Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
OLPINAT 5 mg potahované tablety
OLPINAT 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
OLPINAT 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 5 mg.
OLPINAT 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
OLPINAT 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 159,9 mg laktosy a 0,0384 mg sójového lecithinu.
OLPINAT 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 319,8 mg laktosy a 0,0768 mg sójového lecithinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
mg: Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 7,9 – 8,1 mm.
10 mg: Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 9,9 – 10,1 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie.
Olanzapin je účinný pro udržení klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na
začátku léčby vykázali zlepšení.
Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.
U pacientů, kteří na léčbu manické epizody olanzapinem reagovali příznivě, je olanzapin indikován k
prevenci recidivy bipolární afektivní poruchy (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Schizofrenie: Doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10 mg/den.
Manická epizoda: Počáteční dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v
kombinaci (viz bod 5.1).
Prevence recidivy bipolární afektivní poruchy: Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den. U pacientů,
kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, pokračujte v terapii pro prevenci recidivy stejnou
dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem by měla
pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou terapií příznaků poruchy nálady podle
klinické indikace.
Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární afektivní poruchy může být
denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 5-mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném opětovném
klinickém vyšetření a nemělo by se zpravidla objevit v intervalech kratších než 24 hodin. Při vysazování
olanzapinu by se mělo zvážit postupné snižování dávky.
Speciální populace
Starší pacienti
U pacientů nad 65 let není běžně nižší počáteční dávka (5 mg/den) nutná, ale měla by být v
odůvodněných případech zvážena (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater
U těchto pacientů je třeba zvážit nižší počáteční dávku (5 mg). V případě středně těžké jaterní
insuficience (cirhóza, Child-Pugh třída A nebo B) by počáteční dávka měla být 5 mg a zvyšována by
měla být opatrně.
Kuřáci
Ve srovnání s kuřáky není třeba nekuřákům běžně upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.
Kouření může indukovat metabolismus olanzapinu. Doporučuje se klinické monitorování a v
nezbytných případech lze zvážit zvýšení dávky olanzapinu (viz bod 4.5).
Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který může zpomalovat metabolizmus (ženské pohlaví, vyšší
věk, nekuřák) by se mělo zvážit snížení počáteční dávky. Zvyšování dávek, i když je indikováno, by mělo
být u takovýchto pacientů prováděno opatrně (viz body 4.5 a 5.2).
Pediatrická populace
Olanzapin se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a
účinnosti. V krátkodobých studiích u dospívajících pacientů byla zaznamenána vyšší míra nárůstu
hmotnosti a změn lipidů a prolaktinu v porovnání se studiemi u dospělých pacientů (viz body 4.4. 4.8,
5.1 a 5.2).
Způsob podání
Olanzapin může být podáván bez ohledu na jídlo, protože absorpce není ovlivňována potravou.
Pacienti mají tablety polknout vcelku a zapít je vodou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, soju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti
se známým rizikem glaukomu s uzavřeným úhlem.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu
pacienta. Po tuto dobu by měl být pacient pod pečlivou kontrolou.
Psychózy a poruchy chování souvisejících s demencí
Olanzapin se nedoporučuje k použití u pacientů s psychózou a poruchami chování souvisejícími s
demencí z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod.
V placebem kontrolovaných klinických studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (průměrný věk
78 let) s psychózou a poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem
dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % vs. 1,5 % resp.). Vyšší
incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo s délkou léčby.
Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad
65 let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např. pneumonie, s nebo bez
aspirace) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u pacientů léčených
olanzapinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených rizikových faktorech
nezávislá.
Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (např. iktus,
tranzitorní ischemická ataka), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno
trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3 % vs.
0,4 %, resp.). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž se cerebrovaskulární
příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům, které byly zjištěny jako rizikové u
pacientů léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo smíšená demence. Účinnost
olanzapinu v těchto studiích nebyla stanovena.
Parkinsonova choroba
Použití olanzapinu k léčbě psychózy související s podáváním dopaminového agonisty u pacientů s
Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často, a s vyšší četností než
u placeba, zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatologie a halucinací (viz také bod 4.8) a
olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích museli mít
pacienti na začátku studie stabilní nejnižší účinnou dávku antiparkinsonika (dopaminový agonista) a
toto antiparkinsonikum jim bylo podáváno ve stejné dávce po celou zbývající dobu studie. Počáteční
dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře mohla být titrována do maximální dávky mg/den.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené
jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie,
svalová rigidita, alterovaná psychika a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz anebo tlak krve,
tachykardie, pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu
kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví
příznaky podezřelé ze spojení s NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších
klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.
Hyperglykémie a diabetes
Méně často byly hlášeny hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně
s ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech
tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem. V souladu s
používanými pokyny antipsychotické léčby je doporučeno příslušné klinické sledování, např. měření
hladiny glukosy v krvi na začátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem, a poté jednou ročně.
U pacientů léčených jakýmikoli antipsychotickými léky, včetně přípravku OLPINAT, by měly být
sledovány známky a příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a
pacienti s diabetem nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu by měli být pravidelně sledováni s
ohledem na zhoršení kontroly hladiny glukosy. Pravidelně by měla být kontrolována tělesná
hmotnost, např. na začátku léčby, 4, 8 a 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem, a poté čtvrtletně.
Změny hladin lipidů
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinem pozorovány
nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu by měly být zvládnuty podle
klinické potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj
poruch lipidů. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými léky, včetně přípravku OLPINAT,
by v souladu s používanými pokyny antipsychotické léčby měly být pravidelně kontrolovány hladiny
lipidů, např. na začátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem, a poté jednou za 5 let.
Anticholinergní aktivita
Ačkoli in vitro vykazuje olanzapin anticholinergní aktivitu, zkušenosti během klinických studií ukázaly
nízkou incidenci souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu u pacientů s
jiným souběžným onemocněním jsou omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud je olanzapin
předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy.
Jaterní funkce
Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny
jaterních aminotransamináz, ALT a AST. U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST se známkami a
příznaky poruchy funkce jater, u pacientů se stávajícím onemocněním spojeným s omezenou funkční
rezervou jater a u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými léky je třeba opatrnosti a následného
sledování. Je-li u pacientů diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo
kombinovaného poškození jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.
Neutropenie
Opatrnosti je třeba u pacientů s nižším počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u
pacientů užívajících léky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu kostní
dřeně, útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií
a u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla často hlášena při
současném podávání olanzapinu a valproátu (viz bod 4.8).
Přerušení léčby
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (≥ 0,01 % a < 0,1 %) hlášeny akutní příznaky jako
pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.
QT interval
V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc
intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] ≥500 millisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření u
pacientů se vstupní hodnotou QTcF<500 ms) méně časté (0,1% až 1%), bez signifikantních rozdílů v
průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je třeba dbát zvýšené opatrnosti, je-li
olanzapin předepisován s léčivými přípravky prodlužujícími QTc interval, obzvlášť u starších pacientů,
u pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií,
hypokalémií nebo hypomagnesémií.
