Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imatinib Teva Pharma 400 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 400 mg imatinibu (jako imatinib-mesilát)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Imatinib Teva Pharma 400 mg potahované tablety jsou tmavě žluté až hnědo oranžové oválné
potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Na tabletě je vyraženo "IT" a "4" na každé straně
půlicí rýhy.


Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imatinib Teva Pharma je indikován k léčbě
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl)
pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukémií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně
považována za léčbu první volby.
• dospělých a pediatrických pacientů s Ph+ CML v chronické fázi onemocnění, u kterých selhala
léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo blastické krizi.
• dospělých a pediatrických pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní
akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) jako součást chemoterapií.
• dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie.
• dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD)
spojeným s přeskupením genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR).
• dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou
eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRα.

Účinek imatinibu na výsledek transplantace kostní dřeně nebyl stanoven.

Imatinib Teva Pharma je indikován:
• k léčbě dospělých pacientů s Kit (CD117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými
maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST).
• k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-
pozitivního GIST nádoru. Pacienti s nízkým nebo velmi nízkým rizikem recidivy by neměli
adjuvantní léčbu podstoupit.
• k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a
dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace.

U dospělých a pediatrických pacientů je účinnost imatinibu hodnocena podle stupně celkové
hematologické a cytogenetické odpovědi a přežívání bez progrese onemocnění u CML, podle stupně
hematologické a cytogenetické odpovědi u Ph+ ALL, MDS/MPD, podle stupně hematologické
odpovědi u HES/CEL a podle výskytu objektivní odpovědi u dospělých pacientů s inoperabilním
a/nebo metastatickým GIST a DFSP a na základě přežití bez návratu onemocnění u adjuvantní léčby
GIST. Zkušenosti s imatinibem u pacientů s MDS/MPD spojeným s přeskupením genu receptoru
PDGFR jsou velmi omezené (viz bod 5.1). Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou
k dispozici žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický přínos nebo prodloužené přežití u
těchto uvedených onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi v léčbě pacientů s hematologickými malignitami
a maligními sarkomy.

Pro dávku 400 mg a vyšší (viz doporučené dávkování níže) jsou dostupné 400mg (dělitelné)
potahované tablety.


Při jiném dávkování než 400 mg a 800 mg (viz doporučené dávkování níže) jsou k dispozici
potahované tablety 100 mg od jiného držitele rozhodnutí o registraci.

Předepsaná dávka má být podávána perorálně s jídlem a zapíjena velkou sklenicí vody, aby se
minimalizovalo riziko gastrointestinálního podráždění. Dávky 400 mg nebo 600 mg mají být
podávány jednou denně, zatímco dávka 800 mg má být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně
ráno a večer.

Pacientům, kteří nemohou polykat celé potahované tablety je možné tablety rozpustit ve sklenici
neperlivé vody nebo jablečného džusu. Požadovaný počet tablet má být dán do odpovídajícího
množství nápoje (přibližně 50 ml pro 100 mg tabletu a 200 ml pro 400 mg tabletu) a zamíchán lžící.
Suspenze musí být požita neprodleně po kompletním rozpadnutí tablety (tablet).

Dávkování u CML u dospělých pacientů
Doporučená dávka Imatinibu Teva Pharma je pro dospělé pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den.
Chronická fáze CML je definována dosažením všech následujících kriterií: blasty v krvi a kostní dřeni
< 15 %, basofily v periferní krvi < 20 %, krevní destičky > 100 x 109 /l.

U dospělých pacientů s akcelerovanou fází je doporučená dávka Imatinibu Teva Pharma 600 mg/den.
Akcelerovaná fáze onemocnění je určena přítomností kteréhokoli z následujících projevů: blasty v krvi
nebo kostní dřeni  15 % ale < 30%, blasty a promyelocyty v krvi nebo kostní dřeni  30 % (za
předpokladu < 30 % blastů), basofily v periferní krvi  20 %, krevní destičky < 100 x 109 /l bez vztahu
k léčbě.

U dospělých pacientů v blastické krizi je doporučená dávka Imatinibu Teva Pharma 600 mg/den.
Blastická krize je definována počtem blastů ≥ 30% v krvi nebo kostní dřeni nebo extramedulárním
postižením jiným než je hepatosplenomegalie.

Trvání léčby: V klinických studiích pokračovala léčba imatinibem do progrese onemocnění. Efekt
ukončení léčby po dosažení kompletní cytogenetické odpovědi nebyl zkoumán.

U pacientů v chronické fázi onemocnění je možné zvýšit dávku ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg, u
pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi je možné zvýšit dávku ze 600 mg na
maximum 800 mg (podáváno 2krát denně 400 mg), při absenci závažných nežádoucích účinků nebo
závažné neutropenii či trombocytopenii nesouvisející s leukémií, za následujících okolností: při
progresi onemocnění (kdykoliv); pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé
hematologické odpovědi; pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi; nebo
při ztrátě předtím dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané
dávky mají být pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při
vyšších dávkách.

Dávkování u CML u pediatrické populace
Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m2). Dávka 340 mg/m2 denně se
doporučuje dětem s chronickou fází CML nebo v pokročilé fázi CML (nepřekročit celkovou dávku
800 mg). Lék může být podáván jednou denně nebo může být celková denní dávka rozdělena do dvou
částí – jedna ráno a druhá večer. Doporučené dávkování je v současnosti založeno na malém počtu
dětských pacientů (viz body 5.1 a 5.2).

S léčbou dětí do 2 let věku nejsou zkušenosti.

