Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Olanzapin Sandoz 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 296,44 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílá, kulatá tableta, o průměru přibližně 10 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Potahovanou tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie.
Olanzapin je účinný pro udržení klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na začátku
léčby vykázali zlepšení.
Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.
U pacientů, kteří na léčbu olanzapinem reagovali příznivě, je olanzapin indikován k prevenci recidivy
bipolární afektivní poruchy (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dospělí
Schizofrenie: doporučená zahajovací dávka olanzapinu je 10 mg/den.
Manická epizoda: zahajovací dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v
kombinaci (viz. bod 5.1).
Prevence recidivy bipolární afektivní poruchy: doporučená zahajovací dávka je 10 mg/den. U pacientů,
kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, je třeba v léčbě pokračovat kvůli prevenci recidivy
stejnou dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem musí
pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou léčbou příznaků poruchy nálady podle
klinické indikace.
Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární afektivní poruchy může být
denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 5 až mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou zahajovací dávku se doporučuje jen po patřičném opětovném
klinickém vyšetření a nemělo by se zpravidla objevit v intervalech kratších než 24 hodin. Olanzapin může
být podáván bez ohledu na příjem jídla, protože absorpce není ovlivňována potravou. Při vysazování
olanzapinu je třeba zvážit postupné snižování dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není běžně indikována nižší zahajovací dávka (5 mg/den), ale v odůvodněných
klinických případech je nutno ji zvážit (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin a/nebo jater
U těchto pacientů je vhodné zvážit nižší zahajovací dávku (5 mg). V případě středně těžké nedostatečnosti
jater (cirhóza, Child-Pugh třída A nebo B) má být zahajovací dávka 5 mg, kterou lze zvyšovat pouze
opatrně.
Kuřáci
Ve srovnání s kuřáky není třeba nekuřákům rutinně upravovat ani zahajovací dávku, ani dávkové rozmezí.
Metabolismus olanzapinu může být kouřením indukován. Doporučuje se klinické sledování, a
v případě potřeby může být zváženo zvýšení dávky olanzapinu (viz bod 4.5).
Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který může zpomalovat metabolismus (ženské pohlaví, vyšší
věk, nekuřák), je třeba zvážit snížení zahajovací dávky. Zvyšování dávek, i když je indikováno, musí být u
takových pacientů prováděno opatrně.
(Viz body 4.5 a 5.2)
Pediatrická populace
Podávání olanzapinu dětem a mladistvým ve věku do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o
bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. V krátkodobých studiích u adolescentních pacientů byly
hlášeny vyšší hodnoty přibývání na váze a hladin lipidů a prolaktinu než ve studiích u dospělých (viz
bod 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se známým rizikem glaukomu s úzkým úhlem.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu pacienta.
Po tuto dobu má být pacient pod pečlivou kontrolou.
Psychózy a poruchy chování souvisejících s demencí
Olanzapin není doporučen k podávání u pacientů s psychózou a/nebo poruchami chování souvisejících s
demencí z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod. V
placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (střední hodnota věku 78 let) s
psychózou a poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem
dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyšší
incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo s délkou léčby.
Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např. pneumonie, eventuálně i s
aspirací) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u pacientů léčených olanzapinem
ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených rizikových faktorech nezávislá.
Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE, např. iktus,
tranzitorní ischemické ataky), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno
trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3 % vs.
0,4 %). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž se cerebrovaskulární příhoda
vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům, které byly zjištěny jako rizikové u pacientů
léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo smíšená demence. Účinnost olanzapinu v
těchto studiích nebyla stanovena.
Parkinsonova choroba
Použití olanzapinu na léčbu psychózy související s podáváním dopaminového agonisty u pacientů s
Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s vyšší frekvencí než
u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky a halucinací (viz bod 4.8), přičemž
olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích museli být
pacienti na začátku studie stabilizováni na nejnižší účinné dávce antiparkinsonika (dopaminový agonista).
Toto antiparkinsonikum jim bylo podáváno ve stejné dávce po celou zbývající dobu studie. Počáteční
dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení zkoušejícího mohla být titrována do maximální dávky
15 mg/den.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené
jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie,
svalová rigidita, narušená psychika a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz nebo tlak krve,
tachykardie, pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu
kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví
příznaky podezřelé ze spojení s NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších
klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.
Hyperglykémie a diabetes
Méně často byly hlášeny hyperglykémie a/nebo rozvoj či exacerbace diabetu, spojené příležitostně
s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech
tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem. Doporučuje se
příslušné monitorování v souladu s platnými pokyny pro antipsychotickou léčbu, například měření
glukosy na začátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a potom každoročně. U pacientů
léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně přípravku Olanzapin Sandoz, je třeba
kontrolovat výskyt známek a příznaků hyperglykémie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost). U
diabetických pacientů a pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu se doporučuje příslušné
monitorování s pravidelným sledováním hladiny glukosy. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou
hmotnost, například na počátku léčby, 4, 8 a 12 týden po zahájení léčby olanzapinem a potom čtvrtletně.
Změny hladin lipidů
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinem pozorovány
nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu mají být ošetřeny podle klinické
potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj poruch lipidů.
Pacienti užívající jakékoliv antipsychotické přípravky, včetně přípravku Olanzapin Sandoz, musí být
pravidelně sledováni ohledně lipidů v souladu s platnými pokyny pro antipsychotickou léčbu, např. na
počátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a poté každých 5 let.
Anticholinergní aktivita
Ačkoliv byla in vitro prokázána anticholinergní aktivita, zkušenosti během klinických studií ukázaly
nízkou incidenci souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu u pacientů s
jiným souběžným onemocněním jsou omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud je olanzapin
předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy.
Jaterní funkce
Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních
transamináz, alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). U pacientů s vyšší
hladinou ALT a/nebo AST se známkami a příznaky poškození jater, se sníženou funkcí jater v anamnéze a
u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými přípravky je třeba opatrnosti. V případě vyšší hladiny
ALT a/nebo AST během léčby je třeba hladinu sledovat a zvážit snížení dávek. Je-li u pacientů
diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození
jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.
Neutropenie
Opatrnosti je třeba u pacientů s nízkým počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u
pacientů užívajících léky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu kostní
dřeně nebo útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo
chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla při
současném podávání olanzapinu a valproátu hlášena často (viz bod 4.8).
Přerušení léčby
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (≥0,01 % a <0,1%) hlášeny akutní příznaky jako
pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.
QT interval
V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc.
intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] ≥500 milisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření u
pacientů se vstupní hodnotou QTcF<500 ms) méně časté (0,1 až 1 %), bez signifikantních rozdílů v
průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je třeba, zvýšené opatrnosti, je-li
olanzapin předepisován s lékem prodlužujícím QTc interval, obzvlášť u starších pacientů, u pacientů s
vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií
nebo hypomagnesémií.
Tromboembolismus
Časová souvislost s léčbou olanzapinem a žilním tromboembolismem byla hlášena méně často (≥0.1 % a
<1%). Příčinná souvislost mezi výskytem žilního tromboembolismu (VTE) a léčbou olanzapinem nebyla
prokázána. Jelikož však pacienti se schizofrenií často mají získané rizikové faktory žilního
trombolembolismu, musí být identifikovány všechny možné rizikové faktory žilního trombolembolismu,
např. imobilizace pacienta a musí být přijata preventivní opatření.
Obecný vliv na CNS
Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je třeba opatrnosti při
současném užívání s jinými centrálně působícími léky či alkoholem. Protože olanzapin působí in vitro
jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Záchvaty křečí
Olanzapin musí být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, anebo u těch, kteří mají snížený
práh křečí. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny méně často. Ve většině těchto případů
byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.