Tromboembolismus
Časová souvislost léčby olanzapinem a žilního tromboembolismu byla hlášena méně často (≥ 0,1 % a
< 1 %). Kauzální vztah mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyl stanoven.
Avšak protože u pacientů se schizofrenií jsou často přítomny získané rizikové faktory žilního
tromboembolismu, je nutné vzít v úvahu všechny možné rizikové faktory VTE (venous
thromboembolism), např. imobilizaci pacientů, a vykonat preventivní opatření.
Obecná CNS aktivita
Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervový systém je třeba opatrnosti při
současném užívání s jinými centrálně působícími léčivými přípravky či alkoholem. Protože olanzapin
působí in vitro jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů
dopaminu.
Křeče
Olanzapin by měl být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, anebo jsou vystaveni faktorům,
které mohou snižovat práh pro vznik křečí. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny méně
často. Ve většině těchto případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.
Pozdní dyskineze
V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s
náhlou dyskinezí. Přesto riziko pozdní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto u pacienta
léčeného olanzapinem se symptomy pozdní dyskineze by se mělo zvážit snížení dávky anebo přerušení
podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo objevit po přerušení léčby.
Posturální hypotenze
V klinických studiích s olanzapinem byla vzácně u starších pacientů pozorována posturální hypotenze.
U pacientů nad 65 let je doporučeno pravidelně měřit krevní tlak.
Náhlá srdeční smrt
V postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem nahlášeny případy
náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé
srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří neužívali
antipsychotika.V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu porovnatelné s rizikem užívání
atypických antipsychotik spojených do jedné analýzy.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Studie provedené u pacientů ve
věkovém rozmezí 13-17 let ukázala různé nežádoucí účinky, včetně nárůstu tělesné hmotnosti, změny
metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu (viz body 4.8 a 5.1).
Laktosa
Potahované tablety přípravku OLPINAT obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento
přípravek neměli používat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Potenciální interakce ovlivňující účinky olanzapinu
Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které
specificky tento izoenzym indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu.
Indukce CYP1AKouření a karbamazepin mohou indukovat metabolizmus olanzapinu, což může vést ke snížení
koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno pouze mírné až střední zvýšení clearance olanzapinu. I když
je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování a v nezbytných
případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).
Inhibice CYP1AProkázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolizmus
olanzapinu. Průměrné zvýšení maximální koncentrace olanzapinu fluvoxaminem bylo 54% u žen
nekuřaček a 77 % u mužů kuřáků. Průměrné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léčiva (AUC) bylo
52 % u žen nekuřaček a 108 % u mužů kuřáků. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor
CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba uvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení léčby
inhibitorem CYP1A2 je třeba uvážit snížení dávek olanzapinu.
Snížení biologické dostupnosti
Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60 %, proto by se
mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.
Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly
významný vliv na farmakokinetiku olanzapinu.
Možnosti ovlivnění účinku jiných léků olanzapinem
Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují i in vivo studie, které neprokázaly inhibici
metabolizmu následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně CYP2Dcestu metabolizace), warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem.
Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že je při zahájení současné
medikace olanzapinem nutná úprava dávkování valproátu.
Obecná aktivita CNS
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky
působící tlumivě na CNS.
Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků pro léčbu Parkinsonovy choroby a demence se
nedoporučuje (viz bod 4.4).
QTc interval
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky, u kterých je
známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Pacientky by měly být
poučeny, aby lékaře informovaly o tom, že otěhotněly nebo že otěhotnění plánují během léčby
olanzapinem. Avšak kvůli nedostatku zkušeností by olanzapin měl být v těhotenství podávaný pouze
tehdy, když jeho prospěšnost vyváží potenciální nebezpečí pro plod.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti,
hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by
novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. Průměrná expozice
dítěte (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8 % z dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg).
Pacientkám by mělo být doporučeno, aby během užívání olanzapinu nekojily.
Fertilita
Vliv na fertilitu není znám (předklinické údaje viz bod 5.3)
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin
může způsobit ospalost a závratě, pacienti by měli být opatrní při obsluze strojů včetně řízení
motorových vozidel.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělí
Nejčastěji hlášenými (pozorované u ≥ 1% pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním
olanzapinu v klinických studiích byla ospalost, přibývání na váze, eozinofilie, zvýšené hladiny
prolaktinu, cholesterolu, glukosy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě,
akatizie, parkinsonismus, leukopenie, neutropenie (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze,
anticholinergní účinky, přechodné asymtpomatické zvýšení jaterních aminotransamináz (viz bod 4.4),
vyrážka, astenie, únava, horečka, artralgie, zvýšení alkalické fosfatázy, vysoká hladina
gama-glutaryltransferázy, vysoká hladina kyseliny močové, vysoká hladina kreatin-fosfokinázy a otok.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující tabulka uvádí seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů zjištěných ze spontánních
hlášení a v klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Uvedené četnosti výskytu jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových systémů Skupiny podle frekvence
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Eozinofilie
Leukopenie10
NeutropenieVzácné: TrombocytopeniePoruchy imunitního systému
Méně časté: HypersenzitivitaPoruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Přibývání na vázeČasté: Zvýšené hladiny cholesterolu2, Zvýšené hladiny glukosyZvýšené hladiny triglyceridů2, Glykosurie
Zvýšená chuť k jídlu
Méně časté:
Rozvoj nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně s ketoacidózou nebo
komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.4)Vzácné: HypotermiePoruchy nervového systému
Velmi časté: Ospalost
Časté: Závratě
Akatizie6
ParkinsonismusDyskinezeMéně časté:
Křeče, kdy ve většině případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné
rizikové faktory pro vznik křečí11
Dystonie (včetně okulogyrické krize)11
Tardivní dyskineze11
AmnézieDysartrie
Syndrom neklidných nohou
Vzácné: Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4)12
Příznaky z vysazení7, Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie
Prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.4)
Vzácné: Ventrikulární tachykardie/fibrilace, náhlé úmrtí (viz bod 4.4)Cévní poruchy
Velmi časté: Ortostatická hypotenzeMéně časté: Tromboembolismus
(včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy) (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Krvácení z nosuGastrointestinální poruchy
Časté: Mírné přechodné anticholinergní účinky včetně zácpy a sucha v ústech
Méně časté: Distenze břichaHypersalivaceVzácné: PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Časté: Přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz
(ALT, AST) obzvlášť na počátku léčby (viz bod 4.4)
Vzácné: Hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného
poškození jater)Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka
Méně časté: Fotosenzitivní reakce
Alopecie
Není známo: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (drug reaction with eosinophilia
and systemic symptoms, DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: ArtralgieVzácné: Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Močová inkontence, retence moči, opoždění začátku močeníStavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Erektilní dysfunkce u mužů
Snížené libido u mužů a žen
Méně časté: Amenorea
Zvětšení prsů
Galaktorea u žen
Gynekomastie/zvětšení prsů u mužů
Vzácné: PriapismusCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Únava
Otok
PyrexieVyšetření
Velmi časté: Zvýšené plazmatické hladiny prolaktinuČasté: Zvýšené hodnoty alkalické fosfatázyVysoká hladina kreatinfosfokinázyVysoká hladina gamaglutamyltransferázyVysoká hladina kyseliny močovéMéně časté: Zvýšená hodnoty celkového bilirubinu
1Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorována napříč všemi základními kategoriemi dle
BMI (Body Mass Index). Po krátkodobé léčbě (medián trvání 47 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o
≥ 7 % proti počáteční hmotnosti velmi časté (22,2 %), o ≥ 15 % časté (4,2 %) a o ≥ 25 % méně časté
(0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti velmi
časté, a to o ≥ 7 % u 64,4 %, o ≥ 15 % u 31,7 % a o ≥ 25 % u 12,3 % pacientů..