U dětí je možno uvažovat o vzestupu dávky z 340 mg/m2 denně na 570 mg/m2 denně (nepřekročit
celkovou dávku 800 mg) při absenci závažných nežádoucích účinků nebo závažné neutropenii či
trombocytopenii nesouvisející s leukémií za následujících okolností: při progresi onemocnění
(kdykoliv), pokud nebylo ani po 3 měsících léčby dosaženo uspokojivé hematologické odpovědi,
pokud nebylo po 12 měsících léčby dosaženo cytogenetické odpovědi, nebo při ztrátě před tím
dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Při zvyšování podávané dávky mají být
pacienti pečlivě sledováni pro možnost zvýšeného výskytu nežádoucích účinků při vyšších dávkách.

Dávkování u Ph+ ALL u dospělých pacientů
U dospělých pacientů s Ph+ ALL je doporučená dávka imatinibu 600 mg/den. Hematologičtí
odborníci pro léčbu tohoto onemocnění mají terapii sledovat během všech fází péče.

Léčebný režim: Podle dosavadních údajů byla prokázána účinnost a bezpečnost imatinibu u dospělých
pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ ALL, pokud se podával v dávce 600 mg/den v kombinaci s
chemoterapií v indukční fázi, v konsolidační a udržovací fázi po chemoterapii (viz bod 5.1). Délka
léčby imatinibem se může lišit s vybraným léčebným programem, ale obecně delší expozice imatinibu
přináší lepší výsledky.

Pro dospělé pacienty s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL je monoterapie imatinibem při dávce mg/den bezpečná, účinná a může být podávána, dokud se neobjeví progrese onemocnění.

Dávkování u Ph+ ALL u pediatrické populace
Dávkování pro děti má být stanoveno podle tělesného povrchu (mg/m2). U dětí s Ph+ ALL se
doporučuje dávka 340 mg/m2 denně (nepřekročit celkovou dávku 600 mg).

Dávkování u MDS/MPD
U dospělých pacientů s MDS/MPD je doporučená dávka imatinibu 400 mg/den.

Trvání léčby: V jediné dosud provedené klinické studii pokračovala léčba imatinibem do progrese
onemocnění (viz bod 5.1). V čase analýzy byl medián trvání léčby 47 měsíců (24 dnů – 60 měsíců).

Dávkování u HES/CEL
U dospělých pacientů s HES/CEL je doporučená dávka imatinibu 100 mg/den.

Zvýšení dávky ze 100 mg na 400 mg lze zvažovat při absenci nežádoucích účinků léčiva, a jestliže je
při hodnocení léčby prokázána nedostatečná odpověď na léčbu.

Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je pro pacienta přínosná.

Dávkování u GIST
U dospělých pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým maligním GIST je doporučená dávka
imatinibu 400 mg/den.

Existuje pouze omezené množství údajů o účinku zvýšení dávky ze 400 mg na 600 mg nebo 800 mg
u pacientů s progresí při užívání nižší dávky (viz bod 5.1).

Trvání léčby: v klinických studiích pokračovala léčba imatinibem u pacientů s GIST do progrese
onemocnění. V době analýzy byl medián trvání léčby 7 měsíců (7 dní až 13 měsíců). Efekt zastavení
léčby po dosažení odpovědi nebyl studován.

Doporučená dávka imatinibu k adjuvantní léčbě dospělých pacientů po resekci GIST je 400 mg/den.
Optimální délka trvání léčby dosud není stanovena. Délka léčby v klinických studiích, které byly
podkladem pro tuto indikaci, byla 36 měsíců (viz bod 5.1).

Dávkování u DFSP
U dospělých pacientů s DFSP je doporučená dávka imatinibu 800 mg/den.

Úprava dávkování pro nežádoucí účinky
Nehematologické nežádoucí účinky
Jestliže se při léčbě imatinibem vyskytnou závažné nehematologické nežádoucí účinky, musí být léčba
do jejich odeznění přerušena. Potom může být léčba přiměřeně obnovena v závislosti na počáteční
závažnosti příhody.

Při zvýšení hladiny bilirubinu > 3násobek stanoveného horního limitu normálu (IULN) nebo při
zvýšení hladin jaterních transamináz > 5násobek IULN má být léčba imatinibem přerušena, dokud se
hladiny bilirubinu nevrátí k < 1,5násobku IULN a hladiny transamináz k < 2,5násobku IULN. Léčba
imatinibem potom může pokračovat nižšími denními dávkami. U dospělých má být dávka snížena ze
400 mg na 300 mg nebo z 600 mg na 400 mg nebo z 800 mg na 600 mg a u dětí ze 340 na mg/m2/den.

Hematologické nežádoucí účinky
Při závažné neutropenii nebo trombocytopenii se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby tak,
jak je uvedeno v následující tabulce.

Úprava dávkování při neutropenii nebo trombocytopenii:

HES/CEL (zahajovací
dávka 100 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
krevní destičky
< 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu, dokud
není ANC ≥ 1,5 x 109/l a krevní
destičky ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úroveň předchozí dávky (tj. před
vážnými nežádoucími reakcemi).
Chrocká fáze CML,
MDS/MPD a GIST
(zahajovací dávka 400 mg)
HES/CEL (dávka 400 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
krevní destičky
< 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není
ANC ≥1,5 x 109/l a krevní destičky
≥75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úroveň předchozí dávky (tj. před
vážnými nežádoucími reakcemi).
3. V případě opakování ANC < 1,0 x
109/l a/nebo krevních destiček k < x 109/l, opakujte bod 1 a léčbu
imatinibem obnovte sníženou dávkou
300 mg
Chronická fáze CML u dětí
(dávka 340 mg/m2)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
krevní destičky < 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu,
dokud není ANC ≥ 1,5 x 109/l a
krevní destičky ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem na
úroveň předchozí dávky (tj. před
závažnými nežádoucími
reakcemi).
3. V případě opakovaní
ANC < 1,0 x109/l a/nebo krevní
destičky < 50 x 109/l, opakujte
krok 1 a léčbu imatinibem
obnovte sníženou dávkou
260 mg/m2.
Akcelerovaná fáze CML a
blastická krize a Ph+ ALL
(počáteční dávka 600 mg)
a ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo krevní destičky < x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s
leukemií (aspirací kostní dřeně nebo
biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí s
leukemií, snižte dávku imatinibu na
400 mg.
3. Pokud cytopenie přetrvává po týdny, snižte dále dávku na 300 mg.
4. Pokud cytopenie přetrvává po týdny a stále nesouvisí s leukemií,
přerušte podávání imatinibu dokud
není ANC ≥1 x 109/l a krevní destičky
≥20 x 109/l, potom obnovte léčbu
dávkou 300 mg
Akcelerovaná fáze CML a
blastická krize u dětí
(zahajovací dávka
340 mg/m2)
a ANC < 0,5 x 109/l
a/nebo
krevní destičky < 10 x 109/l
1. Zjistěte, zda cytopenie souvisí s
leukémií (aspirací kostní dřeně
nebo biopsií).
2. Pokud cytopenie nesouvisí s
leukémií, snižte dávku imatinibu
na 260 mg/m2.
3. Pokud cytopenie přetrvává po
týdny, snižte dale dávku na
200 mg/m2.
4. Pokud cytopenie přetrvává po
týdny a stale nesouvisí s
leukémií, přerušte podávání
imatinibu dokud není
ANC ≥ 1 x 109/l a krevní destičky
≥ 20 x 109/l, potom obnovte léčbu
dávkou 200 mg/m2.
DFSP
(při dávce 800 mg)
ANC < 1,0 x 109/l
a/nebo
krevní destičky
< 50 x 109/l
1. Přerušte podávání imatinibu, dokud
není ANC ≥ 1,5 x 109/l a krevní
destičky ≥ 75 x 109/l.
2. Obnovte léčbu imatinibem v dávce
600 mg.
3. V případě opakování ANC < 1,x 109/l a/nebo krevních destiček k
< 50 x 109/l, opakujte bod 1 a
léčbu imatinibem obnovte se
sníženou dávkou 400 mg
ANC = absolutní počet neutrofilů
a výskyt nejméně po 1 měsíci léčby

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním u dětí s CML mladších než 2 roky a u dětí s Ph+
ALL mladších než 1 rok (viz bod 5.1). Zkušenosti u dětí s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL jsou
velmi omezené.

Bezpečnost a účinnost imatinibu u dětí mladších než 18 let s MDS/MPD, DFSP, GIST a HES/CEL
nebyla v klinických studiích stanovena. V současnosti dostupné publikované údaje jsou shrnuty v bodě
5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater: Imatinib je metabolizován především játry. Pacientům s mírnou, středně
závažnou nebo závažnou dysfunkcí jater má být podávána minimální doporučená dávka 400 mg
denně. Dávka může být snížena, pokud není tolerována (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Klasifikace dysfunkce jater:

Dysfunkce jater Vyšetření jaterních funkcí
Mírná Celkový bilirubin: = 1,5 ULN
AST: >ULN (může být normální nebo < ULN,
pokud celkový bilirubin je > ULN)
Středně závažná Celkový bilirubin: > 1,5-3,0 ULN
AST: jakákoliv
Závažná Celkový bilirubin: > 3-10 ULN
AST: jakákoliv
ULN = horní hranice normy
AST = aspartátaminotransferáza

Porucha funkce ledvin: U pacientů s dysfunkcí ledvin nebo u dialyzovaných pacientů má být použita
minimální počáteční dávka 400 mg denně. U těchto pacientů se však doporučuje opatrnost. Pokud
dávka není tolerována, může být snížena. Pokud je tolerována, může být v případě nedostatečné
účinnosti zvýšena (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientů nebyla farmakokinetika imatinibu cíleně studována. V klinických
studiích, které zahrnovaly 20% pacientů ve věku 65 let a starších, nebyly u dospělých pacientů
pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na věku. U starších pacientů není nutné
doporučovat zvláštní dávkování.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je imatinib podáván společně s jinými léčivými přípravky, je možné očekávat lékové interakce.
Při užívání imatinibu s inhibitory proteáz, azolovými antimykotiky, některými makrolidy, substráty
CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozpětím (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus,
ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, chinidin) nebo
warfarinem a jinými deriváty kumarinu je nutné dbát opatrnosti (viz bod 4.5).

Souběžné užívání imatinibu a léčivých přípravků, které indukují CYP3A4 (např. dexamethason,
fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum, také známé jako
třezalka tečkovaná) mohou významně snižovat hladinu imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání
léčby. Proto se má zabránit souběžnému užívání silných induktorů CYP3A4 a imatinibu (viz bod 4.5).

Hypotyreóza
Během léčby imatinibem byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla
provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem (viz bod 4.5). U těchto
pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny tyreotropního hormonu (TSH).

Hepatotoxicita
Imatinib je metabolizován převážně játry a pouze 13% je vylučováno ledvinami. U pacientů s
dysfunkcí jater (mírnou, středně závažnou nebo závažnou) by měl být pečlivě sledován počet krevních
elementů v periferní krvi a jaterní enzymy (viz body 4.2, 4.8 a 5.2). Je nutné si uvědomit, že pacienti s
GIST mohou mít jaterní metastázy, které mohou vést ke zhoršení jaterních funkcí.

Při léčbě imatinibem byly pozorovány případy jaterního poškození včetně jaterního selhání a jaterní
nekrózy. Pokud bylo podávání imatinibu kombinováno s vysokodávkovými chemoterapeutickými
režimy, byl zjištěn nárůst závažných jaterních reakcí. Jaterní funkce mají být pečlivě monitorovány,
jestliže se imatinib kombinuje s chemoterapeutickými režimy, o kterých je také známo, že bývají
spojeny s poruchou jaterních funkcí (viz body 4.5 a 4.8).