Tardivní dyskineze
V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s
náhlou dyskinezí. Přesto riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto se u pacienta
léčeného olanzapinem se symptomy tardivní dyskineze musí zvážit snížení dávky anebo přerušení
podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo i objevit po přerušení léčby.
Posturální hypotenze
V klinických studiích byla zřídka u starších pacientů pozorována posturální hypotenze. U pacientů starších
65 let je doporučeno pravidelně měřit krevní tlak.
Náhlá srdeční smrt
V postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem nahlášeny případy
náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé srdeční
smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří neužívali
antipsychotika. V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu porovnatelné s rizikem užívání atypických
antipsychotik spojených do jedné analýzy.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Klinické studie provedené u pacientů ve
věkovém rozmezí 13 až 17 let ukázaly různé nežádoucí účinky, včetně přírůstku tělesné hmotnosti, změny
metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu (viz body 4.8 a 5.1).
Olanzapin Sandoz obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Potenciální interakce ovlivňující účinky olanzapinu
Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které specificky
tento izoenzym indukují nebo inhibují, farmakokinetiku olanzapinu ovlivnit.
Indukce CYP1AKouření a karbamazepin mohou indukovat metabolismus olanzapinu, což může vést ke snížení
koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno pouze mírné až střední zvýšení clearance olanzapinu. Klinický
dopad je pravděpodobně minimální, nicméně se doporučuje klinické monitorování, přičemž v případě
potřeby je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).
Inhibice CYP1A2
Prokázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně inhibuje metabolismus
olanzapinu. Střední hodnota zvýšení Cmax olanzapinu fluvoxaminem byla 54 % u žen nekuřaček a 77 % u
mužů kuřáků. Střední hodnota zvýšení AUC olanzapinu byla 52 % u žen nekuřaček a 108 % u mužů
kuřáků. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiné inhibitory CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba
uvážit snížení zahajovací dávky olanzapinu. Při zahájení léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba zvážit
snížení dávek olanzapinu.
Snížení biologické dostupnosti
Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60 %, proto by se
mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.
Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly na
farmakokinetiku olanzapinu významný vliv.
Potenciál olanzapinu ovlivnit účinky jiných léčiv
Olanzapin může antagonizovat účinky přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočekávají
se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují in vivo studie, které neprokázaly inhibici metabolismu
následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně cestu metabolizace
prostřednictvím CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem.
Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že při zahájení současné léčby
olanzapinem je nutná úprava dávkování.
Obecný vliv na CNS
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky působící
tlumivě na CNS.
Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků pro léčbu Parkinsonovy choroby a demence se u
pacientů s Parkinsonovou chorobou a demencí nedoporučuje (viz bod 4.4).
QTc interval
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky, u kterých je
známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Pacientky je nutno poučit, aby
během užívání olanzapinu svého lékaře informovaly o tom, že otěhotněly nebo že otěhotnění plánují.
Kvůli nedostatku zkušeností je však možno olanzapin v těhotenství podávat pouze tehdy, pokud jeho
prospěšnost vyváží potenciální nebezpečí pro plod.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti,
hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto mají
novorozenci být pečlivě monitorováni.
Kojení
Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. Průměrná expozice
dítěte (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8 % dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg).
Pacientky je nutno poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily.
Fertilita
Účinky na fertilitu nejsou známy (viz bod 5.3 Preklinické informace).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin
může způsobit somnolenci a závrať, pacienti mají být upozorněni na nebezpečí vyplývající z obsluhy
strojů včetně řízení motorových vozidel.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělí
Nejčastěji hlášenými (pozorované u ≥ 1 % pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním olanzapinu
v klinických studiích byla somnolence, přírůstek hmotnosti, eozinofilie, zvýšené hladiny prolaktinu,
cholesterolu, glukosy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě, akatizie,
parkinsonismus, leukopenie, neutropenie (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní
účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4), vyrážka, asténie,
únava, horečka, artralgie, zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, vysoké hladiny gamaglutamyltransferázy,
kyseliny močové a kreatinfosfokinázy a otok.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka uvádí seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů zjištěných ze spontánních
hlášení a z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Četnosti jsou definovány následovně:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥1/100 až <1/10)
méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Eozinofilie
Leukopenie
Neutropenie
Thrombocytopenie11
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita11
Poruchy metabolismu a výživy
Přírůstek
hmotnostiZvýšené hladiny
cholesterolu2,Zvýšené hladiny glukosyZvýšené hladiny
triglyceridů2,Glykosurie
Zvýšená chuť k jídlu
Vznik nebo
exacerbace
diabetu, spojené
příležitostně
s ketoacidózou
nebo
kómatem, včetně
několika fatálních
případů (viz bod
4.4)
Hypotermie
Poruchy nervového systému
Somnolence Závratě
AkatizieParkinsonismusDyskinezeKřeče, kdy ve
většině
případů byly
hlášeny
křeče v anamnéze
či
jiné rizikové
faktory
pro vznik křečíDystonie (včetně
okulogyrické
krize)Tardivní
dyskinezeAmnézieDysartrie
KoktavostSyndrom
neklidných nohou
Neuroleptický
maligní
syndrom (viz bod
4.4)Příznaky
z vysazení7,
Srdeční poruchy
Bradykardie
Prodloužení QTc
intervalu (viz bod
4.4)
Ventrikulární
tachykardie/fibrilace,
náhlá smrt (viz bod
4.4)
Cévní poruchy
Ortostatická
hypotenze
Venózní
tromboembolismus
(včetně
pulmonární
embolie a hluboké
žilní
trombózy) (viz bod
4.4.)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe9
Gastrointestinální poruchy
Mírné přechodné
anticholinergní účinky
včetně obstipace a suché
ústní sliznice
Břišní distenze
Hypersalivace
Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Přechodné asymptomatické
zvýšení hladiny jaterních
aminotransferáz (ALT,
Hepatitida (včetně
hepatocelulárního,
cholestatického nebo
AST) obzvlášť na počátku
léčby (viz bod 4.4)
kombinovaného
poškození jater)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka Fotosenzitivní
reakce
Alopecie
Léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(drug reaction
with
eosinophilia
and systemic
symptoms,
DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie9 Rhabdomyolýza11
Poruchy ledvin a močových cest
Inkontinence moči
Močová retence
Opožděný start
Močení
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Syndrom z
vysazení léku
u
novorozenců
(viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní dysfunkce u mužů
Snížené libido u mužů a žen
Amenorea
Zvětšení prsou
Galaktorea u žen
Gynekomastie/
zvětšení prsou u
mužů.
Priapismus12
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Astenie
Únava
Otok
Horečka
Vyšetření
Zvýšené
plazmatické
hladiny
prolaktinuZvýšené hodnoty
alkalické fosfatázyVysoká hladina
KreatinfosfokinázyVysoká hladina
gammaglutamyltransferázyVysoká hladina kyseliny
močovéZvýšená hodnota
celkového
bilirubinu
1Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorováno napříč všemi základními kategoriemi dle
BMI (Body Mass Index). Při krátkodobé léčbě (střední hodnota 47 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o
≥ 7 % velmi časté (22,2 %), zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 15 % bylo časté (4,2 %) a o ≥ 25 % bylo méně
časté (0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti o ≥
%, ≥ 15 % a ≥ 25 % velmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %).
2Střední hodnoty zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) byly
vyšší u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.
3Pozorováno u normálních počátečních hladin nalačno (< 5,17 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na
vysoké (≥ 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (≥ 5,17 -
< 6,2 mmol/l) na vysoké (≥ 6,2 mmol/l) byly velmi časté.
4Pozorováno u normálních počátečních hladin glukosy nalačno (< 5,56 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení
hladin na vysoké (≥ 7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukosy nalačno z hraničních (≥ 5,56 - < mmol/l) na vysoké (≥ 7 mmol/l) byly velmi časté.
