Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
MEDORAM 2,5 mg tablety
MEDORAM 5 mg tablety
MEDORAM 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
MEDORAM 2,5 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 159 mg
MEDORAM 5 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 96 mg
MEDORAM 10 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 193 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
MEDORAM 2,5 mg
Žluté, ploché, podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně a na okrajích, s vyraženým označením
„R2“.
MEDORAM 5 mg
Růžové, ploché, podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně a na okrajích, s vyraženým označením
„R3“.
MEDORAM 10 mg
Bílé, ploché, podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně a na okrajích, s vyraženým označením
„R4“.
Tablety lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
• Léčba hypertenze
• Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
o s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza
onemocnění koronárních tepen nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních cév)
nebo
o s diabetem a s nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).
• Léčba onemocnění ledvin:
o incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie
o manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů
s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1)
o manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den (viz
bod 5.1).
• Léčba symptomatického selhání srdce
• Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu
myokardu u pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po
akutním infarktu myokardu
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem MEDORAM může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější
u pacientů současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť
tito pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2–3 dny před zahájením léčby přípravkem
MEDORAM (viz bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, by měla být zahájena léčba přípravkem
MEDORAM v dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následné
dávkování MEDORAM má být přizpůsobeno podle cílového krevního tlaku.
Hypertenze
Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
MEDORAM může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv (viz
body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Úvodní dávka
Léčba přípravkem MEDORAM má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou
denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný
pokles krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a úvodní
léčba musí probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).
Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout
požadovaného krevního tlaku. Maximální povolená dávka MEDORAM je 10 mg za den. Obvykle se
dávka podává jednou denně.
Kardiovaskulární prevence
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg MEDORAM jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
anebo dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou
udržovací dávku 10 mg MEDORAM jednou denně.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Léčba onemocnění ledvin
Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg MEDORAM jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po
dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou
týdnech na 5 mg jednou denně.
Pacienti s diabetem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg MEDORAM jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
až dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech
týdnech na 10 mg MEDORAM jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.
Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg MEDORAM jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou
týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.
Symptomatické selhání srdce
Úvodní dávka
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka MEDORAM se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení
maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním
Úvodní dávka
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní dávka
2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba mu podat
dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně.
Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek
zkušeností s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu
myokardu. Bude-li rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg jednou
denně a pří každém zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
• Pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);
maximální denní dávka je 10 mg;
• Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30–60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku
(2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
• Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10–30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den
a maximální denní dávka je 5 mg;
• U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je
1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem MEDORAM zahájit pouze pod
důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku MEDORAM.
Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti
výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je třeba uvážit snížení
úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje týkající se ramiprilu jsou popsány v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale
nemohou být stanovena žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se užívat MEDORAM každý den ve stejnou denní dobu.
MEDORAM je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá
vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
MEDORAM je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku, na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym)
inhibitor nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
• Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5)
• Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
• Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky
nestabilních
• Souběžné užívání přípravku MEDORAM s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní skupiny pacientů
Těhotenství: v těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani
antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE
inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících
otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem
pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE
inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní
léčba (viz body 4.3 a 4.6).
o Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
• Pacienti se závažnou hypertenzí
• Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
• Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
• Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
• Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
• Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
• Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
- Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
o Starší pacienti
Viz bod 4.2.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako
je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). Toto
riziko angioedému může být zvýšeno u pacientů užívajících současně léky, které mohou způsobit
angioedém, jako jsou inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. temsirolimus,
everolimus, sirolimus) nebo inhibitory vildagliptinu nebo neprilysinu (NEP) (jako je racecadotril).
Kombinace ramiprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.5).
V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.
Okamžitě má být zahájena emergentní léčba. Pacient má být sledován po dobu nejméně 12 až 24 hodin
a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8).
U těchto pacientů se vyskytly bolesti břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez nich).
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem MEDORAM.
Monitorování elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie. Mezi
pacienty s rizikem rozvoje hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (>70 let),
pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem nebo pacienti užívající draselné soli, diuretika zadržující
draslík a další účinné látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě nebo pacienti se stavy, jako je
dehydratace, akutní srdeční dekompenzace nebo metabolická acidóza. Pokud je souběžné užívání výše
uvedených látek považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování sérového draslíku (viz bod
4.5).