2Průměrné zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bylo vyšší
u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.
3Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ 6,mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l)
na vysoké (≥ 6,2 mmol/l) byly velmi časté.
4Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,56 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ mmol/l). Změny počátečních hodnot glukosy nalačno z hraničních (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) na vysoké (≥ mmol/l) byly velmi časté.
5Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ 2,mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,69 mmol/l - < 2,mmol/l) na vysoké (≥ 2,26 mmol/l) byly velmi časté.
6V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně
vyšší, ale statisticky se signifikantně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se vyskytly
vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání odpovídajících dávek haloperidolu. Vzhledem k
nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze
není možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje tardivní dyskinezi a/nebo další pozdní
extrapyramidové příznaky méně často.
7Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost,
nevolnost a zvracení.
8V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu horní
hranici normálního rozmezí u přibližně 30 % pacientů léčených olanzapinem s normální počáteční
hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obvykle mírné a zůstalo pod dvojnásobkem
horní hranice normálního rozmezí.
9Nežádoucí účinek zjištěný z klinických studií v integrované databázi olanzapinu.
10Hodnoceno dle naměřených hodnot v klinických studiích v integrované databázi olanzapinu.
11Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních hlášení po uvedení na trh s četností odhadnutou s využitím
integrované databáze olanzapinu.
12 Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních hlášení po uvedení na trh s četností odhadnutou na horním
limitu 95% intervalu spolehlivosti s využitím integrované databáze olanzapinu.
Dlouhodobé užívání (nejméně 48 týdnů)
Podíl pacientů, u kterých se projevily nežádoucí účinky - klinicky významné změny v nárůstu tělesné
hmotnosti, glukosy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů - se v průběhu času zvýšil.
U dospělých pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9-12 měsíců, se stupeň nárůstu průměrné hladiny
glukosy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících.
Další informace týkající se specifických populací
V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí
úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích účinků ve srovnání s placebem (viz také bod 4.4). Velmi časté
nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a pády.
Často byly pozorované pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erythém, zrakové halucinace a
inkontinence moči.
V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou chorobou s psychózou související s podáváním
dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší četností než u placeba zaznamenáno zhoršení
parkinsonské symtpomatologie a halucinace.
V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární afektivní poruchy měla léčba valproátem v
kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem
by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo
valproátem vedlo ke zvýšení výskytu (≥ 10%) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přibývání
na váze. Poruchy řeči byly také hlášeny často. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo
divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % u
17,4 % pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (trvající max. 12 měsíců) pro prevenci recidivy u
pacientů s bipolární afektivní poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o ≥ 7 % u 39,9 %
pacientů.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících do 18 let. Ačkoli nebyly provedeny
žádné studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, data z klinických hodnocení
dospívajících byla srovnána s údaji získanými ze studií u dospělých.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností u dospívajících pacientů (ve věku
13-17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v průběhu
krátkodobých klinických hodnocení u dospívajících pacientů. Zdá se, že klinicky významné zvýšení
tělesné hmotnosti (≥ 7 %) se ve srovnání s dospělou populací vyskytuje u dospívajících pacientů s vyšší
frekvencí. Velikost váhového přírůstku a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky
významnému nárůstu tělesné hmotnosti, byly vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve
srovnání s krátkodobým užíváním.
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti. Četnosti jsou uvedeny
následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Třídy orgánových systémů Skupiny podle frekvence
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Přibývání na váze13, zvýšené hladiny triglyceridů14, zvýšená chuť k
jídlu.
Časté: Zvýšené hladiny cholesteroluPoruchy nervového systému
Velmi časté: Sedace (včetně hypersomnie, letargie, ospalosti)
Gastrointestinální poruchy
Časté: Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT/AST; viz bod 4.4)
Vícenásobná vyšetření
Velmi časté: Snížené hodnoty celkového bilirubinu, zvýšení hodnoty GGT, zvýšení
plazmatických hladin prolaktinu16.
13Po krátkodobé léčbě (medián trvání 22 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti (kg) o ≥ 7 % velmi časté
(40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 15 % bylo časté (7,1 %) a zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 25 %
bylo časté (2,5 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo k nárůstu tělesné hmotnosti u
89,4 % dospívajících o ≥ 7 %, u 55,3 % o ≥ 15 % a u 29,1 % o ≥ 25% oproti počáteční tělesné
hmotnosti..
14Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké
(≥ 1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na vysoké (≥ 1,467 mmol/l).
15Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z
normálních (< 4,39 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních
hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l)
byly velmi časté.
16Zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu bylo hlášeno u 47,4% dospívajících pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Známky a příznaky
Mezi velmi časté příznaky (výskyt > 10 %) předávkování patří tachykardie, neklid/agresivita, dysartrie,
různé extrapyramidové příznaky a snížený stupeň vědomí pohybující se mezi sedací a komatem.
Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, koma, možný neuroleptický
maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmie (< 2 % případů
předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Smrtelné případy se vyskytly už po akutním
předávkování dávkou 450 mg, ale také bylo popsáno přežití po akutním předávkování dávkou přibližně
g olanzapinu perorálně.
Léčba předávkování
Pro olanzapin neexistuje žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou být
indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání
aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost
olanzapinu po perorálním podání o 50-60 %.
Podle klinického stavu je třeba zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí, zahrnující
léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu funkce dýchání. Nepoužívejte adrenalin, dopamin
nebo jiná β sympatomimetika, protože stimulace β adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi.
Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního rytmu.
Pacient by měl být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a měly by být sledovány jeho vitální
funkce.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika; diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05A H
Farmakodynamické účinky
Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké
farmakologické působení na řadu receptorových systémů.
V preklinických studiích vykázal olanzapin širokou afinitu k řadě receptorů (Ki; <100 nM) - pro
serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, cholinergní muskarinové receptory m1-m5; αadrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly antagonistické
působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem.
Olanzapin vykazoval větší in vitro afinitu k serotoninovým 5HT2 receptorům než k dopaminovým D2 a
větší 5HT2 než D2 aktivitu na in vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin
selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A 10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na
striatální (A9) dráhy ovládající motorické funkce. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbavou odpověď,
což naznačuje antipsychotickou aktivitu, v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii,
účinek naznačující motorické nežádoucí účinky. Na rozdíl od jiných antipsychotik olanzapin zesiluje
odpověď v "anxiolytickém testu".