5Pozorováno u normálních počátečních hladin nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ 2,mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,69 mmol/l - < 2,mmol/l) na vysoké (≥ 2,26mmol/l) byly velmi časté.
6V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně
vyšší, ale statisticky se významně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se vyskytly
vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání odpovídajících dávek haloperidolu. Vzhledem k
nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze není
možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje pozdní dyskinezi a/nebo další pozdní extrapyramidové
příznaky méně často.
7Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes,
úzkost, nevolnost a zvracení.
8V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu horní
hranici normálního rozmezí u přibližně 30 % pacientů léčených olanzapinem s normální počáteční
hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obvykle mírné a zůstalo pod dvojnásobkem
horní hranice normálního rozmezí.
Nežádoucí účinek zjištěný z klinických studií v integrované databázi olanzapinu.
10 Odhadnuto z naměřených hodnot z klinických studií v integrované databázi olanzapinu.
11 Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních postmarketingových hlášení, jehož četnost výskytu byla
určena s využitím integrované databáze olanzapinu.
12 Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních postmarketingových hlášení, jehož četnost výskytu byla
odhadnuta na horní hranici 95% intervalu spolehlivosti s využitím integrované databáze olanzapinu.
Dlouhodobá expozice (nejméně 48 týdnů)
Podíl pacientů, u kterých se projevily nežádoucí, klinicky významné změny přírůstku tělesné hmotnosti,
glukosy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů, se v průběhu času zvyšuje. U dospělých
pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9-12 měsíců, se nárůst střední hodnoty glukosy v krvi zpomalil
přibližně po 6 měsících.
Další informace týkající se specifických populací
V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí
úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (viz bod 4.4). Velmi časté
nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a pády.
Často byla pozorována pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erythém, zrakové halucinace a
inkontinence moči.
V klinických studiích u pacientů s léky (dopaminovými agonisty) navozenou psychózou související s
Parkinsonovou chorobou bylo velmi často a s vyšší frekvencí, než u placeba zaznamenáno zhoršení
parkinsonské symptomatiky a halucinace.
V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární poruchy měla léčba valproátem v kombinaci s
olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem by mohly být
vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo valproátem vedlo ke
zvýšení výskytu (≥10 %) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přírůstku hmotnosti. Často byly
také hlášeny poruchy řeči. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo divalproexem došlo v akutní
fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 % u 17,4 % pacientů. Dlouhodobá
léčba olanzapinem (trvající max. 12 měsíců) pro prevenci recidivy u pacientů s bipolární poruchou byla
doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o >7 % u 39,9 % pacientů.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Ačkoli nebyly
provedeny studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, údaje z klinických studií
dospívajících byly porovnány s údaji získanými ze studií u dospělých.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících pacientů (ve
věku 13-17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v průběhu
krátkodobých klinických studií u dospívajících pacientů. Zdá se, že se klinicky významné zvýšení tělesné
hmotnosti (≥ 7 %) ve srovnání s dospělou populací vyskytuje u dospívajících pacientů s vyšší frekvencí.
Velikost váhového přírůstku a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky významnému nárůstu
tělesné hmotnosti, byly vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve srovnání s krátkodobým
užíváním.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Ohodnocení četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: přírůstek hmotnosti13, zvýšené hladiny triglyceridů14, zvýšená chuť k jídlu.
Časté: zvýšené hladiny cholesteroluPoruchy nervového systému
Velmi časté: sedace (včetně: hypersomnie, letargie, somnolence).
Gastrointestinální poruchy
Časté: sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT/AST; viz bod 4.4).
Vyšetření
Velmi časté: snížené hodnoty celkového bilirubinu, zvýšení hodnoty GMT, zvýšení plazmatických
hladin prolaktinu16.
13Zvýšení tělesné hmotnosti (kg) při krátkodobé léčbě (průměrně 22 dnů) o ≥ 7 % bylo velmi časté
(40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 15 % bylo časté (7,1 %) a o ≥ 25 % časté (2,5 %). Při
dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo u 89,4 % ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 %, u 55,3 %
o ≥ 15 % a u 29,1 % o ≥ 25 % oproti počáteční tělesné hmotnosti.
14Pozorováno u normálních počátečních hladin nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥
1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,016 mmol/l - <
1,467 mmol/l) na vysoké (≥ 1,467 mmol/l).
15Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z normálních (<
4,39 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového
cholesterolu nalačno z hraničních (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l) byly velmi časté.
16Zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu bylo hlášeno u 47,4 % dospívajících pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Projevy a symptomy:
Mezi velmi časté příznaky předávkování (incidence >10 %) patří tachykardie, agitovanost/agresivita,
dysartrie, různé extrapyramidové symptomy a nižší stupeň vědomí pohybující se mezi sedací a kómatem.
Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, kóma, možný neuroleptický
maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmie (< 2 % případů
předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Smrtelné případy se vyskytly už po akutním
předávkování dávkou 450 mg, ale rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování přibližně 2 g
olanzapinu per os.
Léčba
Proti olanzapinu neexistuje žádné specifické antidotum. Vyvolání zvracení se nedoporučuje. Mohou být
indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání
aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu
po perorálním podání o 50 až 60 %.
Podle klinického stavu je potřebné zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí, zahrnující
léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu funkce dýchání. Nepoužívejte adrenalin, dopamin nebo
jiná beta sympatomimetika, protože stimulace beta adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi.
Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního
rytmu. Pacient musí být až do uzdravení pod pečlivým lékařským dohledem.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny,
ATC kód: N05A H03.
Farmakodynamické účinky
Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, se širokým farmakologickým
profilem zahrnujícím řadu receptorových systémů.
V preklinických studiích olanzapin vykazoval afinitu k řadě receptorů (Ki <100 nM) pro serotonin
5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5; cholinergní muskarinové receptory (m1-m5), alfaadrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie olanzapinu na zvířatech prokázaly
antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory, které je v souladu
s profilem vazby na receptory. Olanzapin vykazoval in vitro větší afinitu k serotoninovým 5HTreceptorům než k dopaminovým D2 receptorům a v in vivo modelech vyšší 5HT2 aktivitu než aktivitu D2.
Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A10)
dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy ovládající motoriku. Olanzapin
oslabuje podmíněnou únikovou odpověď (conditioned avoidance response) v testu ukazujícím na
antipsychotickou aktivitu v dávkách nižších než jsou dávky, které vyvolávají katalepsii, což je účinek
ukazující na motorické nežádoucí účinky. Na rozdíl od některých typických antipsychotik olanzapin
zvyšuje odpověď v "anxiolytickém testu".
Ve studii účinku jednorázové dávky (10 mg) s využitím pozitronové emisní tomografie (PET) u zdravých
dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory. Navíc zobrazovací
studie s využitím SPECT (Single Photen Emission Computed Tomography) odhalila, že obsazenost Dreceptorů ve striatu u schizofrenních pacientů odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů
odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla
srovnatelná.
Klinická účinnost
Ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a dvou ze tří porovnávacích studií s aktivním komparátorem s
více než 2 900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin
statisticky významně vyšší zlepšení jak u negativních, tak i pozitivních symptomů.
V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1 481 pacientů se schizofrenií,
shizoafektivními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů
(výchozí hodnota na Montgomeryho-Asbergově stupnici měření deprese 16,6) prokázala prospektivní
sekundární analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné
zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární afektivní poruchy vykázal olanzapin ve snížení
manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a valproát semisodium (divalproex)
Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii u pacientů léčených lithiem nebo
valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg (v kombinaci s lithiem nebo
valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii za 6 týdnů
.