Monitorování elektrolytů: hyponatrémie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatrémie. U starších osob a dalších pacientů
s rizikem hyponatrémie se doporučuje pravidelně sledovat hladinu sodíku v séru.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou
leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce
ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo
sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu
(viz body 4.5 a 4.8).
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku
u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající,
a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
MEDORAM obsahuje monohydrát laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno, protože zvyšuje
riziko angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena do 36 hodin po užití
poslední dávky sakubitrilu/valsartanu. Léčba sacubitrilem/valsartanem nesmí být zahájena dříve než
36 hodin po poslední dávce ramiprilu.
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného
typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.
Upozornění pro použití
Draselné soli, heparin, diuretika zadržující draslík a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku
v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu a ve fixní kombinaci se sulfamethoxazolem,
takrolimem, cyklosporinem): Může se objevit hyperkalemie, proto je nutné pečlivé sledování hladiny
draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. Nitráty,
tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní příjem alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin): Je třeba očekávat potenciaci rizika hypotenze (viz v bodě 4.2 Pacienti léčení
diuretiky)
Vasopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se monitorování krevního tlaku.
Allopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
změnit počet krvinek: Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: Vylučování lithia může být sníženo ACE inhibitory, a proto může být zvýšena toxicita lithia.
Musí být sledována hladina lithia.
Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se objevit hypoglykemické reakce. Doporučuje se monitorování
glykémie.
Nesteroidní protizánětlivé léky a kyselina acetylsalicylová: Lze očekávat snížení antihypertenzního
účinku ramiprilu. Současná léčba ACE inhibitory a NSAID může dále vést ke zvýšenému riziku
zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení kalemie.
Inhibitory mTOR nebo vildagliptin: U pacientů užívajících současně léky jako jsou inhibitory mTOR
(např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin je možné zvýšené riziko angioedému. Při
zahájení léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
Inhibitory neprilysinu (NEP): Při současném užívání ACE inhibitorů a inhibitorů NEP, jako je
racecadotril, bylo hlášeno zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).
Sacubitril/valsartan: Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitrilem/valsartanem je
kontraindikováno, protože zvyšuje riziko angioedému.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat MEDORAM v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a jeho užívání ve
druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro
používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory
okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem/antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v době
druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion,
retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také
bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).
Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky
ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli
se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).
Kojení
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se přípravek
MEDORAM nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním
profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na
ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin
neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících
s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení funkce ledvin
nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Eozinofilie Snížený počet
bílých krvinek
(včetně
neutropenie
anebo agranulo-
cytózy), snížený
počet červených
krvinek, pokles
hemoglobinu,
snížený počet
krevních
destiček
Selhání kostní
dřeně,
pancytopenie,
hemolytická
anemie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce, zvýšené
antinukleární
protilátky
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšená
hladina
draslíku v krvi
Anorexie,
snížená chuť
k jídlu
Snížená
hladina sodíku
v krvi
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená
nálada, úzkost,
nervozita,
neklid,
poruchy
spánku včetně
somnolence
Stav
zmatenosti
Poruchy
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo,
parestézie,
ageuzie,
dysgeuzie
Třes, poruchy
rovnováhy
Mozková
ischémie včetně
mozkové
příhody
a tranzitorní
ischemické
ataky, zhoršené
psycho-
motorické
schopnosti,
pocit pálení,
parosmie
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy oka Poruchy zraku
včetně
zamlženého
vidění
Konjunktivitida
Poruchy ucha
a labyrintu
Zhoršený sluch,
tinitus
Srdeční
poruchy
Ischemie
myokardu
včetně anginy
pectoris anebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní edém
Cévní poruchy Hypotenze,
snížený
ortostatický
krevní tlak,
synkopa
Zčervenání Vaskulární
stenóza,
hypoperfuze,
vaskulitida
Raynaudův
fenomén
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dyspnoe
Broncho-
spasmus včetně
zhoršení
astmatu,
neprůchodný
nos
Gastro-
intestinální
poruchy
Zánět gastro-
intestinálního
traktu, poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
dyspepsie,
průjem, nausea,
zvracení
Pankreatitida
(při užívání
ACE inhibitorů
byly velmi
výjimečně
hlášeny případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého střeva,
bolest v horní
časti břicha
včetně
gastritidy,
zácpa, sucho
v ústech
Glositida Aftózní
stomatitida
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšené
hladiny
jaterních
enzymů a/nebo
konjugovanéh
o bilirubinu
Cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Akutní selhání
jater,
cholestatická
nebo
cytolytická
hepatitida
(velmi
výjimečně