Retence tekutin
Výskyt závažné retence tekutin (pleurální výpotek, edém, plicní edém, ascites, povrchový edém) byl
hlášen přibližně u 2,5% nově diagnostikovaných pacientů s CML užívajících imatinib. Proto se velice
doporučuje pravidelné vážení pacientů. Neočekávaný, rychlý nárůst tělesné hmotnosti má být pečlivě
vyšetřen, a pokud je to nezbytné, mají být zavedena příslušná podpůrná a léčebná opatření. V
klinických studiích byl zvýšený výskyt těchto příhod u starších pacientů a u pacientů se srdečním
onemocněním v anamnéze. Proto je nutné pacientům se srdeční dysfunkcí věnovat zvýšenou
pozornost.

Pacienti se srdečním onemocněním
Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory vzniku srdečního selhání nebo renálním
selháním v anamnéze mají být pečlivě sledováni, a každý pacient s příznaky nebo projevy shodnými s
příznaky srdečního nebo renálního selhání má být vyšetřen a léčen.

U pacientů s hypereosinofilním syndromem (HES) s okultní infiltrací HES buněk do myokardu byly
ojedinělé případy kariogenního šoku či dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES buněk po
zahájení léčby imatinibem. Dle hlášení byl stav reverzibilní při podávání systémových kortikosteroidů,
zavedení opatření k podpoře cirkulace a dočasném vysazení imatinibu. Protože byly hlášeny méně
časté kardiální nežádoucí účinky při podávání imatinibu, má být před zahájením léčby pečlivě zváženo
stanovení prospěchu/rizika léčby imatinibem u pacientů s HES/CEL.

Myelodysplastické/myeloproliferativní onemocnění se přeskupením genu receptoru PDGFR by mohlo
být spojeno s vysokými hladinami eosinofilů. Proto se má před podáním imatinibu pacientům s
HES/CEL a pacientům s MDS/MPD spojeným s vysokými hladinami eosinofilů zvážit vyšetření
odborníkem kardiologem, provedení echokardiogramu a stanovení troponinu v séru. Pokud je
výsledek kteréhokoli vyšetření abnormální, má být zváženo vyšetření odborníkem kardiologem a
profylaktické podávání systémových kortikosteroidů (1-2 mg/kg) po dobu jednoho až dvou týdnů
souběžně se zahájením léčby imatinibem.

Gastrointestinální krvácení
Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST bylo hlášeno jak gastrointestinální,
tak i intratumorózní krvácení (viz bod 4.8). Na základě dostupných údajů nebyly identifikovány žádné
predispoziční faktory (např. velikost nádoru, lokalizace nádoru, poruchy koagulace), které by zařadily
pacienty s GIST do skupiny s vyšším rizikem kteréhokoli typu krvácení. Protože je zvýšená
vaskularizace a sklon ke krvácivosti součástí povahy a klinického průběhu GIST, má být u všech
pacientů použit standardní postup pro monitorování a zvládání krvácení.

V postmarketingovém období byla u pacientů s CML, ALL a jinými onemocněními hlášena také
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE), vzácný typ gastrointestinálního krvácení (viz bod 4.8).
V případě potřeby může být léčba přípravkem Imatinib Teva Pharma ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Před zahájením léčby imatinibem je doporučená úprava klinicky významné dehydratace a léčba
vysokých hladin kyseliny močové z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (TLS)
(viz bod 4.8).

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní
hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem Imatinib Teva Pharma mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV.
Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B (včetně těch s aktivním
onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se
obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu
přípravkem Imatinib Teva Pharma, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení
pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8).


Fototoxicita
Z důvodu možného rizika fototoxicity spojeného s léčbou imatinibem je třeba se vyhnout nebo
minimalizovat přímou expozici slunečnímu záření. Pacienti mají být o tomto riziku poučeni a mají
používat ochranný oděv a opalovací krém s vysokým ochranným faktorem proti slunečnímu záření
(OF).

Trombotická mikroangiopatie
Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku Imatinib Teva
Pharma, jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Pokud se u
pacienta, který užívá přípravek Imatinib Teva Pharma, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy
spojené s TMA, má se léčba přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity
ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená
ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem Imatinib Teva Pharma nemá být
obnovena.

Laboratorní testy
Během léčby imatinibem musí být pravidelně vyšetřován kompletní krevní obraz. Léčba imatinibem u
pacientů s CML byla doprovázena výskytem neutropenie nebo trombocytopenie. Avšak výskyt těchto
cytopenií pravděpodobně souvisí se stádiem léčeného onemocnění a byl častější u pacientů s
akcelerovanou fází CML nebo v blastické krizi než u pacientů s chronickou fází CML. Léčba
imatinibem může být přerušena nebo dávky mohou být sníženy, jak je doporučeno viz bod 4.2.

U pacientů užívajících imatinib mají být pravidelně monitorovány jaterní funkce (transaminázy,
bilirubin, alkalická fosfatáza).

U pacientů s poruchou renálních funkcí je expozice imatinibu v plazmě patrně vyšší, než u pacientů s
normální funkcí ledvin, pravděpodobně v důsledku zvýšené hladiny alfa-kyselého glykoproteinu
(AGP) a vazby imatinibu na proteiny u těchto pacientů. Pacientům s renální nedostatečností se má
podávat minimální zahajovací dávka. Pacienti se závažnou renální nedostatečností mají být léčeni s
opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena (viz body 4.2 a 5.2).

Dlouhodobá léčba imatinibem může být spojena s klinicky významným poklesem funkce ledvin.
Funkce ledvin proto má být vyhodnocena před zahájením léčby imatinibem a během léčby pečlivě
sledována, se zvláštním důrazem na ty pacienty, kteří vykazují rizikové faktory pro poruchy funkce
ledvin. Objeví-li se poruchy funkce ledvin, odpovídající opatření a léčba mají být stanoveny v souladu
se standardními doporučení pro léčbu.

