1/23
sp.zn. sukls166953/2022
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mistra 2 mg/0,03 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Mistra 2 mg/0,03 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje dienogestum 2 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 47,66 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam
pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, průměr přibližně 5,5 mm. Na jedné straně
označené “G53”, druhá strana bez označení.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Perorální antikoncepce.
Léčba středně závažné formy akné, pokud selhala odpovídající lokální léčba, nebo léčba perorálně
podávanými antibiotiky u žen, které si zvolily užívání perorální antikoncepce.
Rozhodnutí předepsat přípravek Mistra má být provedeno po zvážení jednotlivých současných
rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je
riziko VTE u přípravku Mistra v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální antikoncepce
CHC (viz body 4.3 a 4.4).
4.2 Dávkování a způsob podání
Způsob podání
Perorální podání
2/23
Dávkování
Jak užívat přípravek Mistra
Přípravek Mistra je třeba užívat tak, jak je popsáno níže, pokud se užívá jako hormonální antikoncepce
i jako léčba středně závažné formy akné. Pro zajištění antikoncepční účinnosti je třeba dodržovat pokyny
uvedené v bodě „Postup při vynechání tablet“.
Během 21 po sobě následujících dnů se užívá jedna tableta denně. Tablety se musí užívat každý den
přibližně ve stejnou dobu, v pořadí naznačeném na blistru. Zapíjejí se podle potřeby tekutinou. Užívání
tablet z nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého obvykle dojde
ke krvácení z vysazení. To se objeví zhruba za 2-3 dny po užití poslední tablety a nemusí být ukončeno
před zahájením užívání tablet z dalšího blistru.
Ke zjevnému zlepšení akné obvykle dochází po nejméně třech měsících léčby; po šesti měsících léčby
byla uváděna další úprava stavu. Za 3-6 měsíců od zahájení léčby je třeba ženy vyšetřit. Vyšetření je
pak nutné v pravidelných intervalech opakovat, aby se ověřilo, zda je pokračování léčby stále potřebné.
Jak zahájit užívání přípravku Mistra
Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)
Užívání tablet se zahájí první den přirozeného menstruačního cyklu ženy (tj. první den menstruačního
krvácení).
Přechod z jiné kombinované perorální kontracepce (COC)
Žena má přednostně začít užívat přípravek Mistra následující den po užití poslední aktivní tablety
(poslední tablety obsahující léčivé látky) předchozí CHC, nejpozději však v den následující po
obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání placebo tablet předchozí COC.
Přechod z vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti
Žena má přednostně začít užívat přípravek Mistra v den odstranění posledního vaginálního kroužku
nebo transdermální náplasti, nejpozději však v den jejich další aplikace.
Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestogen (minipilulka - tableta obsahující jen
progestogen, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestogen (IUS)
Pokud žena dříve užívala minipilulku, může být převedena kdykoli. (Přechod z implantátu nebo z IUS
se musí provést v den jejich vyjmutí; přechod z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce.)
Ve všech těchto případech je však třeba, aby během prvních 7 dnů užívání tablet byla navíc užívána
bariérová antikoncepční metoda.
Po potratu v prvním trimestru
Užívání přípravku Mistra může být zahájeno okamžitě. V tomto případě není třeba žádné další
antikoncepční opatření.
3/23
Po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru
Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém
trimestru. Pokud zahájí užívání později, musí žena používat po dobu prvních 7 dnů užívání tablet navíc
bariérovou antikoncepční metodu. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před
skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační
krvácení.
Kojící ženy viz bod 4.6.
Postup při vynechání tablet
Pokud žena zaznamená, že zapomněla tabletu užít do 12 hodin od obvyklé doby užívání tablety, je třeba
tabletu neprodleně užít. Všechny následující tablety je třeba užít v obvyklou dobu. V tomto případě není
antikoncepční ochrana narušena.
Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, antikoncepční ochrana není plně zaručena. V případě
vynechání tablet je třeba vzít v úvahu následující dvě základní pravidla:
- Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.
- K dosažení odpovídající antikoncepční ochrany, tj. suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální
osy, je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.
V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:
1. týden
Poslední vynechanou tabletu je třeba užít co nejdříve, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně.
Poté se pokračuje v užívání dalších tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících dnech bariérovou antikoncepční metodu, jako je kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k
pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly
tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání tablet, tím větší je riziko otěhotnění.
2. týden
Poslední vynechanou tabletu je třeba užít co nejdříve, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně.
Poté se pokračuje v užívání dalších tablet v obvyklou dobu. Pokud žena užívala tablety pravidelně po
dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další antikoncepční opatření nejsou nutná. Není-li tomu
tak, nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba po dobu 7 dnů doporučit další antikoncepční
opatření.
3. týden
Vzhledem k nadcházejícímu 7dennímu intervalu bez užívání tablet není antikoncepční ochrana plně
zajištěna. Přesto však lze upravením schématu užívání předejít snížení kontracepční ochrany.
Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další
antikoncepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila
všechny tablety správně. Není-li tomu tak, musí žena zvolit první možnost a použít navíc po dobu
následujících 7 dnů další antikoncepční opatření.
4/23
1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu co nejdříve, i kdyby to znamenalo užití dvou
tablet současně. Poté pokračuje v užívání zbylých tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího
blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi blistry není žádný interval bez
užívání tablet. Není pravděpodobné, že by se krvácení z vysazení dostavilo před využíváním tablet
z druhého blistru, ale v období užívání tablet může dojít ke špinění nebo ke krvácení z průniku.
2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího blistru. Následuje interval 7 dnů
bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány. Poté následuje užívání tablet z dalšího
blistru.
Pokud žena zapomene užít tablety a v následujícím intervalu bez užívání tablet se nedostaví krvácení z
vysazení, je třeba zvážit možnost těhotenství.
Rada v případě gastrointestinálních obtíží
V případě závažných gastrointestinálních obtíží nemusí dojít k úplnému vstřebání léčivých látek a jsou
třeba další antikoncepční opatření.
Dojde-li během 3 - 4 hodin po užití tablety (tablet) ke zvracení, je třeba co nejdříve užít další (náhradní)
tabletu. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v bodě
4.2. Pokud žena nechce změnit obvyklé schéma užívání tablet, musí si vzít tabletu(y) z dalšího blistru.
Jak posunout krvácení z vysazení
Přeje-li si žena posunout krvácení z vysazení, musí po využívání současného blistru pokračovat v
užívání tablet z dalšího blistru přípravku Mistra bez intervalu bez užívání tablet. Tak lze pokračovat
podle potřeby až do využívání druhého blistru. Během užívání tablet z druhého blistru může žena
pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po obvyklém sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak
žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Mistra.
Přeje-li si žena přesunout krvácení z vysazení na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím
schématu užívání, je třeba zkrátit následující interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím
kratší bude interval bez užívání tablet, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude
docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při
posunutí krvácení z vysazení).
Zvláštní skupiny uživatelek
Pediatrická populace
Přípravek Mistra je indikován pro použití pouze po menarche.
Starší ženy
Neuplatňuje se. Přípravek Mistra není indikován po menopauze.
Porucha funkce jater
Přípravek Mistra je kontraindikován u žen se závažným onemocněním jater (viz bod 4.3).
5/23
Porucha funkce ledvin
Použití přípravku Mistra nebylo studováno u žen s poruchou funkce ledvin. Dostupné údaje nenaznačují
nutnost změny v léčbě u této populace pacientek.
4.3 Kontraindikace
Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nesmí používat u následujících stavů. Pokud se
některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání CHC, užívání je třeba okamžitě ukončit.
- Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
- žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí
antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní
embolie [PE])
- známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence
na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit
proteinu S
- velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
- vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů
(viz bod 4.4);
- Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
- arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza
arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.
angina pectoris);
- cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní
mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
- známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans);
- anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
- vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů
(viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
- diabetes mellitus s cévními příznaky;
- závažná hypertenze;
- závažná dyslipoproteinemie.
- Pankreatitida spojená se závažnou hypertriglyceridemií v současnosti nebo v anamnéze
- Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot
jaterních funkcí k normálu.
- Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).
- Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsou)
nebo podezření na ně.
- Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Mistra je kontraindikován při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir nebo léčivých přípravků obsahujících
glekaprevir/pibrentasvir (viz body 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
6/23
Upozornění
Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost
přípravku Mistra s ženou prodiskutována.
V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být
ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Mistra
ukončit.
