvencí není známo
Hemolyticko-uremický syndrom
Autoimunitní pancytopenie
Sekundární leukemie
Pancytopenie

Infekce a infestace

Výskyt u pacientů (%)
Oxaliplatina 85 mg/ma 5-FU/FA
každé 2 týdny
Léčba
metastazujícího
onemocnění
Adjuvantní léčba
Všechny stupně Všechny stupně
Sepse (včetně sepse a
neutropenické sepse)
1,5 1,
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s frekvencí není známo
Septický šok, včetně fatálních následků.

Poruchy imunitního systému

Výskyt alergických reakcí u pacientů (%) dle stupně závažnosti
Oxaliplatina 85 mg/m2 a
5-FU/FA
každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
onemocnění
Adjuvantní léčba
Všechny Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny Stupeň 3 Stupeň
stupně

stupně

Alergické reakce/alergie 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,
Poruchy nervového systému
Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou
periferní neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií v končetinách, které mohou být
spojeny s křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95% léčených
pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle vymizí v období mezi jednotlivými
terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů.

Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou důvodem, v závislosti na trvání symptomů, pro úpravu
dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4).
Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem
senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m2 (tj.
10 cyklů) je přibližně 10 % a 20 % při kumulativní dávce 1020 mg/m2 (tj. 12 cyklů).

Ve většině případů se příznaky neurologické toxicity zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při
adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva mělo 6 měsíců po ukončení léčby 87% pacientů žádné
nebo mírné příznaky. Po tříletém sledování vykazovalo přibližně 3 % pacientů buď přetrvávající
lokalizované parestézie mírné intenzity (2,3%) nebo parestézie, které mohou interferovat s funkčními
aktivitami (0,5%).

Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Obecně se začínají objevovat během doby
podávání přípravku a často se vyskytují při působení chladu. Obvykle se projevují jako přechodná
parestézie, dysestézie a hypoestézie. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestésie se objevuje u 2% pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání nebo dušnosti/pocitu dušení,
bez objektivního výskytu respirační tísně (žádná cyanóza nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo
bronchospasmu (žádný stridor nebo sípot). Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika a
bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli léčby.
Prodloužení doby infuze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). Výjimečně byly
pozorovány jiné příznaky, zahrnující křeče čelisti/ svalové fascikulace/myoklonus, abnormální
koordinaci pohybů/abnormální chůzi/ataxii/poruchy rovnováhy, pocit přiškrcení v hrdle nebo tíseň na
hrudi/tlak/dyskomfort/bolest. K výše uvedeným účinkům mohou být navíc přidruženy poruchy
hlavových nervů nebo se také mohou vyskytnout izolované případy např. ptózy, diplopie,
afonie/dysfonie/chrapotu, což je někdy popisováno jako paralýza hlasivek, abnormálního čití jazyka
nebo dysartrie, někdy popisované jako afázie, neuralgie trigeminu/bolesti obličeje/bolesti očí, snížení
ostrosti vidění, poruchy zorného pole.

Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symptomy jako dysartrie, ztráta hlubokých
šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy neuritidy optiku.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s frekvencí není známo
Křeče
Ischemická a hemoragická cévní mozková příhoda

Srdeční poruchy

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s frekvencí není známo
Prodloužení QT intervalu, které může vést k ventrikulárním arytmiím včetně torsade de pointes, které
mohou být fatální (viz bod 4.4).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s frekvencí není známo

Laryngospasmus
Pneumonie a bronchopneumonie včetně fatálních

Gastrointestinální poruchy:
Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti

Oxaliplatina 85 mg/m2 a
5-FU/FA
každé 2 týdny
Léčba metastazujícího
onemocnění
Adjuvantní léčba
Všechny
stupně
Stupeň 3 Stupeň 4 Všechny
stupně
Stupeň 3 Stupeň Nauzea 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,Průjem 60,8 9 2 56,3 8,3 2,Zvracení 49,0 6 1 47,2 5,3 0,Mukositida/stomatitida 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,
Je indikována profylaxe a léčba silnými antiemetiky.

Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalémie, metabolická acidóza a poškození
ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením zejména při kombinování oxaliplatiny s
5-fluoruracilem (5-FU) (viz bod 4.4).

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s frekvencí není známo
Intestinální ischemie, včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.4).
Gastrointestinální vřed a perforace, které mohou být fatální (viz bod 4.4).

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné (<1/10000)
Syndrom jaterní sinusoidální obstrukce, znám také jako venookluzivní onemocnění jater, nebo
patologické projevy týkající se takových jaterních onemocnění, včetně peliosis hepatis, nodulární
regenerativní hyperplázie, perisinusoidální fibrózy. Klinickými projevy může být portální hypertenze
a/nebo zvýšení transamináz.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s frekvencí není známo
Rhabdomyolýza, včetně případů s fatálními následky (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi vzácné (<1/10000)
Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida, akutní selhání ledvin

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh s frekvencí není známo
Hypersenzitivní vaskulitida

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Není k dispozici žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení
nežádoucích účinků.

Léčba
Mělo by být zahájeno monitorování hematologických parametrů a příslušná symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, platinová cytostatika.
ATC klasifikace: L01XA03.

Mechanismus účinku

Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny
vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ("DACH") a oxalátovou skupinou.

Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, cis- [oxalát (trans-I-1,2- DACH) platinu].

Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na
různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí.
Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo v různých modelových systémech rezistentních na
cisplatinu.
V kombinaci s 5-fluoruracilem bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in
vivo.
Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že
hydratovaný metabolit oxaliplatiny vstupuje do interakce s DNA a dochází tak k tvorbě intra- a inter-
můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a
protinádorový efekt.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/mopakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluoruracilem (5-FU)/kyselinou folinovou (FA)
prokázána ve třech klinických studiích:

FU/FA samostatně (LV5FU2, N=210) nebo kombinace oxaliplatina + 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210).

- U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala 821 pacientů
refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5-FU/FA do kombinací a 5-FU/FA samostatně (LV5FU2,
N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-fluoruracilem 5-FU/FA
(FOLFOX4, N=271).

- Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zařadila pacienty refrakterní k 5-FU/FA
samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).


Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených
pacientů, demonstrovaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení přežívání bez progrese
(PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotným 5-FU/FA (LV5FU2).
Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů rozdíl v mediánu celkového
přežití (OS) mezi kombinací oxaliplatiny a 5-FU/FA nedosáhl statistické významnosti.

Odpověď na léčbu oxaliplatina + 5-FU/FA (FOLFOX4) versus 5-FU/FA (LV5FU2)
Odpověď na léčbu, % (95% Cl)
nezávislé radiologické
přezkoumání analýzou ITT
5-FU/FA
(LV5FU2)
oxaliplatina +
5-FU/FA
(FOLFOX4)
Oxaliplatina samostatně
Léčba první linie
EFC2962
Přezkoumání odpovědí na léčbu
každých 8 týdnů
22 (16-27) 49 (42-56) NA*
hodnota p = 0,Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k irinotekanu + FU/FA)
Přezkoumání odpovědí na léčbu
každých 6 týdnů
0,7 (0,0-2,7) 11,1 (7,6-15,5) 1,1 (0,2-3,2)
hodnota p < 0,Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní k FU/FA)
Přezkoumání odpovědí na léčbu
každých 12 týdnů
NA* 23 (13-36) NA*

CI konfidenční interval (interval spolehlivosti)
5FU 5-fluoruracil
FA kyselina folinová
ITT záměr léčit
*NA není k dispozici