Ve studii účinku jednorázové dávky (10 mg) s využitím pozitronové emisní tomografie (PET) u
zdravých dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory. Navíc
SPECT zobrazovací studie odhalila, že obsazenost D2 receptorů u schizofrenních pacientů
odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon,
zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla srovnatelná.
Klinická účinnost
Ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a dvou ze tří porovnávacích studií s aktivním komparátorem
s více než 2 900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin
statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak i pozitivních symptomů.
V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1 481 pacientů se schizofrenií,
schizoafektivními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů
(výchozí hodnota 16,6 na Montgomery-Asbergově škále měření deprese) prokázala prospektivní
sekundární analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné
zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární afektivní poruchy vykázal olanzapin ve
snížení manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a heminatrium-valproát
(divalproex). Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů
v symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii kombinované léčby u pacientů
léčených lithiem nebo valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg (v
kombinaci s lithiem nebo valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba lithiem nebo
valproátem v monoterapii za 6 týdnů.
Ve 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě
olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči
placebu v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky významnou superioritu.
Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci recidivy jak
manie, tak deprese.
Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při
léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo
lithia, byl olanzapin v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky
noninferiorní vůči lithiu (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
V 18měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli
stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla
dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně
superiorní vůči léčbě samotným lithiem nebo valproátem v prodloužení doby do recidivy bipolární
afektivní poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.
Pediatrická populace
Olanzapin nebyl u pediatrické populace hodnocen. Kontrolované údaje o účinnosti u dospívajících (od
13 do 17 let věku) jsou omezeny na krátkodobé studie u schizofrenie (6 týdnů) a mánie spojené s
bipolární afektivní poruchou typu I (3 týdny), zahrnující méně než 200 dospívajících.
Olanzapin byl užíván ve flexibilní dávce od 2,5 mg při zahájení léčby až po 20 mg/den. V průběhu léčby
olanzapinem došlo u dospívajících k signifikantně vyššímu nárůstu tělesné hmotnosti ve srovnání s
dospělými. Velikost změn hladin celkového cholesterolu nalačno, LDL cholesterolu, triglyceridů a
prolaktinu (viz body 4.4 a 4.8) byla u dospívajících větší než u dospělých. Kontrolované údaje o
přetrvávání účinku či dlouhodobé bezpečnosti nejsou k dispozici (viz body 4.4 a 4.8). Informace o
dlouhodobé bezpečnosti jsou primárně omezeny na nekontrolované údaje z otevřených studií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě za 5 až
hodin. Vstřebávání není ovlivněno jídlem. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažena k
intravenóznímu podání nebyla stanovena.
Distribuce
Při plazmatické koncentraci 7 až 1 000 ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93 % na plazmatické
bílkoviny. Olanzapin se váže především na albumín a kyselý α1-glykoprotein.
Biotransformace
Olanzapin je metabolizovaný v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se z metabolitů objeví
hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochromy P450-CYP1Aa P450-CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl a 2-hydroxymethyl metabolitů, vykazujících
významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu než olanzapin ve studiích na zvířatech. Převážná část
farmakologické aktivity je způsobená původním olanzapinem.
Eliminace
Po perorálním podání se průměrný poločas vylučování olanzapinu u zdravých jedinců lišil podle věku a
pohlaví.
U zdravých starších jedinců (65 let a více) byl průměrný poločas vylučování prodloužený v porovnání se
zdravými jedinci do 65 let (51,8 h versus 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 versus 18,2 l/h).
Farmakokinetická odchylka pozorovaná u starších jedinců je v mezích variability u mladších jedinců.
U schizofrenických pacientů nad 65 let nebylo dávkování od 5 do 20 mg/den spojeno s žádným
zvláštním profilem nežádoucích příhod.
U žen oproti mužům byl průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 versus 32,3 h) a
clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto však olanzapin (5-20 mg) vykazuje srovnatelný
bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869).
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin u pacientů (creatininová clearance < 10 ml/min) ve srovnání se zdravými
nezpůsobovala významný rozdíl průměrného poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance
(21,2 versus 25,0 l/h). Studie rovnováhy ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného olanzapinu
se objevilo v moči převážně jako metabolity.
Kuřáci
U kuřáků s mírnou poruchou funkce jater byl průměrný poločas vylučování (39,3 h) prodloužen a
clearance (18 l/h) snížena analogicky ke zdravým nekuřákům (48,8 h a 14,1 l/h, v tomto pořadí).
U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 versus
30,4 h) a clearance snížena (18,6 versus 27,7 l/h).
Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u
nekuřáků oproti kuřákům. Avšak závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas
vylučování olanzapinu je malý v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci.
Klinická studie s bělochy, Japonci a Číňany nepopisuje žádné rozdíly farmakokinetických parametrů
mezi těmito třemi populacemi.
Pediatrická populace
Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících i dospělých.
V klinických studiích byla u dospívajích průměrná expozice olanzapinu vyšší přibližně o 27 %.
Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a
menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší průměrné expozici
pozorované u dospívajích.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita (po jednorázovém podání)
Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům byly charakteristické silnými neuroleptickými
složkami: hypoaktivita, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení nárůstu hmotnosti. Střední
letální dávky byly přibližně 210 mg/kg (myši) a 175 mg/kg (potkani). Psi tolerovali jednorázovou
perorální dávku do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Klinické příznaky zahrnovaly útlum, ataxii, třes,
zrychlený pulz, namáhavé dýchání, miózu a anorexii. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až
do 100 mg/kg vyčerpanost a vyšší dávky částečné bezvědomí.
Toxicita po opakovaném podávání
Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, byly převládající účinky útlum
CNS, anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. Na útlum CNS se vyvinula tolerance.
Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou
hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovarií a uteru, a morfologické změny
vaginálního epitelu a prsní žlázy.
Hematologická toxicita
U všech druhů byly pozorovány účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu
počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů; nebyl však nalezen
žádný důkaz cytotoxického účinku na kostní dřeň. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 nebo mg/kg/den (celková expozice olanzapinu [AUC] je 12 až 15krát vyšší než dostává člověk při dávce
12 mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly
pozorované žádné nepříznivé účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.
Reprodukční toxicita
Olanzapin nemá žádný teratogenní účinek. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly
byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka), a reprodukční
parametry byly u potkanů ovlivněné dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka).
U potomstva potkanů, kterým byl podávaný olanzapin, bylo pozorované opoždění fetálního vývoje a
přechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapin se neukázal jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které
zahrnovaly bakteriální testy mutagenity in vitro a in vivo testy u savců.
Kancerogenita
Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Povidon
Krospovidon
Kopovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potah tablety
Oxid titaničitý (E171)
Polyvinylalkohol
Mastek
Xanthanová klovatina
Sójový lecithin
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC-Al blistry, papírová krabička.
28, 30, 42, 49 nebo 56 potahovaných tablet v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
tel.: (+48 22) 679 51 fax: (+48 22) 678 92 e-mail: vipharm@vipharm.com.pl
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
68/257/10-C
68/258/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
12. 5.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
OLPINAT 5 mg potahované tablety
OLPINAT 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
OLPINAT 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 5 mg.
OLPINAT 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
OLPINAT 5 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 159,9 mg laktosy a 0,0384 mg sójového lecithinu.