V případě zjištění trombózy nebo podezření na ni, musí být užívání CHC přerušeno. Musí být zajištěna
adekvátní alternativní kontracepce vzhledem k teratogenitě antikoagulační terapie (kumariny).
Oběhové poruchy
Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního
tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel,
norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Jiné přípravky, jako je
například Mistra, mohou mít až 1,6krát vyšší hladinu rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli
přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, má být učiněno po diskusi se ženou, aby se
zajistilo, že rozumí:
• riziku VTE u přípravku Mistra,
• jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a
• že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko
je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.
U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku.
U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže).
Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávkou kombinované perorální antikoncepce (<
50 μg ethinylestradiolu) ukázaly, že z 10 000 žen se přibližně u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho
roku.
Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají nízkodávkovou CHC obsahující levonorgestrel, se asi u
61 vyvine VTE během jednoho roku.
Odhaduje se2, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující dienogest a ethinylestradiol, se asi u až 11 žen vyvine VTE během jednoho roku.
Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný během těhotenství nebo po porodu.
VTE může být fatální v 1-2 % případů.
7/23
Počet příhod VTE na 10 000 žen během jednoho roku
Střední bod rozmezí 5 7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující
levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6
Údaje z meta-analýzy odhadují, že riziko VTE u uživatelek kombinace dienogest a EE je mírně zvýšené
ve srovnání s rizikem u uživatelek COC obsahující levonorgestrel (poměr rizik byl 1,57 s rizikem v rozmezí od
1,07 do 2,30).
Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.
Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).
Přípravek Mistra je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují
vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že
zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové
riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz
bod 4.3).
8/23
Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad kg/m²) Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický
zákrok na nohách a pánvi,
neurochirurgický zákrok nebo větší
trauma.
Poznámka: dočasná imobilizace, včetně
cestování letadlem > 4 hodiny může být
také rizikovým faktorem VTE, zvláště u
žen s dalšími rizikovými faktory.
V těchto situacích je doporučeno ukončit
používání/užívání náplasti/pilulky/kroužku (v případě
plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny
předem) a nezahajovat užívání/používání do dvou týdnů
po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další
antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému
těhotenství.
Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud
přípravek Mistra nebyl předem vysazen.
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být
žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.
Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro
informaci o „Fertilitě, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).
9/23
Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.
Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).
Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.
Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které
může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.
Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.
Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC
se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Mistra je kontraindikován, pokud má žena
jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko
arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení
rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko.
Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).
Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
10/23
Kouření Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce
používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále
kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly
jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli u sourozence
nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém
věku např. do 50 let věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být
žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před
rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka cévní
mozkové příhody) může být důvodem okamžitého
ukončení léčby
Další onemocnění související s
nežádoucími cévními příhodami Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a
systémový lupus erythematodes.
Příznaky ATE
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).
Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní
kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
11/23
Nádory
V některých epidemiologických studiích bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při
dlouhodobém užívání COC, ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento výsledek vztahovat
k dalším zjištěným faktorům týkajícím se sexuálního chování a dalších faktorů jako například lidskému
papilloma viru (HPV).
Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během let po ukončení užívání COC. Protože karcinom prsu je u žen do 40 let věku vzácný, zvýšení počtu
diagnostikovaných případů navíc u současných a dřívějších uživatelek je malé ve vztahu k celkovému
riziku rakoviny prsu.
Ve vzácných případech byly u uživatelek COC hlášeny benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní
jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení.
Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající
COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.
Maligní nádory mohou způsobit život ohrožující stav nebo dokonce končit fatálně.
Ostatní stavy
Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce
(viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na
svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.
U žen, které trpí hypertriglyceridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být
v průběhu užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy.
Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky
významný vzestup je vzácný. Pokud se však během užívání COC objeví konstantně zvýšené hodnoty
krevního tlaku, má lékař zvážit přerušení užívání COC a léčbu hypertenze. Kde uzná za vhodné, může
být COC opět nasazeno, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního
tlaku. Pokud se při užívání COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty
krevního tlaku nebo významný vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu,
COC musí být vysazeno.
O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak s
užíváním COC, ale průkaz souvislosti s COC je nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s
cholestázou, cholelitiáza, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom,
Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Při přítomnosti akutního nebo chronického onemocnění jater má být užívání COC přerušeno až do té
doby, dokud se nenormalizují jaterní testy. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva
cholestatického ikteru a/nebo cholestatického pruritu, které se již dříve objevily v těhotenství nebo
během užívání pohlavních steroidů.
12/23
Přestože COC mohou mít vliv na periferní insulinovou resistenci a na glukosovou toleranci, neexistuje
důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (< 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit
terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě
sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.
Během užívání COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní
kolitidy.
Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy,
které mají dispozici ke vzniku chloasmat, se mají během užívání COC vyhnout slunění a expozici
ultrafialovému záření.
Lékařské vyšetření/konzultace
Před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Mistra by měla být získána kompletní
anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a
mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod
4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika
přípravku Mistra v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a
co by měla dělat v případě suspektní trombózy.
Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.
Ženy by měly být informovány, že perorální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími
sexuálně přenosnými chorobami.
Snížení účinnosti
Účinnost COC může být snížena například při vynechání tablet (viz bod 4.2), v případě
gastrointestinálních potíží (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léčivých přípravků (viz bod
4.5).
Nepravidelné krvácení
Při užívání všech COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to
především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení
smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.
Pokud krvácení nebo nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů,
pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení
malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.
Je možné, že u některých žen nedojde během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení.
Bylo-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je těhotenství nepravděpodobné. Pokud však
COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením dle uvedených pokynů nebo pokud nedošlo
ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.
13/23
Zvýšení hladin ALT
Během klinických studií u pacientek léčených pro infekci virem hepatitidy C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu došlo ke zvýšení
aminotransferázy (ALT) na více než na 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) signifikantně
častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná
hormonální kontraceptiva (CHC). Zvýšení aminotransferázy (ALT) bylo navíc také pozorováno u
pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem, a to zejména u žen, které užívaly léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) (viz body 4.3 a
4.5).
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje 47,66 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. Pacientky se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, mají být prověřeny preskripční informace současně
užívaných léčivých přípravků.
Farmakodynamické interakce
Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo
bez ribavirinu nebo léčivými přípravky obsahujícími glekaprevir/pibrentasvir může zvýšit riziko
zvýšení hladiny ALT (viz body 4.3 a 4.4). Proto je třeba uživatelky přípravku Mistra před zahájením
léčby touto kombinací léků převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepce obsahující
jen progestagen nebo nehormonální metody). Užívání přípravku Mistra je možné znovu začít 2 týdny
po ukončení léčby tímto kombinovaným režimem.
Farmakokinetické interakce
Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Mistra
Mohou se objevit interakce s léčivými přípravky, které indukují mikrozomální enzymy. To může mít za
následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo ke ztrátě
antikoncepčního účinku.
Postup
Indukce enzymů může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může indukce enzymů přetrvávat po
dobu až 4 týdnů.
Krátkodobá léčba
Ženy léčené léky indukujícími jaterní enzymy mají přechodně použít navíc k užívání COC bariérovou
nebo jinou antikoncepční metodu. Bariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby současně
podávaným léčivým přípravkem a dalších 28 dní po jejím ukončení.
14/23
Pokud současné užívání jakéhokoli z těchto léčivých přípravků zasáhne do období ukončení užívání
tablet COC ze stávajícího blistru, pak se má další blistr COC začít užívat ihned po předchozím bez
obvyklého intervalu bez užívání tablet.
Dlouhodobá léčba
Ženám dlouhodobě léčeným léčivými přípravky indukujícími jaterní enzymy je doporučena jiná
spolehlivá nehormonální metoda kontracepce.
Látky zvyšující clearance COC (snižující účinnost COC indukcí enzymů), jako jsou:
Barbituráty, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a pravděpodobně také oxkarbazepin,
topiramát, felbamát, griseofulvin a léčivé přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum).
Látky s různými účinky na clearance COC:
Při současném podávání s COC mohou mnohé inhibitory HIV/HCV proteáz a nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy stejně jako jejich kombinace zvýšit nebo snížit plasmatické koncentrace estrogenů
a progestinů. Tyto změny mohou být v některých případech klinicky významné.
Proto je třeba prostudovat informace o přípravku současně podávaných HIV/HCV léčivých přípravků,
aby byly identifikovány potenciální interakce a případná související doporučení. V případě pochybností
má žena léčená inhibitorem protéz nebo nenukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy používat
navíc bariérovou antikoncepční metodu.
Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory)
Klinický význam potenciálních interakcí s enzymovými inhibitory zůstává nejasný. Současné užívání
silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plasmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinu nebo obou
hormonů.
Prokázalo se, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plasmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 nebo 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s COC obsahujícími 0,035 mg
ethinylestradiolu.
Účinky přípravku Mistra na jiné léčivé přípravky
COC mohou ovlivnit metabolismus některých jiných léčivých látek. Mohou jejich plasmatické a tkáňové
koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporin), nebo snižovat (např. lamotrigin).
Na základě údajů in vitro je inhibice CYP enzymů dienogestem při použití v terapeutických dávkách
nepravděpodobná.
Klinické údaje naznačují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2 a vede k mírnému
(např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) zvýšení plasmatických koncentrací.
Jiné formy interakce
15/23
Laboratorní testy
Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, stejně jako
plasmatických hladin (transportních) proteinů, jako jsou kortikosteroid vázající globuliny a frakce
lipidů/lipoproteinů, parametrů metabolismu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Tyto změny
však zůstávají v rozsahu normálních hodnot.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek Mistra není indikován během těhotenství.
Pokud během užívání přípravku Mistra dojde k otěhotnění, musí být léčivý přípravek okamžitě vysazen.
Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly ani zvýšené riziko vrozených vad u dětí
narozených ženám užívajícím COC před otěhotněním, ani teratogenní vliv kombinované perorální
antikoncepce, která byla neúmyslně užívána během těhotenství.
Studie na zvířatech odhalily nežádoucí účinky během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě
výsledků těchto studií na zvířatech nelze vyloučit nepříznivý hormonální účinek léčivých látek.
Nicméně obecná zkušenost s užíváním COC během těhotenství neposkytuje důkazy o nežádoucích
účincích u člověka.
Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání
přípravku Mistra (viz bod 4.2 a 4.4).
Kojení
Laktace může být ovlivněna COC, protože mohou snižovat množství mateřského mléka a změnit jeho
složení. Malá množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být během užívání
COC vylučována do mléka. Tato množství mohou mít vliv na dítě. Proto se přípravek Mistra do úplného
odstavení dítěte nemá užívat.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. U uživatelek COC
nebyl pozorován žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Frekvence nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích (n = 4942) s kombinací dienogest 2 mg
a ethinylestradiol 0,03 mg v indikaci perorální antikoncepce a léčba žen se středně závažnou formou
akné, které neměly kontraindikaci pro užívání perorální antikoncepce a u kterých selhala odpovídající
lokální léčba, je uvedena v tabulce níže. V každé skupině jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí s
klesající závažností.
Frekvence jsou definovány takto: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1000). Další nežádoucí účinky, které se vyskytly během studií po uvedení na trh a
jejichž frekvenci nelze odhadnout, jsou uvedeny pod „není známo“.
16/23
Třída orgánových
systémů (MedDRA)
Časté
Méně časté
Vzácné
Není známo
Infekce a infestace vaginitis/
vulvovaginitis,
vaginální
kandidóza
nebo jiné mykotické
vulvovaginální infekce
salpingo-oophoritis,
infekce močového
traktu,
cystitis,
mastitis,
cervicitis,
mykózní
infekce,
kandidóza, herpes
úst, chřipka,
bronchitis,
sinusitis, infekce
horních cest
dýchacích, virové
infekce
Benigní, maligní a
nespecifická
neoplasmata (včetně
cyst a polypů)
uterinní leiomyom,
lipom prsů
Poruchy krve a
lymfatického systému
anemie
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita exacerbace
příznaků
dědičného
a
získaného
angioedému
Endokrinní poruchy virilismus
Poruchy metabolismu a
výživy
zvýšená chuť k jídlu anorexie
Psychiatrické poruchy depresivní nálada
deprese, psychická porucha,
nespavost,
poruchy spánku,
agresivita
změny nálady,
snížení libida,
zvýšení libida
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy závratě,
migréna
ischemická mozková
příhoda,
cerebrovaskulární porucha,
dystonie
Poruchy oka suché podráždění
oscilopsie, poruchy
zraku
oči,
očí,
intolerance
kontaktních
čoček
Poruchy ucha a
labyrintu
náhlá ztráta sluchu, tinitus,
vertigo, porucha sluchu
17/23
Srdeční poruchy kardiovaskulární poruchy,
tachykardie3
Cévní poruchy hypertenze,
hypotenze,
venózní tromboembolismus,
arteriální
tromboembolismus, plicní
embolie, tromboflebitida,
diastolická hypertenze,
porucha ortostatické cirkulační
regulace, návaly horka,
varikózní žíly,
poruchy žil, bolest žil
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
astma, hyperventilace
Gastrointestinální
poruchy
bolesti břicha4,
nauzea,
zvracení,
průjem
gastritis,
enteritis,
dyspepsie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
akné,
alopecie,
vyrážka5,
svěděníalergická dermatitis, atopická
dermatitis/neuroder
matitis, ekzém, psoriasis,
hyperhidrosis, chloasma,
poruchy
pigmentace/hyperpigmentace,
seborea,
tvorba lupů, hirsutismus,
poruchy kůže, kožní reakce,
kůže podobná pomerančové
kůře, pavoučkové névy
kopřivka,
erythema
nodosum,
erythema
multiforme
Poruchy pohybového
systému a pojivové
tkáně
bolest v zádech,
muskuloskeletální diskomfort,
myalgie,
bolest v končetinách
Poruchy
reprodukčního systému
a prsu
bolest prsů6 nepravidelné krvácení z
vysazení8, krvácení z
průniku9, zvětšení
prsů10,
otok prsů,
dysmenorea,
genitální/vaginální
výtok, ovariální
cysty, bolest v
pánvi
cervikální
dysplázie,
cysty děložních
žlázek,
bolest adnex,
cysty v prsech, fibrocystóza prsů,
dyspareunie, galaktorea,
menstruační poruchy
výtok z prsů
18/23
Vrozené, dědičné a
genetické poruchy
manifestace asymptomatické
přídatné prsní žlázy
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
únava11 bolest na hrudi, periferní edémy,
chřipce podobné
onemocnění, zánět,
horečka, dráždivost
retence tekutin
Vyšetření zvýšení tělesné
hmotnosti
zvýšení triglyceridů v krvi,
hypercholesterolemie,
snížení tělesné hmotnosti,
kolísání tělesné hmotnosti
3včetně zrychlené srdeční činnosti
4včetně bolestí horní a dolní části břicha, břišního diskomfortu, distenze
5včetně makulární vyrážky
6včetně generalizovaného pruritu
7včetně diskomfortu a napětí prsů
8včetně menoragie, hypomenorey, oligomenorey a amenorey
9sestávající z vaginální hemoragie a metroragie
10včetně překrvení a otoku prsů
11 včetně astenie a malátnosti
Pro výčet nežádoucích účinků jsou vybrány nejvhodnější termíny dle MedDRA (verze 12.0). Synonyma
nebo příbuzné stavy nejsou vyjmenovány, ale je třeba je vzít také v úvahu.
Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen, které užívají COC, byly hlášeny následující závažné nežádoucí účinky, které jsou probrány v
bodě 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“:
Tumory
- U uživatelek COC je velmi mírně zvýšena frekvence
diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je vzácná u
žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu
k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah k COC
není znám.
- Tumory jater
- Karcinom cervixu.
Ostatní stavy
- Ženy s hypertriglyceridemií (zvýšené riziko pankreatitidy během užívání COC)
- Hypertenze
- Výskyt nebo zhoršení stavů, kde spojitost s COC není jasná: cholestatický ikterus, tvorba žlučových
kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova
chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou
- Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému
- Poruchy funkce jater
19/23
- Změny glukosové tolerance nebo periferní insulinové rezistence
- Crohnova choroba, ulcerózní kolitida
- Chloasma
Interakce
Výsledkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorální antikoncepcí může být krvácení z
průniku a/nebo selhání antikoncepčního účinku (viz bod 4.5).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Akutní perorální toxicita kombinace ethinylestradiolu a dienogestu je velmi malá. Pokud například dítě
požije najednou několik tablet kombinace dienogest 2 mg a ethinylestradiol 0,03 mg, vznik toxických
symptomů není pravděpodobný.
Symptomy, které se mohou v tomto případě pravděpodobně vyskytnout, jsou: nauzea a zvracení a u
mladých dívek slabé vaginální krvácení. Obecně není nutná žádná speciální léčba, v případě potřeby by
měla být podpůrná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, progestiny a
estrogeny, fixní kombinace
ATC kód: G03AA16
Všechna hormonální kontraceptiva mají, pokud se používají podle pokynů, velmi nízkou míru selhání.