Medián období bez progrese (PFS) / Medián času do progrese (TTP) oxaliplatina + 5-FU/FA
(FOLFOX4) versus 5-FU/FA samostatně (LV5FU2)
Medián PFS/TTP, měsíce (95%
Cl)
nezávislé radiologické
přezkoumání analýzou ITT
5-FU/FA
(LV5FU2’
oxaliplatina +
5-FU/FA
(FOLFOX4)
Oxaliplatina samostatně
Léčba první linie
EFC2962 (PFS)
6,0 (5,5-6,5) 8,2 (7,2-8,8) NA*
log-rank hodnota p = 0,Předléčení pacienti
EFC4584 (TTP)
(refrakterní k irinotekanu + FU/FA)
2,6 (1,8-2,9) 5,3 (4,7-6,1) 2,1 (1,6-2,7)
log-rank hodnota p < 0,0001
Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní k 5-FU/FA)
NA* 5,1 (3,1-5,7) NA*

CI konfidenční interval
5FU 5-fluoruracil
FA kyselina folinová

ITT záměr léčit
*NA není k dispozici

Medián celkové doby přežití (OS) oxaliplatina + 5-FU/FA (FOLFOX4) versus 5-FU/FA
(LV5FU2)
Medián OS; měsíce (95% Cl)
ITT analýza
5-FU/FA
(LV5FU2)
oxaliplatina +
5-FU/FA
(FOLFOX4)
Oxaliplatina
samostatně
Léčba první linie
EFC2962

14,7 (13,0-18,2) 16,2 (14,7-18,2) NA*
log-rank hodnota p = 0,Předléčení pacienti
EFC4584
(refrakterní k irinotekanu + FU/FA)

8,8 (7,3-9,3) 9,9 (9,1-10,5) 8,1 (7,2-8,7)
log-rank hodnota p = 0,09
Předléčení pacienti
EFC2964
(refrakterní k 5-FU/FA)
NA* 10,8 (9,3-12,8) NA*

CI konfidenční interval
5FU 5-fluoruracil
FA kyselina folinová
ITT záměr léčit
*NA není k dispozici

U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala
významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou/ 5-FU/FA (FOLFOX4), ve srovnání s
pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (LV5FU2) (27,7% vs 14,6%, p = 0,0033).

U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými
skupinami v hodnocení všech aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v
kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení v
rameni oxaliplatiny.

V adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno pacientů (899 stadium II Duke B2 a 1347 stadium III Duke C) po kompletní resekci primárního
nádoru tlustého střeva do skupiny léčené buď 5 FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123,
B2/C=448/675), nebo kombinací oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4 N=1123, B2/C=451/672).

EFC3113 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* pro celkovou populaci
Léčebné rameno

5-FU/FA (LV5FU2) oxaliplatina + 5-FU/FA
(FOLFOX4)
Procento 3letého
bezpříznakového přežití (95%
CI)
73,3 (70,6-75,9) 78,7 (76,2-81,1)
Poměr rizika (95% CI) 0,76 (0,64-0,89)
Stratifikovaný log-rank test p = 0,
*medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Studie demonstrovala celkově významnou výhodu v přežití po 3 letech onemocnění pro kombinaci
oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX 4) oproti 5 FU/FA samostatně (LV5FU2).


EFC3113 3leté bezpříznakové přežití (ITT analýza)* podle stadia onemocnění
Stadium onemocnění Stadium II (Duke’s B2) Stadium III (Duke’s C)
Léčebné rameno

5-FU/FA
(LV5FU2)
oxaliplatina
+ 5-FU/FA
(FOLFOX4)
5-FU/FA
(LV5FU2)
oxaliplatina
+ 5-FU/FA
(FOLFOX4)
Procento 3letého bezpříznakového
přežití (95% CI)
84,(80,9-87,7)
87,(84,3-90,5)
65,(62,2-69,5)
72,(69,4-76,2)
Poměr rizika (95% CI) 0,79 (0,57-1,09) 0,75 (0,62-0,90)
Log-rank test p=0,151 p=0,
* medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky)

Celková doba přežití (ITT analýza)

V čase analýzy 3-letého bezpříznakového přežití, což bylo primárním cílem studie MOSAIC, bylo v
rameni FOLFOX 4 85,1% pacientů naživu, versus 83,8% v rameni LV5FU2. To je hodnoceno jako
celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX 4, nedosahující statistickou
významnost (poměr rizika = 0,90).
U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky 92,2% proti 92,4% (poměr rizika =
1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4% proti 78,1% (poměr rizika = 0,87), pro FOLFOXa LV5FU2.