s fatálním
průběhem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
hlavně
makulopapulárn
í
Angioedém;
velmi
výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích cest
v důsledku
angioedému
fatální;
pruritus,
hyperhidróza
Exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosenzitivní
reakce
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém,
pemfigus,
zhoršená
psoriáza,
psoriatiformní
dermatitida,
pemfigoidní
nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
alopecie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalový
spasmus,
myalgie
Artralgie
Poruchy ledvin
a močových cest
Porucha funkce
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování
moči, zhoršení
preexistující
proteinurie,
zvýšená hladina
močoviny
v krvi, zvýšená
hladina
kreatininu
v krvi
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná
erektilní
impotence,
snížené libido
Gynekomastie
Celkové
poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest na hrudi,
únava
Pyrexie Asténie
Pediatrická populace
Bezpečnost ramiprilu byla sledována u 325 dětí a dospívajících ve věku 2–16 let ve dvou klinických
studiích. Zatímco povaha a závažnost nežádoucích účinků jsou podobné jako u dospělých, frekvence
následujících nežádoucích účinků je u dětí vyšší:
• Tachykardie, nazální překrvení a rhinitida, „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u pediatrické populace
a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dospělých.
• Konjunktivitida, „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u pediatrické populace, zatímco „vzácné“
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.
• Tremor a kopřivka, „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u pediatrické populace, zatímco
„vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.
Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA05.
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje
přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor
bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než
u pacientů jiné barvy pleti.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá
24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Selhání srdce:
Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost ramiprilu
u pacientů s funkční třídou II–IV New York Heart Association. Lék měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní
aktivace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence/nefroprotekce
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(koronární onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo
s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované události).
Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril Placebo Relativní riziko p-hodnota
(95% interval
spolehlivosti)
% %
Všichni pacienti n=4 645 N=4 652
Primárně
kombinované
události
14,0 17,8 0,78 (0,70–0,86) <0,001
Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70–0,90) <0,001
Úmrtí z
kardiovaskulární
příčiny
6,1 8,1 0,74 (0,64–0,87) <0,001
Mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56–0,84) <0,001
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoli
příčiny
10,4 12,2 0,84 (0,75–0,95) 0,005
Potřeba
revaskularizace
16,0 18,3 0,85 (0,77–0,94) 0,002
Hospitalizace
kvůli nestabilní
angině pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87–1,10) NS
Hospitalizace
kvůli selhání srdce
3,2 3,5 0,88 (0,70–1,10) 0,25
Komplikace
související s
diabetem
6,4 7,6 0,84 (0,72–0,98) 0,03
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu
10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez
omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [3–40],
p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se
dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost
poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních
pacientů (ve věku 18–70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < 3 g/h) nebo těžkou proteinurii (≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny
pacientů byly prospektivně stratifikovány.
Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena
kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší
při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p = 0,038.
Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03–0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve skupině
s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod zdvojnásobení výchozí koncentrace
kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin (“end-stage of renal disease” - ESRD)
(potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů
(p= 0,02).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky
a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícími klinickými
příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců
byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo.
Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95% CI [40 %]).
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující
244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6–16 let dostávali pacienti
buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu
odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci
4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního
tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu
vykázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku. Studie zahrnovala 218 pediatrických
pacientů ve věku mezi 6 až 16 lety (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický
i diastolický, vykázaly mírný rebound, ale nevykázaly statisticky významný návrat k základní hodnotě,
při všech třech velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg); střední dávka
(2,5 mg až 10 mg); nebo vysoká dávka (5 mg až 20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal
lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5–10 mg a delší po nižších dávkách 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Laktace
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 2 až
16 let s hmotností ˃ 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře
metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo během 2 až hodin. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako s
dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé
dávkovací skupině.
Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých při dávce
mg ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální doporučená dávka
u dospělých - 10 mg na den.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na akutní toxicitu u hlodavců a psů se perorální podání ramiprilu ukázalo jako nedostatečné.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří
druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní
dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců.
Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození
ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo
vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.
U velmi mladých potkanů bylo pozorováno nevratné poškození ledvin při jednorázové dávce ramiprilu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Hydrogenuhličitan sodný
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Natrium-stearyl-fumarát
Tablety 2,5 mg také obsahují žlutý oxid železitý (E 172).
Tablety 5 mg také obsahují žlutý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistrové balení (Al/Polyamid/Al/PVC) 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet
PP lahvička s bílým LDPE uzávěrem a vysoušedlem: 100 a 500 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
MEDORAM 2,5 mg tablety: 58/466/08-C
MEDORAM 5 mg tablety: 58/467/08-C
MEDORAM 10 mg tablety: 58/468/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 10. 10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 4.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
MEDORAM 2,5 mg tablety
MEDORAM 5 mg tablety
MEDORAM 10 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
MEDORAM 2,5 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 159 mg
MEDORAM 5 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 96 mg
MEDORAM 10 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy 193 mg
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
MEDORAM 2,5 mg
Žluté, ploché, podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně a na okrajích, s vyraženým označením
„R2“.
MEDORAM 5 mg
Růžové, ploché, podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně a na okrajích, s vyraženým označením
„R3“.
MEDORAM 10 mg
Bílé, ploché, podlouhlé tablety s půlicí rýhou na jedné straně a na okrajích, s vyraženým označením
„R4“.
Tablety lze rozdělit na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
• Léčba hypertenze
• Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
o s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza
onemocnění koronárních tepen nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních cév)
nebo
o s diabetem a s nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).
• Léčba onemocnění ledvin:
o incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie
o manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů
s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1)
o manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den (viz
bod 5.1).
• Léčba symptomatického selhání srdce
• Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu
myokardu u pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po
akutním infarktu myokardu
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem MEDORAM může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější
u pacientů současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť
tito pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2–3 dny před zahájením léčby přípravkem
MEDORAM (viz bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, by měla být zahájena léčba přípravkem
MEDORAM v dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následné
dávkování MEDORAM má být přizpůsobeno podle cílového krevního tlaku.
Hypertenze
Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
MEDORAM může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv (viz
body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Úvodní dávka
Léčba přípravkem MEDORAM má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou
denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný
pokles krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a úvodní
léčba musí probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).
Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout
požadovaného krevního tlaku. Maximální povolená dávka MEDORAM je 10 mg za den. Obvykle se
dávka podává jednou denně.
Kardiovaskulární prevence
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg MEDORAM jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
anebo dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou
udržovací dávku 10 mg MEDORAM jednou denně.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Léčba onemocnění ledvin
Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg MEDORAM jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po
dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou
týdnech na 5 mg jednou denně.
Pacienti s diabetem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg MEDORAM jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
až dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech
týdnech na 10 mg MEDORAM jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.
Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den
Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg MEDORAM jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou
týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.
Symptomatické selhání srdce
Úvodní dávka
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.
Titrace a udržovací dávka
Dávka MEDORAM se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení
maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním
Úvodní dávka
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní dávka
2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba mu podat
dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně.
Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.
Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.
Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek
zkušeností s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu
myokardu. Bude-li rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg jednou
denně a pří každém zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.
Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
• Pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);
maximální denní dávka je 10 mg;
• Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30–60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku
(2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
• Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10–30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den
a maximální denní dávka je 5 mg;
• U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je
1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem MEDORAM zahájit pouze pod
důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku MEDORAM.
Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti
výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je třeba uvážit snížení
úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje týkající se ramiprilu jsou popsány v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale
nemohou být stanovena žádná konkrétní doporučení ohledně dávkování.
Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se užívat MEDORAM každý den ve stejnou denní dobu.
MEDORAM je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá
vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
MEDORAM je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku, na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym)
inhibitor nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitoru nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
• Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5)
• Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
• Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné
funkční ledvině
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
• Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky
nestabilních
• Souběžné užívání přípravku MEDORAM s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvláštní skupiny pacientů
Těhotenství: v těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako je např. ramipril, ani
antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE
inhibitory/antagonisty AIIR nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících
otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem
pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE
inhibitory/antagonisty AIIR okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní
léčba (viz body 4.3 a 4.6).
o Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze
- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
• Pacienti se závažnou hypertenzí
• Pacienti s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
• Pacienti s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
• Pacienti s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
• Pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
• Pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
• Pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí
(u pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).
- Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.
- Přechodné nebo trvalé selhávání srdce po infarktu myokardu
- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.
o Starší pacienti
Viz bod 4.2.
Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako
je např. ramipril, jeden den před operací.
Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou
funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým
selháním srdce anebo po transplantaci ledviny.
Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8). Toto
riziko angioedému může být zvýšeno u pacientů užívajících současně léky, které mohou způsobit
angioedém, jako jsou inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. temsirolimus,
everolimus, sirolimus) nebo inhibitory vildagliptinu nebo neprilysinu (NEP) (jako je racecadotril).
Kombinace ramiprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.5).
V případě angioedému musí být léčba ramiprilem ukončena.
Okamžitě má být zahájena emergentní léčba. Pacient má být sledován po dobu nejméně 12 až 24 hodin
a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8).
U těchto pacientů se vyskytly bolesti břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez nich).
Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem MEDORAM.
Monitorování elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byla pozorována hyperkalemie. Mezi
pacienty s rizikem rozvoje hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti (>70 let),
pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem nebo pacienti užívající draselné soli, diuretika zadržující
draslík a další účinné látky zvyšující hladinu draslíku v plazmě nebo pacienti se stavy, jako je
dehydratace, akutní srdeční dekompenzace nebo metabolická acidóza. Pokud je souběžné užívání výše
uvedených látek považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování sérového draslíku (viz bod
4.5).
Monitorování elektrolytů: hyponatrémie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatrémie. U starších osob a dalších pacientů
s rizikem hyponatrémie se doporučuje pravidelně sledovat hladinu sodíku v séru.
Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou
leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce
ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo
sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu
(viz body 4.5 a 4.8).
Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku
u pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.
Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající,
a vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.
MEDORAM obsahuje monohydrát laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kontraindikované kombinace
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno, protože zvyšuje
riziko angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena do 36 hodin po užití
poslední dávky sakubitrilu/valsartanu. Léčba sacubitrilem/valsartanem nesmí být zahájena dříve než
36 hodin po poslední dávce ramiprilu.
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného
typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.
Upozornění pro použití
Draselné soli, heparin, diuretika zadržující draslík a další léčivé látky zvyšující hladinu draslíku
v plazmě (včetně antagonistů angiotenzinu II, trimethoprimu a ve fixní kombinaci se sulfamethoxazolem,
takrolimem, cyklosporinem): Může se objevit hyperkalemie, proto je nutné pečlivé sledování hladiny
draslíku v séru.
Antihypertenziva (např. diuretika) a další látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. Nitráty,
tricyklická antidepresiva, anestetika, akutní příjem alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin,
tamsulosin, terazosin): Je třeba očekávat potenciaci rizika hypotenze (viz v bodě 4.2 Pacienti léčení
diuretiky)
Vasopresorická sympatomimetika a další látky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se monitorování krevního tlaku.
Allopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
změnit počet krvinek: Zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).
Soli lithia: Vylučování lithia může být sníženo ACE inhibitory, a proto může být zvýšena toxicita lithia.
Musí být sledována hladina lithia.
Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se objevit hypoglykemické reakce. Doporučuje se monitorování
glykémie.
Nesteroidní protizánětlivé léky a kyselina acetylsalicylová: Lze očekávat snížení antihypertenzního
účinku ramiprilu. Současná léčba ACE inhibitory a NSAID může dále vést ke zvýšenému riziku
zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení kalemie.