Míra selhání se může zvýšit, pokud nejsou užívána podle pokynů (např. vynechání tablety).
V klinických studiích s přípravkem Mistra byl vypočtený následující Pearl index:
Pearl index při typickém používání: 0,454 (horní 95% interval spolehlivosti: 0,701)
Pearl index při správném používání: 0,182 (horní 95% interval spolehlivosti: 0,358)
20/23
Přípravek Mistra je léčivý přípravek s antiandrogenní kombinací pro perorální antikoncepci obsahující
ethinylestradiol a progestin dienogest.
Kontracepční účinek přípravku Mistra je založen na interakci různých faktorů, nejdůležitějším z nich
jsou inhibice ovulace a změny cervikální sekrece.
Nápadný antiandrogenní účinek kombinace ethinylestradiol-dienogest je kromě jiného založen na
snížení koncentrace androgenu v séru. V multicentrické studii s přípravkem Mistra došlo k zásadnímu
zlepšení příznaků mírného až středně těžkého akné a k příznivým účinkům na seboreu.
Dienogest je derivát 19-nortestosteronu, který má ve srovnání s jinými syntetickými progestogeny in
vitro 10-30krát nižší afinitu k progesteronovému receptoru. In vivo údaje u zvířat prokázaly silný
progestogenní a antiandrogenní účinek. Dienogest nemá in vivo významné androgenní,
mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.
Pokud je podaný samostatně, inhibuje dienogest ovulaci při dávce 1 mg/den.
Při užívání COC s vysokou dávkou (50 μg ethinylestradiolu) je riziko vzniku karcinomu endometria a
ovarií sníženo. Zda toto platí i pro COC s nízkou dávkou, je třeba ještě potvrdit.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Maximální sérové koncentrace
okolo 67 pg/ml je dosaženo během 1,5 – 4 hodin po podání. Během absorpce a během prvního průchodu
játry je ethinylestradiol extenzivně metabolizován, což má za následek průměrnou perorální biologickou
dostupnost okolo 44%.
Distribuce
Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98%) a indukuje vzestup
sérové koncentrace SHBG (pohlavní hormony vázajícího globulinu). Zdánlivý distribuční objem byl
stanoven na 2,8 – 8,6 l/kg.
Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve sliznici tenkého střeva, tak v játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo
konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance je přibližně 2,3 – 7 ml/min/kg.
Eliminace
21/23
Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou dispozičních fázích charakterizované poločasy okolo hodiny a 10 – 20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován, jeho metabolity jsou vylučovány
močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas eliminace metabolitů je asi 1 den.
Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu, kdy sérové hladiny léku jsou
dvojnásobně vyšší ve srovnání s jednotlivou dávkou.
Dienogest
Absorpce
Po perorálním podání je dienogest rychle a kompletně absorbován. Maximální koncentrace v séru ng/ml je dosaženo za 2,5 h po podání jedné tablety. Absolutní biologická dostupnost při podání v
kombinaci s ethinylestradiolem je přibližně 96%.
Distribuce
Dienogest je vázán na sérový albumin a neváže se na SHBG ani na kortikosteroidy vázající globulin
(CBG). Okolo 10 % celkové sérové koncentrace je přítomno jako volný steroid, 90 % je nespecificky
vázáno na albumin. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu dienogestu na
sérové bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem dienogestu se pohybuje mezi 37 a 45 l.
Biotransformace
Dienogest je metabolizován převážně hydroxylací a konjugací s tvorbou endokrinologicky neaktivních
metabolitů. Tyto metabolity jsou rychle z plasmy odstraňovány, takže v lidské plasmě kromě
nezměněného dienogestu nejsou žádné metabolity nacházeny. Celková clearance po podání jednotlivé
dávky (Cl/F) je 3,6 l /h.
Eliminace
Sérové hladiny dienogestu klesají s poločasem přibližně 9 hodin. Pouze zanedbatelné množství
dienogestu je v nezměněné formě vylučováno ledvinami. Po perorálním podání dávky 0,1 mg/kg je
exkrece ve stolici a v moči v poměru 3,2. Přibližně 86% podané dávky je vyloučeno do 6 dnů, z toho
velká část, tj. 42%, je vyloučena během prvních 24 hodin převážně močí.
Rovnovážný stav
Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna plasmatickými hladinami SHBG. Po jednodenním užívání
se zvyšují sérové hladiny přibližně 1,5krát a rovnovážného stavu je dosaženo během 4 dnů podávání.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické studie s ethinylestradiolem a dienogestem potvrdily očekávané estrogenní a pregestogenní
účinky.
Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách, studiích
genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity, neodhalila žádná zvláštní rizika pro
22/23
člověka. Mělo by však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých
hormon-dependentních tkání a tumorů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hypromelosa 2910
Mastek
Draselná sůl polakrilinu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Přípravek Mistra 2 mg/0,03 mg potahované tablety je balen v bílých PVC/PE/PVDC/Al blistrech. Blistry
jsou baleny v krabičce. V každé krabičce je příbalová informace, kartonové pouzdro, volně vložená
etiketa s českými zkratkami názvů dnů v týdnu a návodem, jak etiketu přilepit.
Upozornění:
Přípravek se v zemi EHP, ze které je dovážen (v Portugalsku), jmenuje Sibilla, zatímco v ČR Mistra.
Portugalský název přípravku je uveden na blistru, kde jsou také uvedeny zkratky názvů dnů v
portugalštině. Překlad textu na blistru je uveden v Příbalové informaci.
Velikost balení:
x 21 potahovaných tablet
23/23
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21,
H-1103 Budapešť
Maďarsko
Souběžný dovozce:
Chemark s.r.o., U Staré tvrze 285/21, 196 00 Praha 9 - Třeboradice, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
17/265/12-C/PI/001/15
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
14. 1. 2015 / 9. 1. 2020
10. DATUM REVIZE TEXTU
6. 9.
sp.zn. sukls166953/2022
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mistra 2 mg/0,03 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Mistra 2 mg/0,03 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje dienogestum 2 mg a ethinylestradiolum 0,03 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 47,66 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam
pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety, průměr přibližně 5,5 mm. Na jedné straně
označené “G53”, druhá strana bez označení.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Perorální antikoncepce.
Léčba středně závažné formy akné, pokud selhala odpovídající lokální léčba, nebo léčba perorálně
podávanými antibiotiky u žen, které si zvolily užívání perorální antikoncepce.
Rozhodnutí předepsat přípravek Mistra má být provedeno po zvážení jednotlivých současných
rizikových faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je
riziko VTE u přípravku Mistra v porovnání s dalšími přípravky kombinované hormonální antikoncepce
CHC (viz body 4.3 a 4.4).
4.2 Dávkování a způsob podání
Způsob podání
Perorální podání
2/23
Dávkování
Jak užívat přípravek Mistra
Přípravek Mistra je třeba užívat tak, jak je popsáno níže, pokud se užívá jako hormonální antikoncepce
i jako léčba středně závažné formy akné. Pro zajištění antikoncepční účinnosti je třeba dodržovat pokyny
uvedené v bodě „Postup při vynechání tablet“.
Během 21 po sobě následujících dnů se užívá jedna tableta denně. Tablety se musí užívat každý den
přibližně ve stejnou dobu, v pořadí naznačeném na blistru. Zapíjejí se podle potřeby tekutinou. Užívání
tablet z nového blistru začíná po sedmidenním intervalu bez užívání tablet, během kterého obvykle dojde
ke krvácení z vysazení. To se objeví zhruba za 2-3 dny po užití poslední tablety a nemusí být ukončeno
před zahájením užívání tablet z dalšího blistru.
Ke zjevnému zlepšení akné obvykle dochází po nejméně třech měsících léčby; po šesti měsících léčby
byla uváděna další úprava stavu. Za 3-6 měsíců od zahájení léčby je třeba ženy vyšetřit. Vyšetření je
pak nutné v pravidelných intervalech opakovat, aby se ověřilo, zda je pokračování léčby stále potřebné.
Jak zahájit užívání přípravku Mistra
Nepředcházelo-li užívání hormonální kontracepce (v předchozím měsíci)
Užívání tablet se zahájí první den přirozeného menstruačního cyklu ženy (tj. první den menstruačního
krvácení).