OLPINAT 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 319,8 mg laktosy a 0,0768 mg sójového lecithinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
mg: Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 7,9 – 8,1 mm.
10 mg: Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 9,9 – 10,1 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie.
Olanzapin je účinný pro udržení klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na
začátku léčby vykázali zlepšení.
Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.
U pacientů, kteří na léčbu manické epizody olanzapinem reagovali příznivě, je olanzapin indikován k
prevenci recidivy bipolární afektivní poruchy (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Schizofrenie: Doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10 mg/den.
Manická epizoda: Počáteční dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v
kombinaci (viz bod 5.1).
Prevence recidivy bipolární afektivní poruchy: Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den. U pacientů,
kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, pokračujte v terapii pro prevenci recidivy stejnou
dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem by měla
pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou terapií příznaků poruchy nálady podle
klinické indikace.
Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární afektivní poruchy může být
denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 5-mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném opětovném
klinickém vyšetření a nemělo by se zpravidla objevit v intervalech kratších než 24 hodin. Při vysazování
olanzapinu by se mělo zvážit postupné snižování dávky.
Speciální populace
Starší pacienti
U pacientů nad 65 let není běžně nižší počáteční dávka (5 mg/den) nutná, ale měla by být v
odůvodněných případech zvážena (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin a/nebo jater
U těchto pacientů je třeba zvážit nižší počáteční dávku (5 mg). V případě středně těžké jaterní
insuficience (cirhóza, Child-Pugh třída A nebo B) by počáteční dávka měla být 5 mg a zvyšována by
měla být opatrně.
Kuřáci
Ve srovnání s kuřáky není třeba nekuřákům běžně upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.
Kouření může indukovat metabolismus olanzapinu. Doporučuje se klinické monitorování a v
nezbytných případech lze zvážit zvýšení dávky olanzapinu (viz bod 4.5).
Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který může zpomalovat metabolizmus (ženské pohlaví, vyšší
věk, nekuřák) by se mělo zvážit snížení počáteční dávky. Zvyšování dávek, i když je indikováno, by mělo
být u takovýchto pacientů prováděno opatrně (viz body 4.5 a 5.2).
Pediatrická populace
Olanzapin se nedoporučuje u dětí a dospívajících do 18 let vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a
účinnosti. V krátkodobých studiích u dospívajících pacientů byla zaznamenána vyšší míra nárůstu
hmotnosti a změn lipidů a prolaktinu v porovnání se studiemi u dospělých pacientů (viz body 4.4. 4.8,
5.1 a 5.2).
Způsob podání
Olanzapin může být podáván bez ohledu na jídlo, protože absorpce není ovlivňována potravou.
Pacienti mají tablety polknout vcelku a zapít je vodou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, soju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti
se známým rizikem glaukomu s uzavřeným úhlem.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu
pacienta. Po tuto dobu by měl být pacient pod pečlivou kontrolou.
Psychózy a poruchy chování souvisejících s demencí
Olanzapin se nedoporučuje k použití u pacientů s psychózou a poruchami chování souvisejícími s
demencí z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod.
V placebem kontrolovaných klinických studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (průměrný věk
78 let) s psychózou a poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem
dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % vs. 1,5 % resp.). Vyšší
incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo s délkou léčby.
Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad
65 let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např. pneumonie, s nebo bez
aspirace) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u pacientů léčených
olanzapinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených rizikových faktorech
nezávislá.
Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (např. iktus,
tranzitorní ischemická ataka), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno
trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3 % vs.
0,4 %, resp.). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž se cerebrovaskulární
příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům, které byly zjištěny jako rizikové u
pacientů léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo smíšená demence. Účinnost
olanzapinu v těchto studiích nebyla stanovena.
Parkinsonova choroba
Použití olanzapinu k léčbě psychózy související s podáváním dopaminového agonisty u pacientů s
Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často, a s vyšší četností než
u placeba, zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatologie a halucinací (viz také bod 4.8) a
olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích museli mít
pacienti na začátku studie stabilní nejnižší účinnou dávku antiparkinsonika (dopaminový agonista) a
toto antiparkinsonikum jim bylo podáváno ve stejné dávce po celou zbývající dobu studie. Počáteční
dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře mohla být titrována do maximální dávky mg/den.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené
jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie,
svalová rigidita, alterovaná psychika a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz anebo tlak krve,
tachykardie, pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu
kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví
příznaky podezřelé ze spojení s NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších
klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.
Hyperglykémie a diabetes
Méně často byly hlášeny hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně
s ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech
tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem. V souladu s
používanými pokyny antipsychotické léčby je doporučeno příslušné klinické sledování, např. měření
hladiny glukosy v krvi na začátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem, a poté jednou ročně.
U pacientů léčených jakýmikoli antipsychotickými léky, včetně přípravku OLPINAT, by měly být
sledovány známky a příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a
pacienti s diabetem nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu by měli být pravidelně sledováni s
ohledem na zhoršení kontroly hladiny glukosy. Pravidelně by měla být kontrolována tělesná
hmotnost, např. na začátku léčby, 4, 8 a 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem, a poté čtvrtletně.
Změny hladin lipidů
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinem pozorovány
nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu by měly být zvládnuty podle
klinické potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj
poruch lipidů. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými léky, včetně přípravku OLPINAT,
by v souladu s používanými pokyny antipsychotické léčby měly být pravidelně kontrolovány hladiny
lipidů, např. na začátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem, a poté jednou za 5 let.
Anticholinergní aktivita
Ačkoli in vitro vykazuje olanzapin anticholinergní aktivitu, zkušenosti během klinických studií ukázaly
nízkou incidenci souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu u pacientů s
jiným souběžným onemocněním jsou omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud je olanzapin
předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy.
Jaterní funkce
Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny
jaterních aminotransamináz, ALT a AST. U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST se známkami a
příznaky poruchy funkce jater, u pacientů se stávajícím onemocněním spojeným s omezenou funkční
rezervou jater a u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými léky je třeba opatrnosti a následného
sledování. Je-li u pacientů diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo
kombinovaného poškození jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.
Neutropenie
Opatrnosti je třeba u pacientů s nižším počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u
pacientů užívajících léky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu kostní
dřeně, útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií
a u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla často hlášena při
současném podávání olanzapinu a valproátu (viz bod 4.8).
Přerušení léčby
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (≥ 0,01 % a < 0,1 %) hlášeny akutní příznaky jako
pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.
QT interval
V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc
intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] ≥500 millisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření u
pacientů se vstupní hodnotou QTcF<500 ms) méně časté (0,1% až 1%), bez signifikantních rozdílů v
průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je třeba dbát zvýšené opatrnosti, je-li
olanzapin předepisován s léčivými přípravky prodlužujícími QTc interval, obzvlášť u starších pacientů,
u pacientů s vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií,
hypokalémií nebo hypomagnesémií.
Tromboembolismus
Časová souvislost léčby olanzapinem a žilního tromboembolismu byla hlášena méně často (≥ 0,1 % a
< 1 %). Kauzální vztah mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyl stanoven.