Pediatrická populace
Oxaliplatina podávaná v monoterapii byla hodnocena u pediatrické populace ve 2 studiích fáze I (pacientů) a 2 studiích fáze II (166 pacientů). Celkem bylo léčeno 235 pediatrických pacientů (ve věku
měsíců – 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u léčených pediatrických
populací nebyla stanovena. Nábor do obou studií fáze II byl zastaven z důvodu nedostatečné odpovědi
nádoru.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin platiny nebyla studována.
Farmakokinetika ultrafiltrovatelné platiny, reprezentované směsí všech aktivních a neaktivních
derivátů platiny po 2-hodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m2, každé tři týdny od jednoho do
pěti cyklů a v dávce oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny od jednoho do tří cyklů je znázorněna v
následující tabulce:

Souhrn farmakokinetických parametrů platiny hodnocené v ultrafiltrátu po několikanásobných
dávkách oxaliplatiny 85 mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny

Dávka Cmax
μg/ml
AUC0-μg.h/ml
AUC
μg.h/ml
T1/2α
h
T1/2
h
T1/2γ
h
Vss
l
CL
l/h
85 mg/mstřední
hodnota
SD

0,0,
4,0,
4,1,
0,0,
16,5,


17,6,130 mg/mstřední
hodnota
SD

1,0,
8,2,
11,4,
0,0,
16,2,
19,

10,3,

Střední hodnota AUC0-48 a Cmax hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m2) nebo v 5. cyklu (mg/m2).
Střední hodnoty AUC, Vss, a CL byly stanoveny v 1. cyklu.
Cmax, AUC, AUC0-48, Vss, CL hodnoty byly stanoveny nekompartmentovou analýzou.
T1/2α, t1/2, a t1/2γ, byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3).

Na konci 2-hodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je
rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a
plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených
krvinek a sérového albuminu. Signifikantní akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání mg/m2 každé dva týdny nebo 130 mg/m2 každé tři týdny nebyla pozorována a rovnovážného stavu
bylo dosaženo u cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká.

Biotransformace

In vitro biotransformace je výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom
P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu.

In vivo podléhá oxaliplatina extenzivní biotransformaci a na konci 2hodinové infuze nebyla
v plazmatickém ultrafiltáru detekovatelná žádná intaktní léčivá látka. Některé cytotoxické metabolity
včetně monochlor-, dichlor- a dihydro- DACH platiny byly v oběhovém systému identifikovány spolu
s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech.

Eliminace

Platina je vylučována převážně močí během prvních 48 hodin po podání. Do 5 dnů je přibližně 54%
celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3% stolicí.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na vylučování oxaliplatiny byl studován u pacientů s různým stupněm
renální funkce. Oxaliplatina byla podávána v dávce 85 mg/m² v kontrolní skupině s normální renální
funkcí (CLcr > 80 ml/min, N = 12) a u pacientů s mírnou (CLcr = 50 až 80 ml/min, N = 13) a středně
těžkou (CLcr = 30 až 49 ml/min, N = 11) poruchou funkce ledvin a v dávce 65 mg/m² u pacientů s
těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min, N = 5). Medián expozice pro každou skupinu byl
9, 4, 6 a 3 cykly a farmakokinetické údaje z 1. cyklu byly v těchto skupinách získány u 11, 13, 10 a pacientů. Bylo zaznamenáno zvýšení AUC a poměru AUC/dávka pro platinu z ultrafiltrátu plazmy
(PUF) a snížení celkové a renální CL a Vss se zhoršující se poruchou funkce ledvin, obzvláště v
(malé) skupině pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin: bodové odhady (90 % CI) odhadovaných
průměrných poměrů podle stavu ledvin oproti normální renální funkci pro AUC/dávka byly 1,(1,08; 1,71) u pacientů s mírným selháním ledvin, 2,34 (1,82; 3,01) u pacientů se středně těžkým a
4,81 (3,49; 6,64) u pacientů s těžkým selháním ledvin.