Přechod z jiné kombinované perorální kontracepce (COC)
Žena má přednostně začít užívat přípravek Mistra následující den po užití poslední aktivní tablety
(poslední tablety obsahující léčivé látky) předchozí CHC, nejpozději však v den následující po
obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání placebo tablet předchozí COC.
Přechod z vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti
Žena má přednostně začít užívat přípravek Mistra v den odstranění posledního vaginálního kroužku
nebo transdermální náplasti, nejpozději však v den jejich další aplikace.
Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestogen (minipilulka - tableta obsahující jen
progestogen, injekce, implantát) nebo z nitroděložního systému uvolňujícího progestogen (IUS)
Pokud žena dříve užívala minipilulku, může být převedena kdykoli. (Přechod z implantátu nebo z IUS
se musí provést v den jejich vyjmutí; přechod z injekcí v den, kdy by měla být aplikována další injekce.)
Ve všech těchto případech je však třeba, aby během prvních 7 dnů užívání tablet byla navíc užívána
bariérová antikoncepční metoda.
Po potratu v prvním trimestru
Užívání přípravku Mistra může být zahájeno okamžitě. V tomto případě není třeba žádné další
antikoncepční opatření.
3/23
Po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru
Ženě je třeba doporučit, aby zahájila užívání mezi 21. až 28. dnem po porodu nebo po potratu ve druhém
trimestru. Pokud zahájí užívání později, musí žena používat po dobu prvních 7 dnů užívání tablet navíc
bariérovou antikoncepční metodu. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je třeba před
skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první menstruační
krvácení.
Kojící ženy viz bod 4.6.
Postup při vynechání tablet
Pokud žena zaznamená, že zapomněla tabletu užít do 12 hodin od obvyklé doby užívání tablety, je třeba
tabletu neprodleně užít. Všechny následující tablety je třeba užít v obvyklou dobu. V tomto případě není
antikoncepční ochrana narušena.
Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, antikoncepční ochrana není plně zaručena. V případě
vynechání tablet je třeba vzít v úvahu následující dvě základní pravidla:
- Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 7 dnů.
- K dosažení odpovídající antikoncepční ochrany, tj. suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální
osy, je třeba 7 dnů nepřerušeného užívání tablet.
V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:
1. týden
Poslední vynechanou tabletu je třeba užít co nejdříve, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně.
Poté se pokračuje v užívání dalších tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba používat v následujících dnech bariérovou antikoncepční metodu, jako je kondom. Pokud došlo v předchozích 7 dnech k
pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo vynecháno a čím blíže byly
tyto tablety k pravidelnému intervalu bez užívání tablet, tím větší je riziko otěhotnění.
2. týden
Poslední vynechanou tabletu je třeba užít co nejdříve, i kdyby to znamenalo užití dvou tablet současně.
Poté se pokračuje v užívání dalších tablet v obvyklou dobu. Pokud žena užívala tablety pravidelně po
dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další antikoncepční opatření nejsou nutná. Není-li tomu
tak, nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba po dobu 7 dnů doporučit další antikoncepční
opatření.
3. týden
Vzhledem k nadcházejícímu 7dennímu intervalu bez užívání tablet není antikoncepční ochrana plně
zajištěna. Přesto však lze upravením schématu užívání předejít snížení kontracepční ochrany.
Bude-li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další
antikoncepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila
všechny tablety správně. Není-li tomu tak, musí žena zvolit první možnost a použít navíc po dobu
následujících 7 dnů další antikoncepční opatření.
4/23
1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu co nejdříve, i kdyby to znamenalo užití dvou
tablet současně. Poté pokračuje v užívání zbylých tablet v obvyklou dobu. Užívání z následujícího
blistru pak zahájí okamžitě po využívání předchozího, tzn. mezi blistry není žádný interval bez
užívání tablet. Není pravděpodobné, že by se krvácení z vysazení dostavilo před využíváním tablet
z druhého blistru, ale v období užívání tablet může dojít ke špinění nebo ke krvácení z průniku.
2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího blistru. Následuje interval 7 dnů
bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány. Poté následuje užívání tablet z dalšího
blistru.
Pokud žena zapomene užít tablety a v následujícím intervalu bez užívání tablet se nedostaví krvácení z
vysazení, je třeba zvážit možnost těhotenství.
Rada v případě gastrointestinálních obtíží
V případě závažných gastrointestinálních obtíží nemusí dojít k úplnému vstřebání léčivých látek a jsou
třeba další antikoncepční opatření.
Dojde-li během 3 - 4 hodin po užití tablety (tablet) ke zvracení, je třeba co nejdříve užít další (náhradní)
tabletu. Pokud uplynulo více než 12 hodin, lze aplikovat postup při vynechání tablety uvedený v bodě
4.2. Pokud žena nechce změnit obvyklé schéma užívání tablet, musí si vzít tabletu(y) z dalšího blistru.
Jak posunout krvácení z vysazení
Přeje-li si žena posunout krvácení z vysazení, musí po využívání současného blistru pokračovat v
užívání tablet z dalšího blistru přípravku Mistra bez intervalu bez užívání tablet. Tak lze pokračovat
podle potřeby až do využívání druhého blistru. Během užívání tablet z druhého blistru může žena
pozorovat krvácení z průniku nebo špinění. Po obvyklém sedmidenním intervalu bez užívání tablet pak
žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Mistra.
Přeje-li si žena přesunout krvácení z vysazení na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím
schématu užívání, je třeba zkrátit následující interval bez užívání tablet o tolik dnů, o kolik si přeje. Čím
kratší bude interval bez užívání tablet, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude
docházet během užívání z následujícího blistru ke krvácení z průniku a špinění (podobně jako při
posunutí krvácení z vysazení).
Zvláštní skupiny uživatelek
Pediatrická populace
Přípravek Mistra je indikován pro použití pouze po menarche.
Starší ženy
Neuplatňuje se. Přípravek Mistra není indikován po menopauze.
Porucha funkce jater
Přípravek Mistra je kontraindikován u žen se závažným onemocněním jater (viz bod 4.3).
5/23
Porucha funkce ledvin
Použití přípravku Mistra nebylo studováno u žen s poruchou funkce ledvin. Dostupné údaje nenaznačují
nutnost změny v léčbě u této populace pacientek.
4.3 Kontraindikace
Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nesmí používat u následujících stavů. Pokud se
některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání CHC, užívání je třeba okamžitě ukončit.
- Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
- žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí
antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní
embolie [PE])
- známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence
na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit
proteinu S
- velký chirurgický zákrok s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
- vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů
(viz bod 4.4);
- Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
- arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza
arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.
angina pectoris);
- cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní
mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
- známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinemie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans);
- anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky;
- vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů
(viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru, jako je:
- diabetes mellitus s cévními příznaky;
- závažná hypertenze;
- závažná dyslipoproteinemie.
- Pankreatitida spojená se závažnou hypertriglyceridemií v současnosti nebo v anamnéze
- Těžké jaterní onemocnění právě probíhající nebo v anamnéze až do navrácení hodnot
jaterních funkcí k normálu.
- Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní).
- Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsou)
nebo podezření na ně.
- Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou.
- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Přípravek Mistra je kontraindikován při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir nebo léčivých přípravků obsahujících
glekaprevir/pibrentasvir (viz body 4.4 a 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
6/23
Upozornění
Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost
přípravku Mistra s ženou prodiskutována.
V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů by mělo být
ženě doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Mistra
ukončit.
V případě zjištění trombózy nebo podezření na ni, musí být užívání CHC přerušeno. Musí být zajištěna
adekvátní alternativní kontracepce vzhledem k teratogenitě antikoagulační terapie (kumariny).
Oběhové poruchy
Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního
tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel,
norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Jiné přípravky, jako je
například Mistra, mohou mít až 1,6krát vyšší hladinu rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli
přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, má být učiněno po diskusi se ženou, aby se
zajistilo, že rozumí:
• riziku VTE u přípravku Mistra,
• jak její současné rizikové faktory toto riziko ovlivňují a
• že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé důkazy, že riziko
je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny nebo déle.
U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku.
U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže).
Epidemiologické studie u žen, které používají nízkou dávkou kombinované perorální antikoncepce (<
50 μg ethinylestradiolu) ukázaly, že z 10 000 žen se přibližně u 6 až 12 vyvine VTE během jednoho
roku.
Odhaduje se, že z 10 000 žen, které používají nízkodávkovou CHC obsahující levonorgestrel, se asi u
61 vyvine VTE během jednoho roku.
