Linezolid sandoz

Přípravek Linezolid Sandoz obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a metabolizuje se na
neúčinné deriváty.

Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace se
dosahuje do 2 hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální a intravenózní podání
ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%). Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy a
absorpce z perorální suspenze je podobná absorpci dosahované u potahovaných tablet.

Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka/SD/) v ustáleném stavu po
intravenózním podání 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení ustáleného stavu byly zjištěny hodnoty
Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94]. Ustáleného stavu se dosahuje druhý den podávání.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých dospělých kolem 40-50 l a přibližuje se objemu celkové
tělesné vody. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31% a nezávisí na koncentraci.

Koncentrace linezolidu byly stanoveny v různých tekutinách u limitovaného počtu zdravých
dobrovolníků po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2 : 1,0 a 0,55 :
1,00, v daném pořadí. Poměr v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5 : 1,0,
případně 0,15 : 1,0, kdy se měření Cmax uskutečnilo v ustáleném stavu. V malé studii u pacientů s ventrikulo-
peritoneálním spojením (shuntem), zejména bez zánětu mozkových plen, byl po opakovaném podání při Cmax
poměr linezolidu v mozkomíšním moku k plazmě 0,7 : 1,0.

Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají dva neaktivní deriváty
kyseliny karboxylové s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) a
hydroxyethyl glycinu (PNU-142586). Hydroxyethyl glycin (PNU-142586) je hlavním lidským metabolitem a
předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-
142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené inaktivní metabolity.

Eliminace
V ustáleném stavu je linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s mírnou až středně těžkou renální
insuficiencí vylučován převážně močí ve formě PNU-142586 (40 %), jako původní látka (30 %) a ve formě
PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna původní látka, zatímco přibližně 6 % a 3 % z každé
dávky se objevuje ve formě metabolitu PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu je
v průměru 5-7 hodin.


Na extrarenální clearance připadá přibližně 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním dávky
linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální a extrarenální
clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý a nemá vliv na zdánlivý
eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky 600 mg byl pozorován 7-8násobný nárůst expozice dvěma primárním
metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC původní látky nebyl pozorován. Ačkoliv jsou hlavní metabolity
linezolidu do jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny metabolitů po jednotlivé dávce mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo
mírnou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 bylo pravidelně hemodialyzováno, nejvyšší
plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba desetinásobkem
hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezené bezpečnostní
údaje (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Omezené údaje naznačují že farmakokinetika linezolidu, PNU-142586 a PNU-142300 není ovlivněna u
pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída A nebo B). Farmakokinetika
linezolidu u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída C) nebyla hodnocena.
Nicméně, poněvadž linezolid je metabolizován neenzymaticky, neočekává se, že by insuficience jaterních
funkcí významně ovlivňovala metabolizmus linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Děti a dospívající (< 18 let)
Dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí a dospívajících do 18 let nejsou k dispozici,
proto není doporučeno použití linezolidu v této věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další
klinická hodnocení ke stanovení doporučení bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po
jednotlivé a opakované dávce u dětí (1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že claearance linezolidu (podle kg
tělesné hmotnosti) je větší u pediatrických pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí ve věku od 1 týdne do 12 let podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin vede k expozici přibližující se
hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života rapidně narůstá systémová clearance linezolidu
(podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, používající denní dávku 10 mg/kg
každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto dávkovacím
režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance rapidně vzrůstá
během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná jako u
dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikulo-peritoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu v mozkomíšním
moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické koncentrace nebyly
rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto použití linezolidu v empirické léčbě
pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového systému se nedoporučuje.

Starší pacienti
Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u pacientů ve věku 65 let a starších.


Ženy
Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o 20 %
v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů a
žen, neočekává se, že plazmatická koncentrace u žen převýší tu, která je dobře tolerována, a proto není nutná
úprava dávkování.