Ve 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě
olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči
placebu v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky významně vyšší
účinnost. Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci
recidivy jak mánie, tak deprese.
Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při
léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo
lithia, nebyl olanzapin v primárním kritériu účinnosti spočívajícím v recidivě bipolární afektivní poruchy
statisticky horší než lithium (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
V 18-měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli
stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla
dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně lepší
než léčba samotným lithiem nebo valproátem pokud jde o prodloužení doby do recidivy bipolární
afektivní poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.
Pediatrická populace
Kontrolovaná data u dospívajících (ve věku od 13 do 17 let) jsou omezeny na krátkodobé studie u
schizofreniie (6 týdnů) a mánie spojené s bipolární poruchou typu I (3 týdny), které se týkají méně než
200 dospívajících. Olanzapin se používal ve flexibilní dávce začínající na 2,5 mg a stoupající až do mg/den. Během léčby olanzapinem dospívající přibývali na váze statisticky významně více než dospělí.
Rozsah změn hladin celkového cholesterolu nalačno, LDL cholesterolu, triglyceridů a prolaktinu (viz
body 4.4 a 4.8) byl u dospívajících větší než u dospělých. Kontrolované údaje o přetrvávání účinku nebo o
dlouhodobé bezpečnosti nejsou k dispozici (viz body 4.4 a 4.8).
Informace o dlouhodobé bezpečnosti jsou omezeny na nekontrolované údaje z nezaslepených studií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě za 5 až hodin. Absorpce není jídlem ovlivněna. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažená k
intravenóznímu podání nebyla stanovena.
Distribuce v organismu
Při plazmatické koncentraci 7 až 1000 ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93 % na plazmatické bílkoviny,
především na albumin a kyselý α1-glykoprotein.
Biotransformace
Olanzapin je metabolizován v játrech cestou konjugace a oxidace. Hlavní metabolit v cirkulaci je 10-N-
glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochromy P450-CYP1A2 a PCYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl- a 2-hydroxymethylmetabolitů; oba ve studiích na zvířatech in
vivo vykazují významně nižší farmakologickou aktivitu než olanzapin. Převážná část farmakologické
aktivity je způsobena mateřskou látkou, olanzapinem.
Eliminace
Po perorálním podání se střední hodnoty poločasu eliminace olanzapinu u zdravých jedinců lišily podle
věku a pohlaví.
U zdravých starších jedinců (65 let a více) byla střední hodnota poločasu eliminace v porovnání se
zdravými jedinci mladšími 65 let prodloužena (51,8 h versus 33,8 h), přičemž clearance byla snížena (17,versus 18,2 l/h). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších jedinců je v mezích variability u
mladších jedinců. U 44 schizofrenických pacientů starších 65 let nebylo dávkování 5 až 20 mg/den
spojeno se zvláštním profilem nežádoucích příhod.
U žen oproti mužům byly střední hodnoty poločasu eliminace poněkud prodlouženy (36,7 versus 32,3 h),
přičemž clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto však olanzapin vykázal (5-20 mg) u žen
(n=467) i mužů (n=869) srovnatelný bezpečnostní profil.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <10 ml/min) ve srovnání se zdravými subjekty
nebyl ve středních hodnotách poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance (21,2 versus 25,l/h) žádný významný rozdíl. Studie hmotové bilance ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného
olanzapinu se objevilo v moči, převážně jako metabolity.
Porucha funkce jater
Malá studie vlivu poruchy funkce jater u 6 subjektů s klinicky významnou cirhózou (klasifikace Childs
Pugh A (n = 5) a B (n = 1)) prokázala malý vliv na farmakokinetiku perorálně podávaného olanzapinu
(jednotlivá dávka 2,5 – 7,5 mg): Subjekty s lehkou až středně těžkou dysfunkcí jater měly ve srovnání se
subjekty bez jaterní dysfunkce (n = 3) lehce zvýšenou systémovou clearance a rychlejší poločas eliminace.
Mezi subjekty s cirhózou bylo více kuřáků (4/6; 67 %), než mezi subjekty bez jaterní dysfunkce (0/3; %).
Kouření
U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 versus 30,h) a clearance snížena (18,6 versus 27,7 l/h).
Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u
nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování
olanzapinu je v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci malá.
Klinická studie provedená u bělochů, Japonců a Číňanů žádné rozdíly ve farmakokinetice u těchto tří
skupin nezjistila.
Pediatrická populace
Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících i dospělých.
V klinických hodnoceních byla u dospívajících průměrná expozice olanzapinu vyšší přibližně o 27 %.
Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a
menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší průměrné expozici u
dospívajících.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita (po jednorázové dávce)
Příznaky toxicity po perorálním podání u hlodavců byly charakteristické pro silné neuroleptické
sloučeniny: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické křeče, slinění a zpomalení nárůstu hmotnosti. Medián
letálních dávek byl přibližně 210 mg/kg (myši) a 175 mg/kg (potkani). Psi snášeli jednorázovou perorální
dávku 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, tremor, zrychlený
puls, namáhavé dýchaní, mióza a anorexie. U opic vyvolaly jednorázové perorální dávky až do 100 mg/kg
vyčerpanost a vyšší dávky poruchu vědomí.
Toxicita po opakovaném podávání
Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, byly hlavními účinky útlum CNS,
anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. Na útlum CNS se vyvinula tolerance. Růstové
parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou hladinou
prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické změny vaginálního
epitelu a prsní žlázy.
Hematologická toxicita
U všech druhů byly pozorovány účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu
počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů; cytotoxický účinek na
kostní dřeň však prokázán nebyl. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 až 10 mg/kg/den (celková
expozice olanzapinu [plocha pod křivkou - AUC] je 12 až 15krát vyšší než expozice člověka při dávce mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly
pozorovány žádné nežádoucí účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.
Reprodukční toxicita
Olanzapin nemá žádné teratogenní účinky. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly byly
ovlivněny dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka), a reprodukční parametry
byly u potkanů ovlivněny dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka). U potomstva
potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo pozorováno opoždění fetálního vývoje a přechodný pokles
aktivity.
Mutagenita
Olanzapin nebyl mutagenní ani klastogenní v žádném ze standardních testů, které zahrnovaly bakteriální
testy mutagenity a in vitro a in vivo testy na savcích.
Karcinogenita
Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není karcinogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Laktóza (jako monohydrát laktózy)
Hyprolóza
Krospovidon
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát
Potah tablety
Polyvinylalkohol
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
HDPE lahvička:
Doba použitelnosti po prvním otevření: 6 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání po prvním otevření HDPE lahvičky:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Potahované tablety jsou baleny do Al/Al blistrů a vloženy do krabičky, nebo jsou baleny do HDPE
lahvičky s vysoušedlem ve víčku.
Velikosti balení:
Blistr: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56, 60, 70, 98, 100, 500 potahovaných tablet
Lahvička: 50, 100, 250, 500 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
68/194/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 5.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Olanzapin Sandoz 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 296,44 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílá, kulatá tableta, o průměru přibližně 10 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Potahovanou tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie.
Olanzapin je účinný pro udržení klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na začátku
léčby vykázali zlepšení.
Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.
U pacientů, kteří na léčbu olanzapinem reagovali příznivě, je olanzapin indikován k prevenci recidivy
bipolární afektivní poruchy (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dospělí
Schizofrenie: doporučená zahajovací dávka olanzapinu je 10 mg/den.
Manická epizoda: zahajovací dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v
kombinaci (viz. bod 5.1).
Prevence recidivy bipolární afektivní poruchy: doporučená zahajovací dávka je 10 mg/den. U pacientů,
kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, je třeba v léčbě pokračovat kvůli prevenci recidivy
stejnou dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem musí
pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou léčbou příznaků poruchy nálady podle
klinické indikace.
Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární afektivní poruchy může být
denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 5 až mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou zahajovací dávku se doporučuje jen po patřičném opětovném
klinickém vyšetření a nemělo by se zpravidla objevit v intervalech kratších než 24 hodin. Olanzapin může
být podáván bez ohledu na příjem jídla, protože absorpce není ovlivňována potravou. Při vysazování
olanzapinu je třeba zvážit postupné snižování dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není běžně indikována nižší zahajovací dávka (5 mg/den), ale v odůvodněných
klinických případech je nutno ji zvážit (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin a/nebo jater
U těchto pacientů je vhodné zvážit nižší zahajovací dávku (5 mg). V případě středně těžké nedostatečnosti
jater (cirhóza, Child-Pugh třída A nebo B) má být zahajovací dávka 5 mg, kterou lze zvyšovat pouze
opatrně.
Kuřáci
Ve srovnání s kuřáky není třeba nekuřákům rutinně upravovat ani zahajovací dávku, ani dávkové rozmezí.
Metabolismus olanzapinu může být kouřením indukován. Doporučuje se klinické sledování, a
v případě potřeby může být zváženo zvýšení dávky olanzapinu (viz bod 4.5).
Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který může zpomalovat metabolismus (ženské pohlaví, vyšší
věk, nekuřák), je třeba zvážit snížení zahajovací dávky. Zvyšování dávek, i když je indikováno, musí být u
takových pacientů prováděno opatrně.
(Viz body 4.5 a 5.2)
Pediatrická populace
Podávání olanzapinu dětem a mladistvým ve věku do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům o
bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. V krátkodobých studiích u adolescentních pacientů byly
hlášeny vyšší hodnoty přibývání na váze a hladin lipidů a prolaktinu než ve studiích u dospělých (viz
bod 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se známým rizikem glaukomu s úzkým úhlem.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu pacienta.
Po tuto dobu má být pacient pod pečlivou kontrolou.
Psychózy a poruchy chování souvisejících s demencí
Olanzapin není doporučen k podávání u pacientů s psychózou a/nebo poruchami chování souvisejících s
demencí z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod. V
placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (střední hodnota věku 78 let) s
psychózou a poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem
dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % vs. 1,5 %). Vyšší
incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo s délkou léčby.
Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny pacientů, jsou věk nad let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např. pneumonie, eventuálně i s
aspirací) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u pacientů léčených olanzapinem
ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených rizikových faktorech nezávislá.
Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE, např. iktus,
tranzitorní ischemické ataky), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinem bylo zaznamenáno
trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (1,3 % vs.
0,4 %). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem, u nichž se cerebrovaskulární příhoda
vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům, které byly zjištěny jako rizikové u pacientů
léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo smíšená demence. Účinnost olanzapinu v
těchto studiích nebyla stanovena.
Parkinsonova choroba
Použití olanzapinu na léčbu psychózy související s podáváním dopaminového agonisty u pacientů s
Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s vyšší frekvencí než
u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky a halucinací (viz bod 4.8), přičemž
olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V těchto studiích museli být
pacienti na začátku studie stabilizováni na nejnižší účinné dávce antiparkinsonika (dopaminový agonista).
Toto antiparkinsonikum jim bylo podáváno ve stejné dávce po celou zbývající dobu studie. Počáteční
dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení zkoušejícího mohla být titrována do maximální dávky
15 mg/den.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy označené
jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou hyperpyrexie,
svalová rigidita, narušená psychika a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz nebo tlak krve,
tachykardie, pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou hladinu
kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví
příznaky podezřelé ze spojení s NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších
klinických známek NMS, musí být všechna antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.
Hyperglykémie a diabetes
Méně často byly hlášeny hyperglykémie a/nebo rozvoj či exacerbace diabetu, spojené příležitostně
s ketoacidózou nebo kómatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech
tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem. Doporučuje se
příslušné monitorování v souladu s platnými pokyny pro antipsychotickou léčbu, například měření
glukosy na začátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a potom každoročně. U pacientů
léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně přípravku Olanzapin Sandoz, je třeba
kontrolovat výskyt známek a příznaků hyperglykémie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost). U
diabetických pacientů a pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu se doporučuje příslušné
monitorování s pravidelným sledováním hladiny glukosy. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou
hmotnost, například na počátku léčby, 4, 8 a 12 týden po zahájení léčby olanzapinem a potom čtvrtletně.
Změny hladin lipidů
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinem pozorovány
nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu mají být ošetřeny podle klinické
potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj poruch lipidů.
Pacienti užívající jakékoliv antipsychotické přípravky, včetně přípravku Olanzapin Sandoz, musí být
pravidelně sledováni ohledně lipidů v souladu s platnými pokyny pro antipsychotickou léčbu, např. na
počátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a poté každých 5 let.
Anticholinergní aktivita
Ačkoliv byla in vitro prokázána anticholinergní aktivita, zkušenosti během klinických studií ukázaly
nízkou incidenci souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti s podáváním olanzapinu u pacientů s
jiným souběžným onemocněním jsou omezené, doporučuje se zvýšená pozornost, pokud je olanzapin
předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým ileem nebo podobnými stavy.
Jaterní funkce
Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny jaterních
transamináz, alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST). U pacientů s vyšší
hladinou ALT a/nebo AST se známkami a příznaky poškození jater, se sníženou funkcí jater v anamnéze a
u pacientů léčených potenciálně hepatotoxickými přípravky je třeba opatrnosti. V případě vyšší hladiny
ALT a/nebo AST během léčby je třeba hladinu sledovat a zvážit snížení dávek. Je-li u pacientů
diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného poškození
jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.
Neutropenie
Opatrnosti je třeba u pacientů s nízkým počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u
pacientů užívajících léky způsobující neutropenii, u pacientů s anamnézou polékového útlumu kostní
dřeně nebo útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným onemocněním, radiační terapií nebo
chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla při
současném podávání olanzapinu a valproátu hlášena často (viz bod 4.8).
Přerušení léčby
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (≥0,01 % a <0,1%) hlášeny akutní příznaky jako
pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.
QT interval
V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc.
intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] ≥500 milisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření u
pacientů se vstupní hodnotou QTcF<500 ms) méně časté (0,1 až 1 %), bez signifikantních rozdílů v
průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je třeba, zvýšené opatrnosti, je-li
olanzapin předepisován s lékem prodlužujícím QTc interval, obzvlášť u starších pacientů, u pacientů s
vrozeným prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií
nebo hypomagnesémií.
Tromboembolismus
Časová souvislost s léčbou olanzapinem a žilním tromboembolismem byla hlášena méně často (≥0.1 % a
<1%). Příčinná souvislost mezi výskytem žilního tromboembolismu (VTE) a léčbou olanzapinem nebyla
prokázána. Jelikož však pacienti se schizofrenií často mají získané rizikové faktory žilního
trombolembolismu, musí být identifikovány všechny možné rizikové faktory žilního trombolembolismu,
např. imobilizace pacienta a musí být přijata preventivní opatření.
Obecný vliv na CNS
Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je třeba opatrnosti při
současném užívání s jinými centrálně působícími léky či alkoholem. Protože olanzapin působí in vitro
jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Záchvaty křečí
Olanzapin musí být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, anebo u těch, kteří mají snížený
práh křečí. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny méně často. Ve většině těchto případů
byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.
Tardivní dyskineze
V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s
náhlou dyskinezí. Přesto riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto se u pacienta
léčeného olanzapinem se symptomy tardivní dyskineze musí zvážit snížení dávky anebo přerušení
podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo i objevit po přerušení léčby.