Odhaduje se2, že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující dienogest a ethinylestradiol, se asi u až 11 žen vyvine VTE během jednoho roku.
Tento počet VTE za rok je menší než počet očekávaný během těhotenství nebo po porodu.
VTE může být fatální v 1-2 % případů.
7/23
Počet příhod VTE na 10 000 žen během jednoho roku
Střední bod rozmezí 5 7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující
levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6
Údaje z meta-analýzy odhadují, že riziko VTE u uživatelek kombinace dienogest a EE je mírně zvýšené
ve srovnání s rizikem u uživatelek COC obsahující levonorgestrel (poměr rizik byl 1,57 s rizikem v rozmezí od
1,07 do 2,30).
Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních nebo retinálních žilách a tepnách.
Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).
Přípravek Mistra je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují
vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že
zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové
riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz
bod 4.3).
8/23
Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad kg/m²) Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický zákrok, jakýkoli chirurgický
zákrok na nohách a pánvi,
neurochirurgický zákrok nebo větší
trauma.
Poznámka: dočasná imobilizace, včetně
cestování letadlem > 4 hodiny může být
také rizikovým faktorem VTE, zvláště u
žen s dalšími rizikovými faktory.
V těchto situacích je doporučeno ukončit
používání/užívání náplasti/pilulky/kroužku (v případě
plánovaného chirurgického výkonu minimálně 4 týdny
předem) a nezahajovat užívání/používání do dvou týdnů
po kompletní remobilizaci. Měla by se použít další
antikoncepční metoda pro zabránění nechtěnému
těhotenství.
Antitrombotická léčba by měla být zvážena, pokud
přípravek Mistra nebyl předem vysazen.
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli u
sourozence nebo rodiče, zvláště v
relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být
žena před rozhodnutím o používání jakékoli CHC
odeslána k odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anémie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.
Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro
informaci o „Fertilitě, těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).
9/23
Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.
Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).
Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.
Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění, které
může přejít do ztráty zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.
Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.
Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC
se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Mistra je kontraindikován, pokud má žena
jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko
arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení
rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko.
Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).
Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
10/23
Kouření Ženě by mělo být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce
používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále
kouří, by mělo být důrazně doporučeno, aby používaly
jinou metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli u sourozence
nebo rodiče, zvláště v relativně nízkém
věku např. do 50 let věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, měla by být
žena odeslána k odborníkovi na konzultaci před
rozhodnutím o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka cévní
mozkové příhody) může být důvodem okamžitého
ukončení léčby
Další onemocnění související s
nežádoucími cévními příhodami Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a
systémový lupus erythematodes.
Příznaky ATE
V případě příznaků by mělo být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.
Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).
Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod hrudní
kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závratě;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.
11/23
Nádory
V některých epidemiologických studiích bylo hlášeno zvýšené riziko karcinomu děložního hrdla při
dlouhodobém užívání COC, ale stále pokračují spory o tom, do jaké míry lze tento výsledek vztahovat
k dalším zjištěným faktorům týkajícím se sexuálního chování a dalších faktorů jako například lidskému
papilloma viru (HPV).
Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během let po ukončení užívání COC. Protože karcinom prsu je u žen do 40 let věku vzácný, zvýšení počtu
diagnostikovaných případů navíc u současných a dřívějších uživatelek je malé ve vztahu k celkovému
riziku rakoviny prsu.
Ve vzácných případech byly u uživatelek COC hlášeny benigní jaterní tumory a ještě vzácněji maligní
jaterní tumory. V ojedinělých případech vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení.
Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající
COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.
Maligní nádory mohou způsobit život ohrožující stav nebo dokonce končit fatálně.
Ostatní stavy
Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce
(viz bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na
svého lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.
U žen, které trpí hypertriglyceridemií, nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může být
v průběhu užívání COC zvýšené riziko pankreatitidy.
Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky
významný vzestup je vzácný. Pokud se však během užívání COC objeví konstantně zvýšené hodnoty
krevního tlaku, má lékař zvážit přerušení užívání COC a léčbu hypertenze. Kde uzná za vhodné, může
být COC opět nasazeno, jestliže lze antihypertenzní terapií dosáhnout normálních hodnot krevního
tlaku. Pokud se při užívání COC u již dříve existující hypertenze objeví konstantně zvýšené hodnoty
krevního tlaku nebo významný vzestup krevního tlaku, které neodpovídají na antihypertenzní léčbu,
COC musí být vysazeno.
O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak s
užíváním COC, ale průkaz souvislosti s COC je nepřesvědčivý: žloutenka a/nebo svědění související s
cholestázou, cholelitiáza, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom,
Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Při přítomnosti akutního nebo chronického onemocnění jater má být užívání COC přerušeno až do té
doby, dokud se nenormalizují jaterní testy. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje recidiva
cholestatického ikteru a/nebo cholestatického pruritu, které se již dříve objevily v těhotenství nebo
během užívání pohlavních steroidů.
12/23
Přestože COC mohou mít vliv na periferní insulinovou resistenci a na glukosovou toleranci, neexistuje
důkaz, že u diabetiček užívajících nízkodávková COC (< 0,05 mg ethinylestradiolu) je nutné změnit
terapeutický režim pro diabetes. V každém případě však diabetičky užívající COC musí být pečlivě
sledovány, zvláště na začátku jejich užívání.
Během užívání COC bylo hlášeno zhoršení endogenní deprese, epilepsie, Crohnovy choroby a ulcerózní
kolitidy.
Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy,
které mají dispozici ke vzniku chloasmat, se mají během užívání COC vyhnout slunění a expozici
ultrafialovému záření.
Lékařské vyšetření/konzultace
Před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Mistra by měla být získána kompletní
anamnéza (včetně rodinné anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Měl by se změřit krevní tlak a
mělo by být provedeno tělesné vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a varování (viz bod
4.4). Je důležité, aby byla žena upozorněna na informace o žilní a arteriální trombóze, včetně rizika
přípravku Mistra v porovnání s dalšími typy CHC, na příznaky VTE a ATE, známé rizikové faktory a
co by měla dělat v případě suspektní trombózy.
Žena by také měla být informována, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatele a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření by měly být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.
Ženy by měly být informovány, že perorální antikoncepce nechrání před HIV infekcí (AIDS) a dalšími
sexuálně přenosnými chorobami.
Snížení účinnosti
Účinnost COC může být snížena například při vynechání tablet (viz bod 4.2), v případě
gastrointestinálních potíží (viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léčivých přípravků (viz bod
4.5).
Nepravidelné krvácení
Při užívání všech COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo krvácení z průniku) a to
především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny nepravidelného krvácení
smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.
Pokud krvácení nebo nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů,
pak je třeba uvážit možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení
malignity nebo těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.
Je možné, že u některých žen nedojde během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení.
Bylo-li COC užíváno podle pokynů popsaných v bodě 4.2, je těhotenství nepravděpodobné. Pokud však
COC nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením dle uvedených pokynů nebo pokud nedošlo
ke krvácení z vysazení dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.
13/23
Zvýšení hladin ALT
Během klinických studií u pacientek léčených pro infekci virem hepatitidy C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu došlo ke zvýšení
aminotransferázy (ALT) na více než na 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) signifikantně
častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná
hormonální kontraceptiva (CHC). Zvýšení aminotransferázy (ALT) bylo navíc také pozorováno u
pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem, a to zejména u žen, které užívaly léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC) (viz body 4.3 a
4.5).
Pomocná látka
Tento léčivý přípravek obsahuje 47,66 mg monohydrátu laktosy v jedné tabletě. Pacientky se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Poznámka: aby byly zjištěny možné interakce, mají být prověřeny preskripční informace současně
užívaných léčivých přípravků.
Farmakodynamické interakce
Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo
bez ribavirinu nebo léčivými přípravky obsahujícími glekaprevir/pibrentasvir může zvýšit riziko
zvýšení hladiny ALT (viz body 4.3 a 4.4). Proto je třeba uživatelky přípravku Mistra před zahájením
léčby touto kombinací léků převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepce obsahující
jen progestagen nebo nehormonální metody). Užívání přípravku Mistra je možné znovu začít 2 týdny
po ukončení léčby tímto kombinovaným režimem.
Farmakokinetické interakce
Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Mistra
Mohou se objevit interakce s léčivými přípravky, které indukují mikrozomální enzymy. To může mít za
následek zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo ke ztrátě
antikoncepčního účinku.
Postup
Indukce enzymů může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může indukce enzymů přetrvávat po
dobu až 4 týdnů.