Inhibitory mTOR nebo vildagliptin: U pacientů užívajících současně léky jako jsou inhibitory mTOR
(např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo vildagliptin je možné zvýšené riziko angioedému. Při
zahájení léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
Inhibitory neprilysinu (NEP): Při současném užívání ACE inhibitorů a inhibitorů NEP, jako je
racecadotril, bylo hlášeno zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).
Sacubitril/valsartan: Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitrilem/valsartanem je
kontraindikováno, protože zvyšuje riziko angioedému.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nedoporučuje se užívat MEDORAM v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a jeho užívání ve
druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro
používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory
okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je známo, že expozice léčbě ACE inhibitorem/antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRA) v době
druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion,
retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také
bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).
Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky
ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli
se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).
Kojení
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se přípravek
MEDORAM nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním
profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na
ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin
neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících
s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení funkce ledvin
nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Eozinofilie Snížený počet
bílých krvinek
(včetně
neutropenie
anebo agranulo-
cytózy), snížený
počet červených
krvinek, pokles
hemoglobinu,
snížený počet
krevních
destiček
Selhání kostní
dřeně,
pancytopenie,
hemolytická
anemie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce, zvýšené
antinukleární
protilátky
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšená
hladina
draslíku v krvi
Anorexie,
snížená chuť
k jídlu
Snížená
hladina sodíku
v krvi
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená
nálada, úzkost,
nervozita,
neklid,
poruchy
spánku včetně
somnolence
Stav
zmatenosti
Poruchy
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo,
parestézie,
ageuzie,
dysgeuzie
Třes, poruchy
rovnováhy
Mozková
ischémie včetně
mozkové
příhody
a tranzitorní
ischemické
ataky, zhoršené
psycho-
motorické
schopnosti,
pocit pálení,
parosmie
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy oka Poruchy zraku
včetně
zamlženého
vidění
Konjunktivitida
Poruchy ucha
a labyrintu
Zhoršený sluch,
tinitus
Srdeční
poruchy
Ischemie
myokardu
včetně anginy
pectoris anebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní edém
Cévní poruchy Hypotenze,
snížený
ortostatický
krevní tlak,
synkopa
Zčervenání Vaskulární
stenóza,
hypoperfuze,
vaskulitida
Raynaudův
fenomén
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dyspnoe
Broncho-
spasmus včetně
zhoršení
astmatu,
neprůchodný
nos
Gastro-
intestinální
poruchy
Zánět gastro-
intestinálního
traktu, poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
dyspepsie,
průjem, nausea,
zvracení
Pankreatitida
(při užívání
ACE inhibitorů
byly velmi
výjimečně
hlášeny případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého střeva,
bolest v horní
časti břicha
včetně
gastritidy,
zácpa, sucho
v ústech
Glositida Aftózní
stomatitida
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšené
hladiny
jaterních
enzymů a/nebo
konjugovanéh
o bilirubinu
Cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Akutní selhání
jater,
cholestatická
nebo
cytolytická
hepatitida
(velmi
výjimečně
s fatálním
průběhem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
hlavně
makulopapulárn
í
Angioedém;
velmi
výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích cest
v důsledku
angioedému
fatální;
pruritus,
hyperhidróza
Exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosenzitivní
reakce
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém,
pemfigus,
zhoršená
psoriáza,
psoriatiformní
dermatitida,
pemfigoidní
nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
alopecie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalový
spasmus,
myalgie
Artralgie
Poruchy ledvin
a močových cest
Porucha funkce
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování
moči, zhoršení
preexistující
proteinurie,
zvýšená hladina
močoviny
v krvi, zvýšená
hladina
kreatininu
v krvi
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná
erektilní
impotence,
snížené libido
Gynekomastie
Celkové
poruchy
a reakce v místě
aplikace
Bolest na hrudi,
únava
Pyrexie Asténie
Pediatrická populace
Bezpečnost ramiprilu byla sledována u 325 dětí a dospívajících ve věku 2–16 let ve dvou klinických
studiích. Zatímco povaha a závažnost nežádoucích účinků jsou podobné jako u dospělých, frekvence
následujících nežádoucích účinků je u dětí vyšší:
• Tachykardie, nazální překrvení a rhinitida, „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u pediatrické populace
a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dospělých.