Posturální hypotenze
V klinických studiích byla zřídka u starších pacientů pozorována posturální hypotenze. U pacientů starších
65 let je doporučeno pravidelně měřit krevní tlak.
Náhlá srdeční smrt
V postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem nahlášeny případy
náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé srdeční
smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří neužívali
antipsychotika. V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu porovnatelné s rizikem užívání atypických
antipsychotik spojených do jedné analýzy.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Klinické studie provedené u pacientů ve
věkovém rozmezí 13 až 17 let ukázaly různé nežádoucí účinky, včetně přírůstku tělesné hmotnosti, změny
metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu (viz body 4.8 a 5.1).
Olanzapin Sandoz obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.
Potenciální interakce ovlivňující účinky olanzapinu
Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které specificky
tento izoenzym indukují nebo inhibují, farmakokinetiku olanzapinu ovlivnit.
Indukce CYP1AKouření a karbamazepin mohou indukovat metabolismus olanzapinu, což může vést ke snížení
koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno pouze mírné až střední zvýšení clearance olanzapinu. Klinický
dopad je pravděpodobně minimální, nicméně se doporučuje klinické monitorování, přičemž v případě
potřeby je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).
Inhibice CYP1A2
Prokázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně inhibuje metabolismus
olanzapinu. Střední hodnota zvýšení Cmax olanzapinu fluvoxaminem byla 54 % u žen nekuřaček a 77 % u
mužů kuřáků. Střední hodnota zvýšení AUC olanzapinu byla 52 % u žen nekuřaček a 108 % u mužů
kuřáků. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiné inhibitory CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba
uvážit snížení zahajovací dávky olanzapinu. Při zahájení léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba zvážit
snížení dávek olanzapinu.
Snížení biologické dostupnosti
Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60 %, proto by se
mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.
Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly na
farmakokinetiku olanzapinu významný vliv.
Potenciál olanzapinu ovlivnit účinky jiných léčiv
Olanzapin může antagonizovat účinky přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Neočekávají
se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují in vivo studie, které neprokázaly inhibici metabolismu
následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně cestu metabolizace
prostřednictvím CYP2D6), warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem.
Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že při zahájení současné léčby
olanzapinem je nutná úprava dávkování.
Obecný vliv na CNS
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky působící
tlumivě na CNS.
Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků pro léčbu Parkinsonovy choroby a demence se u
pacientů s Parkinsonovou chorobou a demencí nedoporučuje (viz bod 4.4).
QTc interval
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky, u kterých je
známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují žádné odpovídající a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Pacientky je nutno poučit, aby
během užívání olanzapinu svého lékaře informovaly o tom, že otěhotněly nebo že otěhotnění plánují.
Kvůli nedostatku zkušeností je však možno olanzapin v těhotenství podávat pouze tehdy, pokud jeho
prospěšnost vyváží potenciální nebezpečí pro plod.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti,
hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto mají
novorozenci být pečlivě monitorováni.
Kojení
Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. Průměrná expozice
dítěte (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8 % dávky olanzapinu podaného matce (mg/kg).
Pacientky je nutno poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily.
Fertilita
Účinky na fertilitu nejsou známy (viz bod 5.3 Preklinické informace).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin
může způsobit somnolenci a závrať, pacienti mají být upozorněni na nebezpečí vyplývající z obsluhy
strojů včetně řízení motorových vozidel.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Dospělí
Nejčastěji hlášenými (pozorované u ≥ 1 % pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním olanzapinu
v klinických studiích byla somnolence, přírůstek hmotnosti, eozinofilie, zvýšené hladiny prolaktinu,
cholesterolu, glukosy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu, závratě, akatizie,
parkinsonismus, leukopenie, neutropenie (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní
účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4), vyrážka, asténie,
únava, horečka, artralgie, zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy, vysoké hladiny gamaglutamyltransferázy,
kyseliny močové a kreatinfosfokinázy a otok.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulka uvádí seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů zjištěných ze spontánních
hlášení a z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Četnosti jsou definovány následovně:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥1/100 až <1/10)
méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Eozinofilie
Leukopenie
Neutropenie
Thrombocytopenie11
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita11
Poruchy metabolismu a výživy
Přírůstek
hmotnostiZvýšené hladiny
cholesterolu2,Zvýšené hladiny glukosyZvýšené hladiny
triglyceridů2,Glykosurie
Zvýšená chuť k jídlu
Vznik nebo
exacerbace
diabetu, spojené
příležitostně
s ketoacidózou
nebo
kómatem, včetně
několika fatálních
případů (viz bod
4.4)
Hypotermie
Poruchy nervového systému
Somnolence Závratě
AkatizieParkinsonismusDyskinezeKřeče, kdy ve
většině
případů byly
hlášeny
křeče v anamnéze
či
jiné rizikové
faktory
pro vznik křečíDystonie (včetně
okulogyrické
krize)Tardivní
dyskinezeAmnézieDysartrie
KoktavostSyndrom
neklidných nohou
Neuroleptický
maligní
syndrom (viz bod
4.4)Příznaky
z vysazení7,
Srdeční poruchy
Bradykardie
Prodloužení QTc
intervalu (viz bod
4.4)
Ventrikulární
tachykardie/fibrilace,
náhlá smrt (viz bod
4.4)
Cévní poruchy
Ortostatická
hypotenze
Venózní
tromboembolismus
(včetně
pulmonární
embolie a hluboké
žilní
trombózy) (viz bod
4.4.)
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe9
Gastrointestinální poruchy
Mírné přechodné
anticholinergní účinky
včetně obstipace a suché
ústní sliznice
Břišní distenze
Hypersalivace
Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Přechodné asymptomatické
zvýšení hladiny jaterních
aminotransferáz (ALT,
Hepatitida (včetně
hepatocelulárního,
cholestatického nebo
AST) obzvlášť na počátku
léčby (viz bod 4.4)
kombinovaného
poškození jater)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka Fotosenzitivní
reakce
Alopecie
Léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(drug reaction
with
eosinophilia
and systemic
symptoms,
DRESS)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Artralgie9 Rhabdomyolýza11
Poruchy ledvin a močových cest
Inkontinence moči
Močová retence
Opožděný start
Močení
Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím
Syndrom z
vysazení léku
u
novorozenců
(viz bod 4.6)
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Erektilní dysfunkce u mužů
Snížené libido u mužů a žen
Amenorea
Zvětšení prsou
Galaktorea u žen
Gynekomastie/
zvětšení prsou u
mužů.
Priapismus12
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Astenie
Únava
Otok
Horečka
Vyšetření
Zvýšené
plazmatické
hladiny
prolaktinuZvýšené hodnoty
alkalické fosfatázyVysoká hladina
KreatinfosfokinázyVysoká hladina
gammaglutamyltransferázyVysoká hladina kyseliny
močovéZvýšená hodnota
celkového
bilirubinu
1Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorováno napříč všemi základními kategoriemi dle
BMI (Body Mass Index). Při krátkodobé léčbě (střední hodnota 47 dnů) bylo zvýšení tělesné hmotnosti o
≥ 7 % velmi časté (22,2 %), zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 15 % bylo časté (4,2 %) a o ≥ 25 % bylo méně
časté (0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné hmotnosti o ≥
%, ≥ 15 % a ≥ 25 % velmi časté (64,4 %, 31,7 % a 12,3 %).
2Střední hodnoty zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) byly
vyšší u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.
3Pozorováno u normálních počátečních hladin nalačno (< 5,17 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na
vysoké (≥ 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (≥ 5,17 -
< 6,2 mmol/l) na vysoké (≥ 6,2 mmol/l) byly velmi časté.
4Pozorováno u normálních počátečních hladin glukosy nalačno (< 5,56 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení
hladin na vysoké (≥ 7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukosy nalačno z hraničních (≥ 5,56 - < mmol/l) na vysoké (≥ 7 mmol/l) byly velmi časté.