Pediatrická populace
U dětí a jedinců v prepubertálním věku (preadolescentů) užívajících imatinib byly hlášené případy
retardace růstu. V observační studii provedené u pediatrických pacientů s CML byl ve dvou malých
podskupinách bez ohledu na stupeň pubertálního vývoje a pohlaví po 12 a 24 měsících léčby hlášen
statisticky významný pokles (ale s nejistým klinickým významem) skóre směrodatné odchylky střední
výšky. Proto je doporučené pečlivé sledování růstu dětí léčených imatinibem (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které mohou zvyšovat koncentraci imatinibu v plazmě
Látky, které inhibují aktivitu izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (např. inhibitory proteáz jako je
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolová
antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; některé makrolidy jako je
erythromycin, klarithromycin a telithromycin) by mohly snižovat metabolismus a zvyšovat
koncentraci imatinibu. Při souběžné jednotlivé dávce ketokonazolu (inhibitoru CYP3A4) zdravým
jedincům bylo pozorováno významné zvýšení účinku imatinibu (průměrná Cmax imatinibu vzrostla o
26% a AUC o 40%). Při podávání imatinibu s inhibitory skupiny CYP3A4 je nutná opatrnost.

Léčivé látky, které mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě
Látky, které indukují aktivitu CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,
fenobarbital, fosfenytoin, primidon nebo Hypericum perforatum, známé také jako třezalka tečkovaná)
mohou významně snižovat působení imatinibu a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Předchozí
léčba opakovaným podáním rifampicinu 600 mg následovaná jednorázovou dávkou 400 mg imatinibu
měla za následek snížení Cmax nejméně o 54% a AUC(0-∞) o 74% ve srovnání s hodnotami bez
předchozí léčby rifampicinem. Podobné výsledky byly pozorovány u pacientů s maligními gliomy,
kteří byli léčeni imatinibem a užívali antiepileptické léčivé přípravky (EIAEDs) jako např.
karbamazepin, oxkarbazepin a fenytoin, které indukovaly příslušné jaterní enzymy. Došlo ke snížení
AUC imatinibu v plazmě o 73% oproti pacientům, kteří neužívali EIAEDs. Má se zabránit
souběžnému užívání rifampicinu nebo jiných silných induktorů CYP3A4 a imatinibu.

Léčivé látky, jejichž koncentrace v plazmě by mohla být ovlivněna imatinibem
Imatinib zvyšuje průměrnou Cmax simvastatinu 2krát a AUC simvastatinu (CYP3A4 substrát) 3,5krát,
což znamená, že je CYP3A4 inhibován imatinibem. Při podávání iamtinibu se substráty CYP3A4 s
úzkým terapeutickým oknem se proto doporučuje opatrnost (např. cyklosporin, pimozid, takrolimus,
sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin).
Imatinib může zvyšovat plazmatickou koncentraci jiných léčivých přípravků metabolizovaných
CYP3A4 (např. triazolo-benzodiazepinů, dihydropyridinových blokátorů kalciových kanálů, některých
inhibitorů HMG-CoA reduktázy, tj. statinů, atd.).

Vzhledem ke známému zvýšenému riziku krvácení spojenému s používáním imatinibu (např.
hemoragie), mají pacienti vyžadující antikoagulační léčbu místo kumarinových derivátů, jako je
warfarin, dostávat nízkomolekulární nebo standardní heparin.

In vitro imatinib inhibuje aktivitu izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 v koncentraci podobné té,
která ovlivňuje aktivitu CYP3A4. Imatinib v dávce 400 mg dvakrát denně působil inhibičně na
metabolismus metoprololu zprostředkovaný CYP2D6; došlo ke zvýšení Cmax a AUC metoprololu o
přibližně 23% (90% CI [1,16-1,30]). Zdá se, že při souběžném podávání imatinibu se substráty
CYP2D6 není nutno upravovat dávkování, doporučuje se však věnovat zvýšenou pozornost
substrátům CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem, jako je např. metoprolol. U pacientů léčených
metoprololem je nutno zvážit klinické monitorování.

In vitro imatinib inhibuje O-glukuronidaci paracetamolu s Ki hodnotou 58,5 mikromol/l. Tato inhibice
nebyla zjištěna po podání imatinibu 400 mg a paracetamolu 1000 mg in vivo. Vyšší dávky imatinibu a
paracetamolu nebyly studovány.

Obezřetnost proto má být uplatněna při souběžném užívání vyšších dávek imatinibu a paracetamolu.

U pacientů s tyreoidektomií léčených levothyroxinem, může být plazmatická expozice levothyroxinu
snížena, pokud se podává spolu s imatinibem (viz bod 4.4). Proto se doporučuje opatrnost. Nicméně
mechanismus pozorované interakce v současnosti není znám.

U pacientů s Ph+ ALL existují klinické zkušenosti souběžného podávání imatinibu a chemoterapie
(viz bod 5.1), avšak lékové interakce mezi imatinibem a chemoterapeutickými režimy nejsou dobře
známy. Nežádoucí účinky imatinibu jako jaterní toxicita, myelosuprese a další se mohou zvyšovat,
podle hlášení souběžné užívání s L-asparaginázou by mohlo být spojeno se zvýšením jaterní toxicity
(viz bod 4.8). Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud se imatinib užívá v kombinaci.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno používání účinné antikoncepce během léčby a po dobu
nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva Pharma.

Těhotenství
K dispozici jsou omezené údaje o podávání imatinibu těhotným ženám. Po uvedení přípravku na trh
byly u žen užívajícíh imatinib hlášeny případy spontánních potratů a vrozených vad u narozených dětí.
Studie na zvířatech však prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro plod není
známé. Imatinib lze v těhotenství použít pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je během
těhotenství užíván, pacientka musí být informována o možném riziku pro plod.