• Konjunktivitida, „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u pediatrické populace, zatímco „vzácné“
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.
• Tremor a kopřivka, „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u pediatrické populace, zatímco
„vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.
Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace
(s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.
Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA05.
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje
přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor
bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než
u pacientů jiné barvy pleti.
Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá
24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu
let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.
Selhání srdce:
Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost ramiprilu
u pacientů s funkční třídou II–IV New York Heart Association. Lék měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní
aktivace.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence/nefroprotekce
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(koronární onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo
s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované události).
Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril Placebo Relativní riziko p-hodnota
(95% interval
spolehlivosti)
% %
Všichni pacienti n=4 645 N=4 652
Primárně
kombinované
události
14,0 17,8 0,78 (0,70–0,86) <0,001
Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70–0,90) <0,001
Úmrtí z
kardiovaskulární
příčiny
6,1 8,1 0,74 (0,64–0,87) <0,001
Mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56–0,84) <0,001
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoli
příčiny
10,4 12,2 0,84 (0,75–0,95) 0,005
Potřeba
revaskularizace
16,0 18,3 0,85 (0,77–0,94) 0,002
Hospitalizace
kvůli nestabilní
angině pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87–1,10) NS
Hospitalizace
kvůli selhání srdce
3,2 3,5 0,88 (0,70–1,10) 0,25
Komplikace
související s
diabetem
6,4 7,6 0,84 (0,72–0,98) 0,03
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu
10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez
omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [3–40],
p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se
dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost
poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních
pacientů (ve věku 18–70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a < 3 g/h) nebo těžkou proteinurii (≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny
pacientů byly prospektivně stratifikovány.
Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena
kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za měsíc byla nižší
při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p = 0,038.
Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03–0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve skupině
s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod zdvojnásobení výchozí koncentrace
kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin (“end-stage of renal disease” - ESRD)
(potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů
(p= 0,02).
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky
a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.
Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícími klinickými
příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců
byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo.
Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95% CI [40 %]).
Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující
244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6–16 let dostávali pacienti
buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu
odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci
4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního
tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu
vykázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku. Studie zahrnovala 218 pediatrických
pacientů ve věku mezi 6 až 16 lety (75 % s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický
i diastolický, vykázaly mírný rebound, ale nevykázaly statisticky významný návrat k základní hodnotě,
při všech třech velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg až 2,5 mg); střední dávka
(2,5 mg až 10 mg); nebo vysoká dávka (5 mg až 20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal
lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.
Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.
Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.
Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13–17 hodin po dávkách 5–10 mg a delší po nižších dávkách 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.
Laktace
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.
Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.
Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.
Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 2 až
16 let s hmotností ˃ 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře
metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo během 2 až hodin. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako s
dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé
dávkovací skupině.
Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých při dávce
mg ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální doporučená dávka
u dospělých - 10 mg na den.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na akutní toxicitu u hlodavců a psů se perorální podání ramiprilu ukázalo jako nedostatečné.
Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří
druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.
V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní
dávky 2 mg/kg/den, psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců.
Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné poškození
ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo
vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.
U velmi mladých potkanů bylo pozorováno nevratné poškození ledvin při jednorázové dávce ramiprilu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Hydrogenuhličitan sodný
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Natrium-stearyl-fumarát
Tablety 2,5 mg také obsahují žlutý oxid železitý (E 172).
Tablety 5 mg také obsahují žlutý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistrové balení (Al/Polyamid/Al/PVC) 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet
PP lahvička s bílým LDPE uzávěrem a vysoušedlem: 100 a 500 tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
MEDORAM 2,5 mg tablety: 58/466/08-C
MEDORAM 5 mg tablety: 58/467/08-C
MEDORAM 10 mg tablety: 58/468/08-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 13. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 10. 10. DATUM REVIZE TEXTU
1. 4.
Medoram
薬局からのオファーでの商品の選択