Avšak protože u pacientů se schizofrenií jsou často přítomny získané rizikové faktory žilního
tromboembolismu, je nutné vzít v úvahu všechny možné rizikové faktory VTE (venous
thromboembolism), např. imobilizaci pacientů, a vykonat preventivní opatření.
Obecná CNS aktivita
Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervový systém je třeba opatrnosti při
současném užívání s jinými centrálně působícími léčivými přípravky či alkoholem. Protože olanzapin
působí in vitro jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů
dopaminu.
Křeče
Olanzapin by měl být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, anebo jsou vystaveni faktorům,
které mohou snižovat práh pro vznik křečí. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny méně
často. Ve většině těchto případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.
Pozdní dyskineze
V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s
náhlou dyskinezí. Přesto riziko pozdní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto u pacienta
léčeného olanzapinem se symptomy pozdní dyskineze by se mělo zvážit snížení dávky anebo přerušení
podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo objevit po přerušení léčby.
Posturální hypotenze
V klinických studiích s olanzapinem byla vzácně u starších pacientů pozorována posturální hypotenze.
U pacientů nad 65 let je doporučeno pravidelně měřit krevní tlak.
Náhlá srdeční smrt
V postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem nahlášeny případy
náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé
srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří neužívali
antipsychotika.V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu porovnatelné s rizikem užívání
atypických antipsychotik spojených do jedné analýzy.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Studie provedené u pacientů ve
věkovém rozmezí 13-17 let ukázala různé nežádoucí účinky, včetně nárůstu tělesné hmotnosti, změny
metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu (viz body 4.8 a 5.1).
Laktosa
Potahované tablety přípravku OLPINAT obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, Lappovým nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento
přípravek neměli používat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Potenciální interakce ovlivňující účinky olanzapinu
Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které
specificky tento izoenzym indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu.
Indukce CYP1AKouření a karbamazepin mohou indukovat metabolizmus olanzapinu, což může vést ke snížení
koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno pouze mírné až střední zvýšení clearance olanzapinu. I když
je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování a v nezbytných
případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).
Inhibice CYP1AProkázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolizmus
olanzapinu. Průměrné zvýšení maximální koncentrace olanzapinu fluvoxaminem bylo 54% u žen
nekuřaček a 77 % u mužů kuřáků. Průměrné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léčiva (AUC) bylo
52 % u žen nekuřaček a 108 % u mužů kuřáků. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor
CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba uvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení léčby
inhibitorem CYP1A2 je třeba uvážit snížení dávek olanzapinu.
Snížení biologické dostupnosti
Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60 %, proto by se
mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.
Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly
významný vliv na farmakokinetiku olanzapinu.
Možnosti ovlivnění účinku jiných léků olanzapinem
Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují i in vivo studie, které neprokázaly inhibici
metabolizmu následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně CYP2Dcestu metabolizace), warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem.
Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že je při zahájení současné
medikace olanzapinem nutná úprava dávkování valproátu.
Obecná aktivita CNS
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky
působící tlumivě na CNS.
Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků pro léčbu Parkinsonovy choroby a demence se
nedoporučuje (viz bod 4.4).
QTc interval
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky, u kterých je
známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Pacientky by měly být
poučeny, aby lékaře informovaly o tom, že otěhotněly nebo že otěhotnění plánují během léčby
olanzapinem. Avšak kvůli nedostatku zkušeností by olanzapin měl být v těhotenství podávaný pouze
tehdy, když jeho prospěšnost vyváží potenciální nebezpečí pro plod.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti,
hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by
novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. Průměrná expozice
dítěte (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8 % z dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg).
Pacientkám by mělo být doporučeno, aby během užívání olanzapinu nekojily.
Fertilita
Vliv na fertilitu není znám (předklinické údaje viz bod 5.3)
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin
může způsobit ospalost a závratě, pacienti by měli být opatrní při obsluze strojů včetně řízení
motorových vozidel.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělí
Nejčastěji hlášenými (pozorované u ≥ 1% pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním
olanzapinu v klinických studiích byla ospalost, přibývání na váze, eozinofilie, zvýšené hladiny
prolaktinu, cholesterolu, glukosy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě,
akatizie, parkinsonismus, leukopenie, neutropenie (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze,
anticholinergní účinky, přechodné asymtpomatické zvýšení jaterních aminotransamináz (viz bod 4.4),
vyrážka, astenie, únava, horečka, artralgie, zvýšení alkalické fosfatázy, vysoká hladina
gama-glutaryltransferázy, vysoká hladina kyseliny močové, vysoká hladina kreatin-fosfokinázy a otok.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující tabulka uvádí seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů zjištěných ze spontánních
hlášení a v klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Uvedené četnosti výskytu jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových systémů Skupiny podle frekvence
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Eozinofilie
Leukopenie10
NeutropenieVzácné: TrombocytopeniePoruchy imunitního systému
Méně časté: HypersenzitivitaPoruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Přibývání na vázeČasté: Zvýšené hladiny cholesterolu2, Zvýšené hladiny glukosyZvýšené hladiny triglyceridů2, Glykosurie
Zvýšená chuť k jídlu
Méně časté:
Rozvoj nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně s ketoacidózou nebo
komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.4)Vzácné: HypotermiePoruchy nervového systému
Velmi časté: Ospalost
Časté: Závratě
Akatizie6
ParkinsonismusDyskinezeMéně časté:
Křeče, kdy ve většině případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné
rizikové faktory pro vznik křečí11
Dystonie (včetně okulogyrické krize)11
Tardivní dyskineze11
AmnézieDysartrie
Syndrom neklidných nohou
Vzácné: Neuroleptický maligní syndrom (viz bod 4.4)12
Příznaky z vysazení7, Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie
Prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.4)
Vzácné: Ventrikulární tachykardie/fibrilace, náhlé úmrtí (viz bod 4.4)Cévní poruchy
Velmi časté: Ortostatická hypotenzeMéně časté: Tromboembolismus
(včetně plicní embolie a hluboké žilní trombózy) (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Krvácení z nosuGastrointestinální poruchy
Časté: Mírné přechodné anticholinergní účinky včetně zácpy a sucha v ústech
Méně časté: Distenze břichaHypersalivaceVzácné: PankreatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Časté: Přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz
(ALT, AST) obzvlášť na počátku léčby (viz bod 4.4)
Vzácné: Hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného
poškození jater)Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka
Méně časté: Fotosenzitivní reakce
Alopecie
Není známo: Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (drug reaction with eosinophilia
and systemic symptoms, DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: ArtralgieVzácné: Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Močová inkontence, retence moči, opoždění začátku močeníStavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Erektilní dysfunkce u mužů
Snížené libido u mužů a žen
Méně časté: Amenorea
Zvětšení prsů
Galaktorea u žen
Gynekomastie/zvětšení prsů u mužů
Vzácné: PriapismusCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Únava
Otok
PyrexieVyšetření
Velmi časté: Zvýšené plazmatické hladiny prolaktinuČasté: Zvýšené hodnoty alkalické fosfatázyVysoká hladina kreatinfosfokinázyVysoká hladina gamaglutamyltransferázyVysoká hladina kyseliny močovéMéně časté: Zvýšená hodnoty celkového bilirubinu
1Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorována napříč všemi základními kategoriemi dle
BMI (Body Mass Index). Po krátkodobé léčbě (medián trvání 47 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o
≥ 7 % proti počáteční hmotnosti velmi časté (22,2 %), o ≥ 15 % časté (4,2 %) a o ≥ 25 % méně časté
(0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti velmi
časté, a to o ≥ 7 % u 64,4 %, o ≥ 15 % u 31,7 % a o ≥ 25 % u 12,3 % pacientů..