Eliminace oxaliplatiny významně koreluje s clearance kreatininu. Celková clearance PUF platiny
činila 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) a 0,21 (0,15; 0,29) a hodnoty Vss byly 0,52 (0,41; 0,65), 0,(0,59; 0,91) a 0,27 (0,20; 0,36) u pacientů s mírným, středně těžkým a těžkým selháním ledvin, v
tomto pořadí. Celková tělesná clearance PUF platiny byla tedy snížena o 26 % u mírné, 57 % u středně
těžké a 79 % u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí. Renální
clearance PUF platiny byla u pacientů s poruchou funkce ledvin snížena o 30 % u mírné, 65 % u
středně těžké a 84 % u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí. Beta
poločas PUF platiny se zvyšoval se zvyšujícím se stupněm poruchy funkce ledvin, zejména u skupiny
s těžkou poruchou. Navzdory nízkému počtu pacientů s těžkou renální dysfunkcí jsou tyto údaje u

pacientů s těžkým selháním ledvin znepokojující, a je třeba je brát v úvahu při předepisování
oxaliplatiny pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cílové orgány vybrané pro předklinické sledování na zvířecích druzích (myš, potkan, pes a/nebo
opice) zahrnovaly: kostní dřeň, GIT, ledviny, varlata, nervový systém a srdce, ve studiích s
jednorázovou i opakovanou dávkou.
Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá té, která je patrná po podání ostatních
léčivých přípravků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících cytotoxických léčivých přípravků
užívaných v léčbě rakoviny s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u
psů a projevily se elektrofyziologickými poruchami s letální komorovou fibrilací. Kardiotoxicita se
předpokládá pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také protože dávka, která
byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m2), byla dobře tolerována u lidí. Předklinické studie
využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické symptomy spojené s
podáváním oxaliplatiny mohou poukazovat na interakci s napětím řízenými sodíkovými kanály.

Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryo- a fetotoxicitu u potkanů.
Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu léku
nebyly provedeny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy (45 mg/ml)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Naředěný léčivý přípravek by neměl být směšován s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním
vaku nebo infuzní lince. Dle návodu k použití v bodu 6.6 lze oxaliplatinu podávat společně s kyselinou
folinovou za použití Y linky.

- NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem, s
přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi
jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu
oxaliplatiny (viz bod 6.6).
- NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu
vápenatého, draselného nebo sodného).
- NESMĚŠUJTE s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz bod
6.6 pro návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou).
- NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje obsahující hliník.

6.3 Doba použitelnosti

Před otevřením lahvičky:
roky

Stabilita po naředění:
Po naředění roztoku 5% glukózou: chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na 24 hodin při 2 °C
až 8 °C a 6 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě.


Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud
rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byla chráněna před světlem.
Podmínky pro uchovávání tohoto léčivého přípravku po naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

- 1 injekční lahvička obsahující 4 ml koncentrátu (lahvička z bezbarvého skla typu I) s pryžovou
bromobutylovou zátkou, Al uzávěrem a polypropylénovým krytem.
- 1 injekční lahvička obsahující 10 ml koncentrátu (lahvička z bezbarvého skla typu I) s pryžovou
bromobutylovou zátkou, Al uzávěrem a polypropylénovým krytem.
- 1 injekční lahvička obsahující 20 ml koncentrátu (lahvička z bezbarvého skla typu I) s pryžovou
bromobutylovou zátkou, Al uzávěrem a polypropylénovým krytem.
- 1 injekční lahvička obsahující 40 ml koncentrátu (lahvička z bezbarvého skla typu I) s pryžovou
bromobutylovou zátkou, Al uzávěrem a polypropylénovým krytem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházením s ním

Stejně jako jiným potenciálně toxickým sloučeninám je třeba přípravě a manipulaci s roztoky
oxaliplatiny věnovat zvýšenou pozornost.