5Pozorováno u normálních počátečních hladin nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ 2,mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,69 mmol/l - < 2,mmol/l) na vysoké (≥ 2,26mmol/l) byly velmi časté.
6V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně
vyšší, ale statisticky se významně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akatizie a dystonie se vyskytly
vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání odpovídajících dávek haloperidolu. Vzhledem k
nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze není
možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje pozdní dyskinezi a/nebo další pozdní extrapyramidové
příznaky méně často.
7Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes,
úzkost, nevolnost a zvracení.
8V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu horní
hranici normálního rozmezí u přibližně 30 % pacientů léčených olanzapinem s normální počáteční
hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obvykle mírné a zůstalo pod dvojnásobkem
horní hranice normálního rozmezí.
Nežádoucí účinek zjištěný z klinických studií v integrované databázi olanzapinu.
10 Odhadnuto z naměřených hodnot z klinických studií v integrované databázi olanzapinu.
11 Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních postmarketingových hlášení, jehož četnost výskytu byla
určena s využitím integrované databáze olanzapinu.
12 Nežádoucí účinek zjištěný ze spontánních postmarketingových hlášení, jehož četnost výskytu byla
odhadnuta na horní hranici 95% intervalu spolehlivosti s využitím integrované databáze olanzapinu.
Dlouhodobá expozice (nejméně 48 týdnů)
Podíl pacientů, u kterých se projevily nežádoucí, klinicky významné změny přírůstku tělesné hmotnosti,
glukosy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů, se v průběhu času zvyšuje. U dospělých
pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9-12 měsíců, se nárůst střední hodnoty glukosy v krvi zpomalil
přibližně po 6 měsících.
Další informace týkající se specifických populací
V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí
úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (viz bod 4.4). Velmi časté
nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a pády.
Často byla pozorována pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erythém, zrakové halucinace a
inkontinence moči.
V klinických studiích u pacientů s léky (dopaminovými agonisty) navozenou psychózou související s
Parkinsonovou chorobou bylo velmi často a s vyšší frekvencí, než u placeba zaznamenáno zhoršení
parkinsonské symptomatiky a halucinace.
V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární poruchy měla léčba valproátem v kombinaci s
olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem by mohly být
vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo valproátem vedlo ke
zvýšení výskytu (≥10 %) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a přírůstku hmotnosti. Často byly
také hlášeny poruchy řeči. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem nebo divalproexem došlo v akutní
fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥7 % u 17,4 % pacientů. Dlouhodobá
léčba olanzapinem (trvající max. 12 měsíců) pro prevenci recidivy u pacientů s bipolární poruchou byla
doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o >7 % u 39,9 % pacientů.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Ačkoli nebyly
provedeny studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, údaje z klinických studií
dospívajících byly porovnány s údaji získanými ze studií u dospělých.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících pacientů (ve
věku 13-17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v průběhu
krátkodobých klinických studií u dospívajících pacientů. Zdá se, že se klinicky významné zvýšení tělesné
hmotnosti (≥ 7 %) ve srovnání s dospělou populací vyskytuje u dospívajících pacientů s vyšší frekvencí.
Velikost váhového přírůstku a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky významnému nárůstu
tělesné hmotnosti, byly vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve srovnání s krátkodobým
užíváním.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Ohodnocení četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: přírůstek hmotnosti13, zvýšené hladiny triglyceridů14, zvýšená chuť k jídlu.
Časté: zvýšené hladiny cholesteroluPoruchy nervového systému
Velmi časté: sedace (včetně: hypersomnie, letargie, somnolence).
Gastrointestinální poruchy
Časté: sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT/AST; viz bod 4.4).
Vyšetření
Velmi časté: snížené hodnoty celkového bilirubinu, zvýšení hodnoty GMT, zvýšení plazmatických
hladin prolaktinu16.
13Zvýšení tělesné hmotnosti (kg) při krátkodobé léčbě (průměrně 22 dnů) o ≥ 7 % bylo velmi časté
(40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 15 % bylo časté (7,1 %) a o ≥ 25 % časté (2,5 %). Při
dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo u 89,4 % ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 %, u 55,3 %
o ≥ 15 % a u 29,1 % o ≥ 25 % oproti počáteční tělesné hmotnosti.
14Pozorováno u normálních počátečních hladin nalačno (< 1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥
1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,016 mmol/l - <
1,467 mmol/l) na vysoké (≥ 1,467 mmol/l).
15Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z normálních (<
4,39 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového
cholesterolu nalačno z hraničních (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l) byly velmi časté.
16Zvýšení plazmatické hladiny prolaktinu bylo hlášeno u 47,4 % dospívajících pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
4.9 Předávkování
Projevy a symptomy:
Mezi velmi časté příznaky předávkování (incidence >10 %) patří tachykardie, agitovanost/agresivita,
dysartrie, různé extrapyramidové symptomy a nižší stupeň vědomí pohybující se mezi sedací a kómatem.
Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, kóma, možný neuroleptický
maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmie (< 2 % případů
předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Smrtelné případy se vyskytly už po akutním
předávkování dávkou 450 mg, ale rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování přibližně 2 g
olanzapinu per os.
Léčba
Proti olanzapinu neexistuje žádné specifické antidotum. Vyvolání zvracení se nedoporučuje. Mohou být
indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku, podání
aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu
po perorálním podání o 50 až 60 %.
Podle klinického stavu je potřebné zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí, zahrnující
léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu funkce dýchání. Nepoužívejte adrenalin, dopamin nebo
jiná beta sympatomimetika, protože stimulace beta adrenergních receptorů může prohloubit hypotenzi.
Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice možných poruch srdečního
rytmu. Pacient musí být až do uzdravení pod pečlivým lékařským dohledem.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny,
ATC kód: N05A H03.
Farmakodynamické účinky
Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, se širokým farmakologickým
profilem zahrnujícím řadu receptorových systémů.
V preklinických studiích olanzapin vykazoval afinitu k řadě receptorů (Ki <100 nM) pro serotonin
5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5; cholinergní muskarinové receptory (m1-m5), alfaadrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie olanzapinu na zvířatech prokázaly
antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové a cholinergní receptory, které je v souladu
s profilem vazby na receptory. Olanzapin vykazoval in vitro větší afinitu k serotoninovým 5HTreceptorům než k dopaminovým D2 receptorům a v in vivo modelech vyšší 5HT2 aktivitu než aktivitu D2.
Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu mezolimbických (A10)
dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy ovládající motoriku. Olanzapin
oslabuje podmíněnou únikovou odpověď (conditioned avoidance response) v testu ukazujícím na
antipsychotickou aktivitu v dávkách nižších než jsou dávky, které vyvolávají katalepsii, což je účinek
ukazující na motorické nežádoucí účinky. Na rozdíl od některých typických antipsychotik olanzapin
zvyšuje odpověď v "anxiolytickém testu".
Ve studii účinku jednorázové dávky (10 mg) s využitím pozitronové emisní tomografie (PET) u zdravých
dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory. Navíc zobrazovací
studie s využitím SPECT (Single Photen Emission Computed Tomography) odhalila, že obsazenost Dreceptorů ve striatu u schizofrenních pacientů odpovídajících na olanzapin byla nižší než u pacientů
odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na klozapin byla
srovnatelná.
Klinická účinnost
Ve dvou ze dvou placebem kontrolovaných a dvou ze tří porovnávacích studií s aktivním komparátorem s
více než 2 900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin
statisticky významně vyšší zlepšení jak u negativních, tak i pozitivních symptomů.