2Průměrné zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bylo vyšší
u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.
3Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ 6,mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l)
na vysoké (≥ 6,2 mmol/l) byly velmi časté.
4Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,56 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ mmol/l). Změny počátečních hodnot glukosy nalačno z hraničních (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) na vysoké (≥ mmol/l) byly velmi časté.
5Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ 2,mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,69 mmol/l - < 2,mmol/l) na vysoké (≥ 2,26 mmol/l) byly velmi časté.
6V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně
vyšší, ale statisticky se signifikantně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se vyskytly
vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání odpovídajících dávek haloperidolu. Vzhledem k
nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze
není možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje tardivní dyskinezi a/nebo další pozdní
extrapyramidové příznaky méně často.
7Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes, úzkost,
nevolnost a zvracení.
8V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu horní
hranici normálního rozmezí u přibližně 30 % pacientů léčených olanzapinem s normální počáteční
hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obvykle mírné a zůstalo pod dvojnásobkem
horní hranice normálního rozmezí.
9Nežádoucí účinek zjištěný z klinických studií v integrované databázi olanzapinu.
10Hodnoceno dle naměřených hodnot v klinických studiích v integrované databázi olanzapinu.
11Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních hlášení po uvedení na trh s četností odhadnutou s využitím
integrované databáze olanzapinu.
12 Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních hlášení po uvedení na trh s četností odhadnutou na horním
limitu 95% intervalu spolehlivosti s využitím integrované databáze olanzapinu.
Dlouhodobé užívání (nejméně 48 týdnů)
Podíl pacientů, u kterých se projevily nežádoucí účinky - klinicky významné změny v nárůstu tělesné
hmotnosti, glukosy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů - se v průběhu času zvýšil.
U dospělých pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9-12 měsíců, se stupeň nárůstu průměrné hladiny
glukosy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících.
Další informace týkající se specifických populací
V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí
úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích účinků ve srovnání s placebem (viz také bod 4.4). Velmi časté
nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a pády.
Často byly pozorované pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erythém, zrakové halucinace a
inkontinence moči.
V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou chorobou s psychózou související s podáváním
dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší četností než u placeba zaznamenáno zhoršení
parkinsonské symtpomatologie a halucinace.
V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární afektivní poruchy měla léčba valproátem v
kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem
by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo
valproátem vedlo ke zvýšení výskytu (≥ 10%) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přibývání
na váze. Poruchy řeči byly také hlášeny často. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo
divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % u
17,4 % pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (trvající max. 12 měsíců) pro prevenci recidivy u
pacientů s bipolární afektivní poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o ≥ 7 % u 39,9 %
pacientů.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících do 18 let. Ačkoli nebyly provedeny
žádné studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, data z klinických hodnocení
dospívajících byla srovnána s údaji získanými ze studií u dospělých.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností u dospívajících pacientů (ve věku
13-17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v průběhu
krátkodobých klinických hodnocení u dospívajících pacientů. Zdá se, že klinicky významné zvýšení
tělesné hmotnosti (≥ 7 %) se ve srovnání s dospělou populací vyskytuje u dospívajících pacientů s vyšší
frekvencí. Velikost váhového přírůstku a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky
významnému nárůstu tělesné hmotnosti, byly vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve
srovnání s krátkodobým užíváním.
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti. Četnosti jsou uvedeny
následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Třídy orgánových systémů Skupiny podle frekvence
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Přibývání na váze13, zvýšené hladiny triglyceridů14, zvýšená chuť k
jídlu.
Časté: Zvýšené hladiny cholesteroluPoruchy nervového systému
Velmi časté: Sedace (včetně hypersomnie, letargie, ospalosti)
Gastrointestinální poruchy
Časté: Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT/AST; viz bod 4.4)
Vícenásobná vyšetření
Velmi časté: Snížené hodnoty celkového bilirubinu, zvýšení hodnoty GGT, zvýšení
plazmatických hladin prolaktinu16.
13Po krátkodobé léčbě (medián trvání 22 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti (kg) o ≥ 7 % velmi časté
(40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 15 % bylo časté (7,1 %) a zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 25 %
bylo časté (2,5 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo k nárůstu tělesné hmotnosti u
89,4 % dospívajících o ≥ 7 %, u 55,3 % o ≥ 15 % a u 29,1 % o ≥ 25% oproti počáteční tělesné
hmotnosti..
14Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké
(≥ 1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,016 mmol/l -
< 1,467 mmol/l) na vysoké (≥ 1,467 mmol/l).
15Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z
normálních (< 4,39 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních
hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l)
byly velmi časté.
16Zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu bylo hlášeno u 47,4% dospívajících pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Známky a příznaky
Mezi velmi časté příznaky (výskyt > 10 %) předávkování patří tachykardie, neklid/agresivita, dysartrie,
různé extrapyramidové příznaky a snížený stupeň vědomí pohybující se mezi sedací a komatem.
Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, koma, možný neuroleptický
maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmie (< 2 % případů
předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Smrtelné případy se vyskytly už po akutním
předávkování dávkou 450 mg, ale také bylo popsáno přežití po akutním předávkování dávkou přibližně
g olanzapinu perorálně.
Léčba předávkování
Pro olanzapin neexistuje žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou být
indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání
aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost
olanzapinu po perorálním podání o 50-60 %.
Podle klinického stavu je třeba zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí, zahrnující
léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu funkce dýchání. Nepoužívejte adrenalin, dopamin
nebo jiná β sympatomimetika, protože stimulace β adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi.
Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního rytmu.
Pacient by měl být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a měly by být sledovány jeho vitální
funkce.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika; diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny
ATC kód: N05A H
Farmakodynamické účinky
Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké
farmakologické působení na řadu receptorových systémů.
V preklinických studiích vykázal olanzapin širokou afinitu k řadě receptorů (Ki; <100 nM) - pro
serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, cholinergní muskarinové receptory m1-m5; αadrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly antagonistické
působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem.
Olanzapin vykazoval větší in vitro afinitu k serotoninovým 5HT2 receptorům než k dopaminovým D2 a
větší 5HT2 než D2 aktivitu na in vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin
selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A 10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na
striatální (A9) dráhy ovládající motorické funkce. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbavou odpověď,
což naznačuje antipsychotickou aktivitu, v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii,
účinek naznačující motorické nežádoucí účinky. Na rozdíl od jiných antipsychotik olanzapin zesiluje
odpověď v "anxiolytickém testu".