Krátkodobá léčba
Ženy léčené léky indukujícími jaterní enzymy mají přechodně použít navíc k užívání COC bariérovou
nebo jinou antikoncepční metodu. Bariérová metoda musí být používána po celou dobu léčby současně
podávaným léčivým přípravkem a dalších 28 dní po jejím ukončení.
14/23
Pokud současné užívání jakéhokoli z těchto léčivých přípravků zasáhne do období ukončení užívání
tablet COC ze stávajícího blistru, pak se má další blistr COC začít užívat ihned po předchozím bez
obvyklého intervalu bez užívání tablet.
Dlouhodobá léčba
Ženám dlouhodobě léčeným léčivými přípravky indukujícími jaterní enzymy je doporučena jiná
spolehlivá nehormonální metoda kontracepce.
Látky zvyšující clearance COC (snižující účinnost COC indukcí enzymů), jako jsou:
Barbituráty, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a pravděpodobně také oxkarbazepin,
topiramát, felbamát, griseofulvin a léčivé přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum).
Látky s různými účinky na clearance COC:
Při současném podávání s COC mohou mnohé inhibitory HIV/HCV proteáz a nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy stejně jako jejich kombinace zvýšit nebo snížit plasmatické koncentrace estrogenů
a progestinů. Tyto změny mohou být v některých případech klinicky významné.
Proto je třeba prostudovat informace o přípravku současně podávaných HIV/HCV léčivých přípravků,
aby byly identifikovány potenciální interakce a případná související doporučení. V případě pochybností
má žena léčená inhibitorem protéz nebo nenukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy používat
navíc bariérovou antikoncepční metodu.
Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory)
Klinický význam potenciálních interakcí s enzymovými inhibitory zůstává nejasný. Současné užívání
silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plasmatickou koncentraci estrogenu nebo progestinu nebo obou
hormonů.
Prokázalo se, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plasmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 nebo 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s COC obsahujícími 0,035 mg
ethinylestradiolu.
Účinky přípravku Mistra na jiné léčivé přípravky
COC mohou ovlivnit metabolismus některých jiných léčivých látek. Mohou jejich plasmatické a tkáňové
koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporin), nebo snižovat (např. lamotrigin).
Na základě údajů in vitro je inhibice CYP enzymů dienogestem při použití v terapeutických dávkách
nepravděpodobná.
Klinické údaje naznačují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2 a vede k mírnému
(např. theofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) zvýšení plasmatických koncentrací.
Jiné formy interakce
15/23
Laboratorní testy
Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, stejně jako
plasmatických hladin (transportních) proteinů, jako jsou kortikosteroid vázající globuliny a frakce
lipidů/lipoproteinů, parametrů metabolismu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Tyto změny
však zůstávají v rozsahu normálních hodnot.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Přípravek Mistra není indikován během těhotenství.
Pokud během užívání přípravku Mistra dojde k otěhotnění, musí být léčivý přípravek okamžitě vysazen.
Rozsáhlé epidemiologické studie však nezaznamenaly ani zvýšené riziko vrozených vad u dětí
narozených ženám užívajícím COC před otěhotněním, ani teratogenní vliv kombinované perorální
antikoncepce, která byla neúmyslně užívána během těhotenství.
Studie na zvířatech odhalily nežádoucí účinky během těhotenství a kojení (viz bod 5.3). Na základě
výsledků těchto studií na zvířatech nelze vyloučit nepříznivý hormonální účinek léčivých látek.
Nicméně obecná zkušenost s užíváním COC během těhotenství neposkytuje důkazy o nežádoucích
účincích u člověka.
Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání
přípravku Mistra (viz bod 4.2 a 4.4).
Kojení
Laktace může být ovlivněna COC, protože mohou snižovat množství mateřského mléka a změnit jeho
složení. Malá množství kontracepčních steroidů a/nebo jejich metabolitů mohou být během užívání
COC vylučována do mléka. Tato množství mohou mít vliv na dítě. Proto se přípravek Mistra do úplného
odstavení dítěte nemá užívat.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. U uživatelek COC
nebyl pozorován žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Frekvence nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích (n = 4942) s kombinací dienogest 2 mg
a ethinylestradiol 0,03 mg v indikaci perorální antikoncepce a léčba žen se středně závažnou formou
akné, které neměly kontraindikaci pro užívání perorální antikoncepce a u kterých selhala odpovídající
lokální léčba, je uvedena v tabulce níže. V každé skupině jsou nežádoucí účinky uvedené v pořadí s
klesající závažností.
Frekvence jsou definovány takto: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné
(≥1/10 000 až <1/1000). Další nežádoucí účinky, které se vyskytly během studií po uvedení na trh a
jejichž frekvenci nelze odhadnout, jsou uvedeny pod „není známo“.
16/23
Třída orgánových
systémů (MedDRA)
Časté
Méně časté
Vzácné
Není známo
Infekce a infestace vaginitis/
vulvovaginitis,
vaginální
kandidóza
nebo jiné mykotické
vulvovaginální infekce
salpingo-oophoritis,
infekce močového
traktu,
cystitis,
mastitis,
cervicitis,
mykózní
infekce,
kandidóza, herpes
úst, chřipka,
bronchitis,
sinusitis, infekce
horních cest
dýchacích, virové
infekce
Benigní, maligní a
nespecifická
neoplasmata (včetně
cyst a polypů)
uterinní leiomyom,
lipom prsů
Poruchy krve a
lymfatického systému
anemie
Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivita exacerbace
příznaků
dědičného
a
získaného
angioedému
Endokrinní poruchy virilismus
Poruchy metabolismu a
výživy
zvýšená chuť k jídlu anorexie
Psychiatrické poruchy depresivní nálada
deprese, psychická porucha,
nespavost,
poruchy spánku,
agresivita
změny nálady,
snížení libida,
zvýšení libida
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy závratě,
migréna
ischemická mozková
příhoda,
cerebrovaskulární porucha,
dystonie
Poruchy oka suché podráždění
oscilopsie, poruchy
zraku
oči,
očí,
intolerance
kontaktních
čoček
Poruchy ucha a
labyrintu
náhlá ztráta sluchu, tinitus,
vertigo, porucha sluchu
17/23
Srdeční poruchy kardiovaskulární poruchy,
tachykardie3
Cévní poruchy hypertenze,
hypotenze,
venózní tromboembolismus,
arteriální
tromboembolismus, plicní
embolie, tromboflebitida,
diastolická hypertenze,
porucha ortostatické cirkulační
regulace, návaly horka,
varikózní žíly,
poruchy žil, bolest žil
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
astma, hyperventilace
Gastrointestinální
poruchy
bolesti břicha4,
nauzea,
zvracení,
průjem
gastritis,
enteritis,
dyspepsie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
akné,
alopecie,
vyrážka5,
svěděníalergická dermatitis, atopická
dermatitis/neuroder
matitis, ekzém, psoriasis,
hyperhidrosis, chloasma,
poruchy
pigmentace/hyperpigmentace,
seborea,
tvorba lupů, hirsutismus,
poruchy kůže, kožní reakce,
kůže podobná pomerančové
kůře, pavoučkové névy
kopřivka,
erythema
nodosum,
erythema
multiforme
Poruchy pohybového
systému a pojivové
tkáně
bolest v zádech,
muskuloskeletální diskomfort,
myalgie,
bolest v končetinách
Poruchy
reprodukčního systému
a prsu
bolest prsů6 nepravidelné krvácení z
vysazení8, krvácení z
průniku9, zvětšení
prsů10,
otok prsů,
dysmenorea,
genitální/vaginální
výtok, ovariální
cysty, bolest v
pánvi
cervikální
dysplázie,
cysty děložních
žlázek,
bolest adnex,
cysty v prsech, fibrocystóza prsů,
dyspareunie, galaktorea,
menstruační poruchy
výtok z prsů
18/23
Vrozené, dědičné a
genetické poruchy
manifestace asymptomatické
přídatné prsní žlázy
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
únava11 bolest na hrudi, periferní edémy,
chřipce podobné
onemocnění, zánět,
horečka, dráždivost
retence tekutin
Vyšetření zvýšení tělesné
hmotnosti
zvýšení triglyceridů v krvi,
hypercholesterolemie,
snížení tělesné hmotnosti,
kolísání tělesné hmotnosti
3včetně zrychlené srdeční činnosti
4včetně bolestí horní a dolní části břicha, břišního diskomfortu, distenze
5včetně makulární vyrážky
6včetně generalizovaného pruritu
7včetně diskomfortu a napětí prsů
8včetně menoragie, hypomenorey, oligomenorey a amenorey
9sestávající z vaginální hemoragie a metroragie
10včetně překrvení a otoku prsů
11 včetně astenie a malátnosti
Pro výčet nežádoucích účinků jsou vybrány nejvhodnější termíny dle MedDRA (verze 12.0). Synonyma
nebo příbuzné stavy nejsou vyjmenovány, ale je třeba je vzít také v úvahu.
Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen, které užívají COC, byly hlášeny následující závažné nežádoucí účinky, které jsou probrány v
bodě 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“:
Tumory
- U uživatelek COC je velmi mírně zvýšena frekvence
diagnózy rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je vzácná u
žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu
k celkovému riziku rakoviny prsu. Kauzální vztah k COC
není znám.
- Tumory jater
- Karcinom cervixu.
Ostatní stavy
- Ženy s hypertriglyceridemií (zvýšené riziko pankreatitidy během užívání COC)
- Hypertenze
- Výskyt nebo zhoršení stavů, kde spojitost s COC není jasná: cholestatický ikterus, tvorba žlučových
kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes, hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova
chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená otosklerózou
- Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému
- Poruchy funkce jater
19/23
- Změny glukosové tolerance nebo periferní insulinové rezistence
- Crohnova choroba, ulcerózní kolitida
- Chloasma
Interakce
Výsledkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorální antikoncepcí může být krvácení z
průniku a/nebo selhání antikoncepčního účinku (viz bod 4.5).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Akutní perorální toxicita kombinace ethinylestradiolu a dienogestu je velmi malá. Pokud například dítě
požije najednou několik tablet kombinace dienogest 2 mg a ethinylestradiol 0,03 mg, vznik toxických
symptomů není pravděpodobný.
Symptomy, které se mohou v tomto případě pravděpodobně vyskytnout, jsou: nauzea a zvracení a u
mladých dívek slabé vaginální krvácení. Obecně není nutná žádná speciální léčba, v případě potřeby by
měla být podpůrná.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, progestiny a
estrogeny, fixní kombinace
ATC kód: G03AA16
Všechna hormonální kontraceptiva mají, pokud se používají podle pokynů, velmi nízkou míru selhání.
Míra selhání se může zvýšit, pokud nejsou užívána podle pokynů (např. vynechání tablety).
V klinických studiích s přípravkem Mistra byl vypočtený následující Pearl index:
Pearl index při typickém používání: 0,454 (horní 95% interval spolehlivosti: 0,701)
Pearl index při správném používání: 0,182 (horní 95% interval spolehlivosti: 0,358)
20/23
Přípravek Mistra je léčivý přípravek s antiandrogenní kombinací pro perorální antikoncepci obsahující
ethinylestradiol a progestin dienogest.
Kontracepční účinek přípravku Mistra je založen na interakci různých faktorů, nejdůležitějším z nich
jsou inhibice ovulace a změny cervikální sekrece.
Nápadný antiandrogenní účinek kombinace ethinylestradiol-dienogest je kromě jiného založen na
snížení koncentrace androgenu v séru. V multicentrické studii s přípravkem Mistra došlo k zásadnímu
zlepšení příznaků mírného až středně těžkého akné a k příznivým účinkům na seboreu.
Dienogest je derivát 19-nortestosteronu, který má ve srovnání s jinými syntetickými progestogeny in
vitro 10-30krát nižší afinitu k progesteronovému receptoru. In vivo údaje u zvířat prokázaly silný
progestogenní a antiandrogenní účinek. Dienogest nemá in vivo významné androgenní,
mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.
Pokud je podaný samostatně, inhibuje dienogest ovulaci při dávce 1 mg/den.
Při užívání COC s vysokou dávkou (50 μg ethinylestradiolu) je riziko vzniku karcinomu endometria a
ovarií sníženo. Zda toto platí i pro COC s nízkou dávkou, je třeba ještě potvrdit.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ethinylestradiol
Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Maximální sérové koncentrace
okolo 67 pg/ml je dosaženo během 1,5 – 4 hodin po podání. Během absorpce a během prvního průchodu
játry je ethinylestradiol extenzivně metabolizován, což má za následek průměrnou perorální biologickou
dostupnost okolo 44%.
Distribuce
Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na sérový albumin (přibližně 98%) a indukuje vzestup
sérové koncentrace SHBG (pohlavní hormony vázajícího globulinu). Zdánlivý distribuční objem byl
stanoven na 2,8 – 8,6 l/kg.
Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá presystémové konjugaci jak ve sliznici tenkého střeva, tak v játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo
konjugované s kyselinou glukuronovou a sírovou. Metabolická clearance je přibližně 2,3 – 7 ml/min/kg.
Eliminace
21/23
Sérové hladiny ethinylestradiolu klesají ve dvou dispozičních fázích charakterizované poločasy okolo hodiny a 10 – 20 hodin. Nezměněný ethinylestradiol není vylučován, jeho metabolity jsou vylučovány
močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas eliminace metabolitů je asi 1 den.
Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu, kdy sérové hladiny léku jsou
dvojnásobně vyšší ve srovnání s jednotlivou dávkou.
Dienogest
Absorpce
Po perorálním podání je dienogest rychle a kompletně absorbován. Maximální koncentrace v séru ng/ml je dosaženo za 2,5 h po podání jedné tablety. Absolutní biologická dostupnost při podání v
kombinaci s ethinylestradiolem je přibližně 96%.
Distribuce
Dienogest je vázán na sérový albumin a neváže se na SHBG ani na kortikosteroidy vázající globulin
(CBG). Okolo 10 % celkové sérové koncentrace je přítomno jako volný steroid, 90 % je nespecificky
vázáno na albumin. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu dienogestu na
sérové bílkoviny. Zdánlivý distribuční objem dienogestu se pohybuje mezi 37 a 45 l.
Biotransformace
Dienogest je metabolizován převážně hydroxylací a konjugací s tvorbou endokrinologicky neaktivních
metabolitů. Tyto metabolity jsou rychle z plasmy odstraňovány, takže v lidské plasmě kromě
nezměněného dienogestu nejsou žádné metabolity nacházeny. Celková clearance po podání jednotlivé
dávky (Cl/F) je 3,6 l /h.
Eliminace
Sérové hladiny dienogestu klesají s poločasem přibližně 9 hodin. Pouze zanedbatelné množství
dienogestu je v nezměněné formě vylučováno ledvinami. Po perorálním podání dávky 0,1 mg/kg je
exkrece ve stolici a v moči v poměru 3,2. Přibližně 86% podané dávky je vyloučeno do 6 dnů, z toho
velká část, tj. 42%, je vyloučena během prvních 24 hodin převážně močí.
Rovnovážný stav
Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna plasmatickými hladinami SHBG. Po jednodenním užívání
se zvyšují sérové hladiny přibližně 1,5krát a rovnovážného stavu je dosaženo během 4 dnů podávání.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Předklinické studie s ethinylestradiolem a dienogestem potvrdily očekávané estrogenní a pregestogenní
účinky.
Předklinická data založená na konvenčních studiích toxicity po opakovaných dávkách, studiích
genotoxicity, karcinogenního potenciálu a reprodukční toxicity, neodhalila žádná zvláštní rizika pro
22/23
člověka. Mělo by však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidy mohou podporovat růst určitých
hormon-dependentních tkání a tumorů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Hypromelosa 2910
Mastek
Draselná sůl polakrilinu
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastek
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Přípravek Mistra 2 mg/0,03 mg potahované tablety je balen v bílých PVC/PE/PVDC/Al blistrech. Blistry
jsou baleny v krabičce. V každé krabičce je příbalová informace, kartonové pouzdro, volně vložená
etiketa s českými zkratkami názvů dnů v týdnu a návodem, jak etiketu přilepit.
Upozornění:
Přípravek se v zemi EHP, ze které je dovážen (v Portugalsku), jmenuje Sibilla, zatímco v ČR Mistra.
Portugalský název přípravku je uveden na blistru, kde jsou také uvedeny zkratky názvů dnů v
portugalštině. Překlad textu na blistru je uveden v Příbalové informaci.
Velikost balení:
x 21 potahovaných tablet
23/23
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21,
H-1103 Budapešť
Maďarsko
Souběžný dovozce:
Chemark s.r.o., U Staré tvrze 285/21, 196 00 Praha 9 - Třeboradice, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
17/265/12-C/PI/001/15
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
14. 1. 2015 / 9. 1. 2020
10. DATUM REVIZE TEXTU
6. 9.
Mistra
薬局からのオファーでの商品の選択