V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1 481 pacientů se schizofrenií,
shizoafektivními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů
(výchozí hodnota na Montgomeryho-Asbergově stupnici měření deprese 16,6) prokázala prospektivní
sekundární analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné
zlepšení (p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu (-3,1).
U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární afektivní poruchy vykázal olanzapin ve snížení
manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a valproát semisodium (divalproex)
Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii u pacientů léčených lithiem nebo
valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu v dávce 10 mg (v kombinaci s lithiem nebo
valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii za 6 týdnů
.
Ve 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě
olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči
placebu v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky významně vyšší
účinnost. Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci
recidivy jak mánie, tak deprese.
Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při
léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo
lithia, nebyl olanzapin v primárním kritériu účinnosti spočívajícím v recidivě bipolární afektivní poruchy
statisticky horší než lithium (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
V 18-měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli
stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla
dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně lepší
než léčba samotným lithiem nebo valproátem pokud jde o prodloužení doby do recidivy bipolární
afektivní poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.
Pediatrická populace
Kontrolovaná data u dospívajících (ve věku od 13 do 17 let) jsou omezeny na krátkodobé studie u
schizofreniie (6 týdnů) a mánie spojené s bipolární poruchou typu I (3 týdny), které se týkají méně než
200 dospívajících. Olanzapin se používal ve flexibilní dávce začínající na 2,5 mg a stoupající až do mg/den. Během léčby olanzapinem dospívající přibývali na váze statisticky významně více než dospělí.
Rozsah změn hladin celkového cholesterolu nalačno, LDL cholesterolu, triglyceridů a prolaktinu (viz
body 4.4 a 4.8) byl u dospívajících větší než u dospělých. Kontrolované údaje o přetrvávání účinku nebo o
dlouhodobé bezpečnosti nejsou k dispozici (viz body 4.4 a 4.8).
Informace o dlouhodobé bezpečnosti jsou omezeny na nekontrolované údaje z nezaslepených studií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace v plazmě za 5 až hodin. Absorpce není jídlem ovlivněna. Absolutní perorální biologická dostupnost vztažená k
intravenóznímu podání nebyla stanovena.
Distribuce v organismu
Při plazmatické koncentraci 7 až 1000 ng/ml se olanzapin váže přibližně z 93 % na plazmatické bílkoviny,
především na albumin a kyselý α1-glykoprotein.
Biotransformace
Olanzapin je metabolizován v játrech cestou konjugace a oxidace. Hlavní metabolit v cirkulaci je 10-N-
glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Cytochromy P450-CYP1A2 a PCYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl- a 2-hydroxymethylmetabolitů; oba ve studiích na zvířatech in
vivo vykazují významně nižší farmakologickou aktivitu než olanzapin. Převážná část farmakologické
aktivity je způsobena mateřskou látkou, olanzapinem.
Eliminace
Po perorálním podání se střední hodnoty poločasu eliminace olanzapinu u zdravých jedinců lišily podle
věku a pohlaví.
U zdravých starších jedinců (65 let a více) byla střední hodnota poločasu eliminace v porovnání se
zdravými jedinci mladšími 65 let prodloužena (51,8 h versus 33,8 h), přičemž clearance byla snížena (17,versus 18,2 l/h). Farmakokinetická variabilita pozorovaná u starších jedinců je v mezích variability u
mladších jedinců. U 44 schizofrenických pacientů starších 65 let nebylo dávkování 5 až 20 mg/den
spojeno se zvláštním profilem nežádoucích příhod.
U žen oproti mužům byly střední hodnoty poločasu eliminace poněkud prodlouženy (36,7 versus 32,3 h),
přičemž clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto však olanzapin vykázal (5-20 mg) u žen
(n=467) i mužů (n=869) srovnatelný bezpečnostní profil.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <10 ml/min) ve srovnání se zdravými subjekty
nebyl ve středních hodnotách poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance (21,2 versus 25,l/h) žádný významný rozdíl. Studie hmotové bilance ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného
olanzapinu se objevilo v moči, převážně jako metabolity.
Porucha funkce jater
Malá studie vlivu poruchy funkce jater u 6 subjektů s klinicky významnou cirhózou (klasifikace Childs
Pugh A (n = 5) a B (n = 1)) prokázala malý vliv na farmakokinetiku perorálně podávaného olanzapinu
(jednotlivá dávka 2,5 – 7,5 mg): Subjekty s lehkou až středně těžkou dysfunkcí jater měly ve srovnání se
subjekty bez jaterní dysfunkce (n = 3) lehce zvýšenou systémovou clearance a rychlejší poločas eliminace.
Mezi subjekty s cirhózou bylo více kuřáků (4/6; 67 %), než mezi subjekty bez jaterní dysfunkce (0/3; %).
Kouření
U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 versus 30,h) a clearance snížena (18,6 versus 27,7 l/h).
Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u
nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování
olanzapinu je v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci malá.
Klinická studie provedená u bělochů, Japonců a Číňanů žádné rozdíly ve farmakokinetice u těchto tří
skupin nezjistila.
Pediatrická populace
Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících i dospělých.
V klinických hodnoceních byla u dospívajících průměrná expozice olanzapinu vyšší přibližně o 27 %.
Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou tělesnou hmotnost a
menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší průměrné expozici u
dospívajících.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita (po jednorázové dávce)
Příznaky toxicity po perorálním podání u hlodavců byly charakteristické pro silné neuroleptické
sloučeniny: hypoaktivita, kóma, tremor, klonické křeče, slinění a zpomalení nárůstu hmotnosti. Medián
letálních dávek byl přibližně 210 mg/kg (myši) a 175 mg/kg (potkani). Psi snášeli jednorázovou perorální
dávku 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, tremor, zrychlený
puls, namáhavé dýchaní, mióza a anorexie. U opic vyvolaly jednorázové perorální dávky až do 100 mg/kg
vyčerpanost a vyšší dávky poruchu vědomí.
Toxicita po opakovaném podávání
Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, byly hlavními účinky útlum CNS,
anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. Na útlum CNS se vyvinula tolerance. Růstové
parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se zvýšenou hladinou
prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické změny vaginálního
epitelu a prsní žlázy.
Hematologická toxicita
U všech druhů byly pozorovány účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu
počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů; cytotoxický účinek na
kostní dřeň však prokázán nebyl. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 až 10 mg/kg/den (celková
expozice olanzapinu [plocha pod křivkou - AUC] je 12 až 15krát vyšší než expozice člověka při dávce mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly
pozorovány žádné nežádoucí účinky na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.
Reprodukční toxicita
Olanzapin nemá žádné teratogenní účinky. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly byly
ovlivněny dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka), a reprodukční parametry
byly u potkanů ovlivněny dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka). U potomstva
potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo pozorováno opoždění fetálního vývoje a přechodný pokles
aktivity.
Mutagenita
Olanzapin nebyl mutagenní ani klastogenní v žádném ze standardních testů, které zahrnovaly bakteriální
testy mutagenity a in vitro a in vivo testy na savcích.
Karcinogenita
Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není karcinogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Laktóza (jako monohydrát laktózy)
Hyprolóza
Krospovidon
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát
Potah tablety
Polyvinylalkohol
Makrogol Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
HDPE lahvička:
Doba použitelnosti po prvním otevření: 6 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání po prvním otevření HDPE lahvičky:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Potahované tablety jsou baleny do Al/Al blistrů a vloženy do krabičky, nebo jsou baleny do HDPE
lahvičky s vysoušedlem ve víčku.
Velikosti balení:
Blistr: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56, 60, 70, 98, 100, 500 potahovaných tablet
Lahvička: 50, 100, 250, 500 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
68/194/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 13. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 5.
Více o léku Olanzapin sandoz
Olanzapin sandoz
薬局からのオファーでの商品の選択