Kojení
O vylučování imatinibu do mateřského mléka jsou jen omezené informace. Studie na dvou kojících
ženách ukázaly, že jak imatinib, tak jeho aktivní metabolit může být vylučován do mateřského mléka.
Koeficient mléko/plazma imatinibu a jeho metabolitu hodnocený u jedné pacientky byl stanoven 0,pro imatinib a 0,9 pro jeho metabolit, což nasvědčuje zvýšenému vylučování metabolitu do mléka.
Zvážíme-li kombinovanou koncentraci imatinibu a jeho metabolitu a maximální denní příjem mléka
kojenci, byla by očekávaná celková expozice nízká (přibližně 10% terapeutické dávky). Nicméně,
jelikož účinky expozice nízké dávce imatinibu u kojenců nejsou známé, nemají ženy kojit během
léčby a po dobu nejméně 15 dnů po ukončení léčby přípravkem Imatinib Teva Pharma.

Fertilita
Fertilita u samců a samic potkanů nebyla v neklinických studiích ovlivněna, byly však pozorovány
účinky na reprodukční parametery (viz bod 5.3). Studie u pacientů užívajících imatinib zabývající se
jeho účinky na fertilitu a gametogenezi nebyly provedeny. Pacienti, kteří se obávají o svou fertilitu
během léčby imatinibem, se mají poradit se svým lékařem.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni, že se u nich mohou během léčby imatinibem vyskytnout nežádoucí
účinky, jako jsou závratě, rozmazané vidění nebo somnolence. Proto se při řízení nebo obsluze strojů
doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

U pacientů s pokročilým stadiem malignit se může vyskytovat řada matoucích zdravotních potíží
vyvolaných různorodými příznaky souvisejícícmi se základním onemocněním, jeho progresí nebo
množstvím souběžně užívaných léčivých přípravků, což ztěžuje stanovení příčinné souvislosti výskytu
nežádoucích reakcí.

Během klinického hodnocení léku u CML musela být z důvodu nežádoucích reakcí, které byly v
příčinné souvislosti s podáváním léku, léčba přerušena pouze u 2,4% nově diagnostikovaných
pacientů, u 4% pacientů v pozdní chronické fázi po selhání léčby interferonem, u 4% pacientů v
akcelerované fázi po selhání léčby interferonem a u 5% pacientů v blastické krizi po selhání léčby
interferonem. U pacientů s GIST bylo podávání hodnoceného léku přerušeno pro nežádoucí reakce
související s lékem u 4% pacientů.

Nežádoucí účinky byly ve všech indikacích podobné, s výjimkou dvou reakcí. U pacientů s CML byla
častěji pozorována myelosuprese než u pacientů s GIST, pravděpodobně způsobené základním
onemocněním. Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST se u 7 (5%) pacientů
vyskytl CTC stupeň 3/4 gastrointestinálního krvácení (3 pacienti), krvácení do nádoru (3 pacienti)
nebo obojí (1 pacient). Lokalizace GI nádorů může být zdrojem krvácení do GI traktu (viz bod 4.4).
Krvácení do gastrointestinálního traktu nebo z nádoru může být někdy velmi vážné, v některých
případech až fatální. Nejčastěji hlášené (≥ 10%) nežádoucí reakce vyvolané lékem v obou souborech
byly mírná nauzea, zvracení, průjem, bolesti břicha, únava, svalové bolesti, svalové křeče a vyrážka.
Povrchové otoky byly společným nálezem ve všech studiích a byly popisovány hlavně jako otoky
kolem očí nebo otoky dolních končetin. Tyto otoky však byly jen vzácně závažné a bylo možné je
zvládnout diuretiky, jinou podpůrnou léčbou nebo snížením dávky imatinibu.

Pokud se imatinib kombinoval s vysokou dávkou chemoterapie u pacientů s Ph+ ALL, byla
pozorována přechodná jaterní toxicita ve formě zvýšení transamináz a hyperbilirubinémie. Při použití
omezených údajů z bezpečnostních databází se dosud hlášené nežádoucí účinky u dětí shodují se
známým bezpečnostním profilem u dospělých pacientů s Ph+ ALL. Databáze týkající se bezpečnosti u
dětí s Ph+ ALL je velmi omezená, ale nebyly zjistěny nové obavy týkající se bezpečnosti.

Různorodé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a rychlý přírůstek tělesné
hmotnosti s nebo bez superficiálních otoků, je možné souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Tyto
nežádoucí reakce je možné obvykle zvládnout dočasným vysazením imatinibu a diuretiky a jinou
vhodnou podpůrnou léčbou. Avšak některé z těchto reakcí mohou být velmi závažné nebo život
ohrožující a několik pacientů s blastickou krizí zemřelo s komplexním klinickým nálezem zahrnujícím
pleurální výpotek, městnavé srdeční selhání a selhání ledvin. V klinických studiích nebyly u dětí
pozorovány specificky odlišné nežádoucí účinky.

Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky, které se vyskytly častěji než v ojedinělých případech, jsou uvedeny níže podle
orgánové klasifikace a frekvence výskytu. Kategorie frekvencí výskytu jsou definovány podle
následujících pravidel jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti od nejčastější.

Nežádoucí účinky a četnost jejich výskytu jsou uvedené v Tabulce 1.