Ve studii účinku jednorázové dávky (10 mg) s využitím pozitronové emisní tomografie (PET) u
zdravých dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory. Navíc
SPECT zobrazovací studie odhalila, že obsazenost D2 receptorů u schizofrenních pacientů
odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon,
zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla srovnatelná.
Klinická účinnost
Ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a dvou ze tří porovnávacích studií s aktivním komparátorem
s více než 2 900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin
statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak i pozitivních symptomů.
V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1 481 pacientů se schizofrenií,
schizoafektivními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů
(výchozí hodnota 16,6 na Montgomery-Asbergově škále měření deprese) prokázala prospektivní
sekundární analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné
zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární afektivní poruchy vykázal olanzapin ve
snížení manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a heminatrium-valproát
(divalproex). Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů
v symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii kombinované léčby u pacientů
léčených lithiem nebo valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg (v
kombinaci s lithiem nebo valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba lithiem nebo
valproátem v monoterapii za 6 týdnů.
Ve 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě
olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči
placebu v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky významnou superioritu.
Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci recidivy jak
manie, tak deprese.
Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při
léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo
lithia, byl olanzapin v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky
noninferiorní vůči lithiu (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
V 18měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli
stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla
dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně
superiorní vůči léčbě samotným lithiem nebo valproátem v prodloužení doby do recidivy bipolární
afektivní poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.
Pediatrická populace
Olanzapin nebyl u pediatrické populace hodnocen. Kontrolované údaje o účinnosti u dospívajících (od
13 do 17 let věku) jsou omezeny na krátkodobé studie u schizofrenie (6 týdnů) a mánie spojené s
bipolární afektivní poruchou typu I (3 týdny), zahrnující méně než 200 dospívajících.
Olanzapin byl užíván ve flexibilní dávce od 2,5 mg při zahájení léčby až po 20 mg/den. V průběhu léčby
olanzapinem došlo u dospívajících k signifikantně vyššímu nárůstu tělesné hmotnosti ve srovnání s
dospělými. Velikost změn hladin celkového cholesterolu nalačno, LDL cholesterolu, triglyceridů a
prolaktinu (viz body 4.4 a 4.8) byla u dospívajících větší než u dospělých. Kontrolované údaje o
přetrvávání účinku či dlouhodobé bezpečnosti nejsou k dispozici (viz body 4.4 a 4.8). Informace o
dlouhodobé bezpečnosti jsou primárně omezeny na nekontrolované údaje z otevřených studií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě za 5 až
hodin. Vstřebávání není ovlivněno jídlem. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažena k
intravenóznímu podání nebyla stanovena.
Distribuce
Při plazmatické koncentraci 7 až 1 000 ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93 % na plazmatické
bílkoviny. Olanzapin se váže především na albumín a kyselý α1-glykoprotein.
Biotransformace
Olanzapin je metabolizovaný v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se z metabolitů objeví
hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochromy P450-CYP1Aa P450-CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl a 2-hydroxymethyl metabolitů, vykazujících
významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu než olanzapin ve studiích na zvířatech. Převážná část
farmakologické aktivity je způsobená původním olanzapinem.
Eliminace
Po perorálním podání se průměrný poločas vylučování olanzapinu u zdravých jedinců lišil podle věku a
pohlaví.
U zdravých starších jedinců (65 let a více) byl průměrný poločas vylučování prodloužený v porovnání se
zdravými jedinci do 65 let (51,8 h versus 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 versus 18,2 l/h).
Farmakokinetická odchylka pozorovaná u starších jedinců je v mezích variability u mladších jedinců.
U schizofrenických pacientů nad 65 let nebylo dávkování od 5 do 20 mg/den spojeno s žádným
zvláštním profilem nežádoucích příhod.
U žen oproti mužům byl průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 versus 32,3 h) a
clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto však olanzapin (5-20 mg) vykazuje srovnatelný
bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869).
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin u pacientů (creatininová clearance < 10 ml/min) ve srovnání se zdravými
nezpůsobovala významný rozdíl průměrného poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance
(21,2 versus 25,0 l/h). Studie rovnováhy ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného olanzapinu
se objevilo v moči převážně jako metabolity.
Kuřáci
U kuřáků s mírnou poruchou funkce jater byl průměrný poločas vylučování (39,3 h) prodloužen a
clearance (18 l/h) snížena analogicky ke zdravým nekuřákům (48,8 h a 14,1 l/h, v tomto pořadí).
U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 versus
30,4 h) a clearance snížena (18,6 versus 27,7 l/h).
Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u
nekuřáků oproti kuřákům. Avšak závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas
vylučování olanzapinu je malý v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci.
Klinická studie s bělochy, Japonci a Číňany nepopisuje žádné rozdíly farmakokinetických parametrů
mezi těmito třemi populacemi.
Pediatrická populace
Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících i dospělých.
V klinických studiích byla u dospívajích průměrná expozice olanzapinu vyšší přibližně o 27 %.
Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a
menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší průměrné expozici
pozorované u dospívajích.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita (po jednorázovém podání)
Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům byly charakteristické silnými neuroleptickými
složkami: hypoaktivita, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení nárůstu hmotnosti. Střední
letální dávky byly přibližně 210 mg/kg (myši) a 175 mg/kg (potkani). Psi tolerovali jednorázovou
perorální dávku do 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Klinické příznaky zahrnovaly útlum, ataxii, třes,
zrychlený pulz, namáhavé dýchání, miózu a anorexii. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až
do 100 mg/kg vyčerpanost a vyšší dávky částečné bezvědomí.
Toxicita po opakovaném podávání
Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, byly převládající účinky útlum
CNS, anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. Na útlum CNS se vyvinula tolerance.
Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou
hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovarií a uteru, a morfologické změny
vaginálního epitelu a prsní žlázy.
Hematologická toxicita
U všech druhů byly pozorovány účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu
počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů; nebyl však nalezen
žádný důkaz cytotoxického účinku na kostní dřeň. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 nebo mg/kg/den (celková expozice olanzapinu [AUC] je 12 až 15krát vyšší než dostává člověk při dávce
12 mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly
pozorované žádné nepříznivé účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.
Reprodukční toxicita
Olanzapin nemá žádný teratogenní účinek. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly
byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka), a reprodukční
parametry byly u potkanů ovlivněné dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka).
U potomstva potkanů, kterým byl podávaný olanzapin, bylo pozorované opoždění fetálního vývoje a
přechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapin se neukázal jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které
zahrnovaly bakteriální testy mutagenity in vitro a in vivo testy u savců.
Kancerogenita
Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktosy
Povidon
Krospovidon
Kopovidon
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potah tablety
Oxid titaničitý (E171)
Polyvinylalkohol
Mastek
Xanthanová klovatina
Sójový lecithin
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC-Al blistry, papírová krabička.
28, 30, 42, 49 nebo 56 potahovaných tablet v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko
tel.: (+48 22) 679 51 fax: (+48 22) 678 92 e-mail: vipharm@vipharm.com.pl
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
68/257/10-C
68/258/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
12. 5.
Olpinat
薬局からのオファーでの商品の選択