Návod k zacházení s přípravkem
Zdravotnický personál musí zacházení s touto toxickou látkou věnovat zvýšenou pozornost, aby byla
zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí.

Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se
znalostí o používaných léčivých přípravcích, v podmínkách, které zaručují neporušenost (integritu)
léčivého přípravku, ochranu prostředí a zejména ochranu osob, které s léčivým přípravkem manipulují,
v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno
kouřit, jíst a pít.

Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhým rukávem, ochranná
maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt
pracovní plochy (digestoř), nádoby a pytle na odpad.

S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností.

Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.

S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten by
měl být spálen ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže odstavec "Likvidace".

Pokud dojde ke kontaktu koncentrátu oxaliplatiny pro infuzní roztok nebo infuzního roztoku
oxaliplatiny s kůží nebo se sliznicí, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou.


Zvláštní upozornění pro použití
- NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník.

- NEPOUŽÍVEJTE nenaředěné.
- K ředění lze použít POUZE 5% infuzní roztok glukosy. NEŘEĎTE roztokem chloridu
sodného nebo roztoky obsahujícími chloridy.
- NESMĚŠUJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku,
nepodávejte současně ve stejné infuzní lince.
- NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluoruracilem ,
kyselinou folinovou a trometamolem jako pomocnou látkou a trometomolovými solemi
jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu
oxaliplatiny.

Návod k použití s kyselinou folinovou (jako kalcium-folinát nebo dinatrium-folinát)
Intravenózní infuze oxaliplatiny 85 mg/m2 v 250-500 ml 5% roztoku glukosy v dávce 85 mg/m2 se
podává současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové v 5% roztoku glukosy po dobu 2 až 6 hodin,
za použití Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze. Tyto dva léčivé přípravky se nesmí
kombinovat ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová může být zředěna pouze isotonickým
roztokem, jako je 5% roztok glukosy, nikdy NE alkalickými roztoky nebo roztokem chloridu sodného
nebo roztoky obsahujícími chloridy.

Návod k použití s 5-fluoruracilem
Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluorpyrimidiny – jako je 5-fluoruracil.
Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a až poté podávejte 5-fluoruracil.

Koncentrát pro infuzní roztok
Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Měl by být použit pouze čirý roztok prostý částic.
Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok by měl být zlikvidován.

Ředění roztoku pro intravenózní infuzi:
Naberte požadované množství připraveného roztoku z lahvičky a rozřeďte jej 250-500 ml 5% roztoku
glukosy pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml.
Rozmezí koncentrací, pro které byla prokázána fyzikálně chemická stabilita oxaliplatiny, je 0,2 mg/ml
až 2,0 mg/ml.

Podávejte intravenózní infuzí.

Po naředění 5% glukózou byla chemická a fyzikální stabilita prokázána na 24 hodin při 2 °C až 8°C a
hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být tento infuzní přípravek použit okamžitě.

Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud
rekonstituce a ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Měl by být použit pouze čirý roztok prostý částic.

Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován
(viz bod „Likvidace“ níže).

NIKDY nepoužívejte k ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy.

Kompatibilita roztoku oxaliplatiny pro infuzi byla testována s reprezentativním aplikačním setem na
bázi PVC.

Infuze:
Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci.


Oxaliplatina naředěná ve 250-500 ml roztoku glukosy 50 mg/ml (5%) na koncentraci minimálně 0,mg/ml musí být podávána infuzí do centrální nebo do periferní žíly po dobu 2 až 6 hodin. Podává-li se
oxaliplatina v kombinaci s 5-fluoruracilem, musí infuze oxaliplatiny předcházet infuzi 5-fluoruracilu.

Likvidace:
Zbytek léčivého přípravku, stejně jako veškerý materiál použitý pro ředění a infuzi musí být
zlikvidován v souladu se standardním nemocničním postupem předepsaným pro likvidaci
cytotoxického materiálu, v souladu s místními požadavky na likvidaci nebezpečného odpadu.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/591/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 31. 10. 2012


10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 8.