Tabulka 1 Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Infekce a infestace
Méně časté Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitida, pneumonie1, sinusitida,
celulitida, infekce horních cest dýchacích, chřipka, infekce močových cest,
gastroenteritida, sepse
Vzácné Plísňové infekce
Není známo Reaktivace hepatitidy B*
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné Syndrom nádorového rozpadu
Není známo Krvácení do tumoru/nekróza tumoru*
Poruchy imunitního systému
Není známo Anafylaktický šok*
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Neutropenie, trombocytopenie, anémie
Časté Pancytopenie, febrilní neutropenie
Méně časté Trombocytemie, lymfopenie, útlum kostní dřeně, eozinofilie,
lymfadenopatie
Vzácné Hemolytická anémie, trombotická mikroangiopatie
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Anorexie
Méně časté Hypokalémie, zvýšená chuť k jídlu, hypofosfatémie, snížená chuť k jídlu,
dehydratace, dna, hyperurikémie, hyperkalcémie, hyperglykémie,
hyponatrémie
Vzácné Hyperkalémie, hypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Časté Nespavost
Méně časté Deprese, snížení libida, úzkost
Vzácné Stav zmatenosti
Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavyČasté: Závratě, parestezie, porucha chuti, hypestezie
Méně časté: Migréna, somnolence, synkopa, periferní neuropatie, zhoršení paměti, ischias,
syndrom neklidných nohou, třes, mozkové krvácení
Vzácné: Zvýšený intrakraniální tlak, křeče, optická neuritida
Není známo Cerebrální edém*
Poruchy oka
Časté Otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida,
syndrom suchého oka, rozmazané vidění
Méně časté Podráždění očí, bolesti očí, edém očnice, krvácení do bělimy, krvácení do
sítnice, blefaritida, makulární edém
Vzácné Katarakta, glaukom, edém papily
Není známo Krvácení do sklivce*
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo, tinitus, ztráta sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté Palpitace, tachykardie, městnavé srdeční selhání3, plicní edém
Vzácné Arytmie, atriální fibrilace, srdeční zástava, infarkt myokardu, angina pectoris,
perikardiální výpotek
Není známo Perikarditida*, srdeční tamponáda*
Cévní poruchyČasté Zrudnutí, krvácení
Méně časté Hypertenze, hematomy, subdurální hematom, periferní chlad, hypotenze,
Raynaudův fenomén
Není známo Trombóza/embolie*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Dušnost, epistaxe, kašel
Méně časté Pleurální výpotek5, bolesti hrtanu/hltanu, faryngitida
Vzácné Bolest pohrudnice, plicní fibróza, plicní hypertenze, krvácení do plic
Není známo Akutní respirační selhání11*, intersticiální plicní onemocnění*
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolesti břichaČasté: Nadýmání, abdominální distenze, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v
ústech, gastritida
Méně časté Stomatitida, ulcerace v ústech, gastrointestinální krvácení7, říhání,
meléna, ezofagitida, ascites, žaludeční ulcerace, hematemeza, cheilitida,
dysfagie, pankreatitida
Vzácné Kolitida, ileus, zánětlivé střevní onemocnění
Není známo Ileus/neprůchodnost střev*, gastrointestinální perforace*, divertikulitida*,
gastrická antrální vaskulární ektázie (GAVE)*
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšení jaterních enzymů
Méně časté Hyperbilirubinémie, hepatitida, žloutenka
Vzácné Jaterní selhání8, jaterní nekróza
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka
Časté Pruritus, otok, suchá kůže, erytém, alopecie, noční pocení, reakce
fotosenzitivity
Méně časté Pustulózní vyrážka, zhmožděniny, zvýšené pocení, urtikarie, ekchymóza,
zvýšená tendence k tvorbě podlitin, hypotrichóza, hypopigmentace kůže,
exfoliativní dermatitida, lámání nehtů, folikulitida, petechie, lupénka, purpura,
hyperpigmentaca kůže, výsev puchýřků, panikulitida (včetně erythema
nodosum)
Vzácné Akutní febrilní neutrofilní dermatóza (Sweetův syndrom), změna barvy nehtů,
angioneurotický edém, puchýřkovitá vyrážka, multiformní erytém,
leukocytoklastická vaskulitida, Stevens-Johnsonův syndrom, akutní
generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), pemphigus*
Není známo Syndrom palmoplantární erytrodysestezie*, lichenoidní keratóza*, lichen
planus*, toxická epidermální nekrolýza*, poléková vyrážka s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS)*, pseudoporfyrie*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté Svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletální bolesti včetně myalgie9,
artralgie, bolesti kostíČasté Otoky kloubů
Méně časté Kloubní a svalová ztuhlost, osteonekróza*
Vzácné Svalová slabost, artritida, rhabdomyolýza/myopatie
Není známo Retardace růstu u dětí*
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Bolesti ledvin, hematurie, akutní selhání ledvin, zvýšená frekvence močení
Není známo Chronické selhání ledvin
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté Gynekomastie, erektilní dysfunkce, menoragie, nepravidelná menstruace,
poruchy sexuální funkce, bolesti bradavek, zvětšení prsou, edém skrota
Vzácné Hemoragické žluté tělísko/hemoragické cysty na vaječnících
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Zadržování tekutin a edémy, únava
Časté Slabost, pyrexie, anasarka, zimnice, ztuhlost
Méně časté Bolest na hrudi, malátnost
Vyšetření
Velmi časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Časté Snížení tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení koncentrace kreatininu v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi,
Zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi
Vzácné Zvýšení amylázy v krvi

* Tyto typy reakcí byly hlášeny především po uvedení imatinibu na trh. Jsou zde zahrnuta spontánní
hlášení nežádoucích účinků a také závažné nežádoucí účinky z pokračujících studií, programů
rozšířeného přístupu k léčivému přípravku, studií klinické farmakologie a výzkumných studií v dosud
neschválených indikacích. Protože tyto reakce jsou hlášeny z populace neurčitého rozsahu, není vždy
možné spolehlivě odhadnout jejich četnost výskytu nebo stanovit kauzální vztah vůči expozici
imatinibu.

Pneumonie byla nejčastěji hlášena u pacientů s transformovanou CML a u pacientů s GIST.
Bolesti hlavy byly nejčastější u pacientů s GIST.
Na podkladě hodnocení pacientoroků byly srdeční příhody včetně městnavého srdečního selhání
pozorovány častěji u pacientů s transformovanou CML než u pacientů s chronickou CML.
Zrudnutí bylo nejčastější u pacientů s GIST a krvácení (hematomy, hemoragie) bylo nejčastější
u pacientů s GIST a s transformovanou CML (CML-AP a CML-BC).
Pleurální výpotek byl častěji hlášen u pacientů s GIST a u pacientů s transformovanou CML
(CML-AP a CML-BC) než u pacientů s chronickou CML.
6+7 Bolesti břicha a gastrointestinální krvácení byly nejčastěji pozorovány u pacientů s GIST.
Bylo hlášeno několik fatálních případů jaterního selhání a jaterních nekróz.
Po uvedení na trh byla hlášena muskuloskeletální bolest a to během nebo po ukončení léčby
imatinibem.
10 Muskuloskeletální bolesti a související příhody byly častěji pozorovány u pacientů s CML než u
pacientů s GIST.
11 Fatální případy byly hlášeny u pacientů s pokročilým onemocněním, závažnými infekcemi,
závažnou neutropenií a jinými závažnými konkomitantními stavy.

Popis vybraných nežádoucích účinků:

Reaktivace hepatitidy B
V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy
vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo
k úmrtí pacienta (viz bod 4.4).

Změny hodnot laboratorních vyšetření
Hematologie
U CML byly cytopenie, zvláště neutropenie a trombocytopenie, shodným nálezem ve všech studiích, s
náznakem vyššího výskytu při vysokých dávkách ≥750 mg (fáze I studie). Výskyt cytopenií byl však
jasně závislý na stádiu onemocnění. Frekvence výskytu stupně 3 nebo 4 neutropenií (ANC < 1,0 x
109/l) a trombocytopenií (počet trombocytů < 50 x 109/l) byly 4x a 6x častější v blastické krizi a
akcelerované fázi onemocnění (59–64% pro neutropenii a 44–63% pro trombocytopenii) ve srovnání s
nově diagnostikovanými pacienty s chronickou fází CML (16,7% neutropenií a 8,9%
trombocytopenií). U nově diagnostikovaných pacientů s chronickou fází CML byl stupeň neutropenie (ANC < 0,5 x 109/l) pozorován u 3,6% a trombocytopenie (počet trombocytů < 10 x 109/l)
u < 1% pacientů. Medián trvání neutropenické a trombocytopenické příhody byl obvykle v rozmezí od
do 3 týdnů a od 3 do 4 týdnů. Tyto příhody je možné obvykle zvládnout buď snížením dávky nebo
přerušením léčby imatinibem, ale ve vzácných případech mohou vést k trvalému přerušení léčby. U
dětských pacientů s CML byla nejčastějším pozorovaným hematologickým nežádoucím účinkem
cytopenie stupně 3 nebo 4, která zahrnovala neutropenii, trombocytopenii a anémii. Většinou se
objevily během prvních několika měsíců léčby.

Ve studii u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST byl popsán stupeň 3 anémie u 5,4% a
stupeň 4 u 0,7% pacientů, které mohly souviset, alespoň u některých pacientů, s gastrointestinálním
krvácením nebo krvácením do nádoru. Stupeň 3 neutropenie byl pozorován u 7,5% pacientů a stupeň u 2,7% pacientů a stupeň 3 trombocytopenie byl u 0,7% pacientů. U žádného pacienta se nevyvinul
stupeň 4 trombocytopenie. Snížení počtu leukocytů (WBC) a neutrofilů se objevilo hlavně během
prvních šesti týdnů léčby, potom zůstávaly hodnoty relativně stabilní.

Biochemie
Závažné zvýšení hodnot transamináz (< 5%) nebo bilirubinu (< 1%) bylo pozorováno u pacientů s
CML a obvykle je bylo možné zvládnout snížením dávky nebo přerušením léčby (medián trvání těchto
příhod byl přibližně jeden týden). Léčba byla z důvodů abnormálních laboratorních hodnot jaterních
testů trvale přerušena u méně než 1% pacientů s CML. U pacientů s GIST (studie B2222), bylo
pozorováno zvýšení ALT (alaninaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 6,8% a zvýšení AST
(aspartátaminotransferáza) stupně 3 nebo 4 u 4,8%. Zvýšení bilirubinu bylo méně než 3%.

Byly hlášeny případy cytolytické a cholestatické hepatitidy a jaterního selhání; některé z nich byly
fatální, včetně jednoho pacienta užívajícího vysoké dávky paracetamolu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s dávkami vyššími než doporučená terapeutická dávka jsou omezené. Jednotlivé případy
předávkování imatinibem byly hlášeny spontánně a v literatuře. V případě předávkování by měl být
pacient pozorován a odpovídajícím způsobem léčen podpůrnou léčbou. Obecně byl v těchto případech
hlášen výsledek „zlepšený“ nebo „vyléčený“. Následující příhody byly hlášeny při podání různých
rozmezí dávky:

Dospělá populace
1200 mg až 1600 mg (délka trvání 1 až 10 dní): Nauzea, zvracení, průjem, vyrážka, erytém, edém,
otoky, únava, svalové křeče, trombocytopenie, pancytopenie, bolest břicha, bolest hlavy, snížená chuť
k jídlu.
1800 mg až 3200 mg (dosáhlo až 3200 mg denně po dobu 6 dnů): Slabost, myalgie, zvýšená hodnota
kreatinfosfokinázy, zvýšená hodnota bilirubinu, gastrointestinální bolest.
6400 mg (jednorázová dávka): V literatuře hlášený případ jednoho pacienta, u kterého se objevila
nauzea, zvracení, bolest břicha, pyrexie, otok obličeje, snížený počet neutrofilů, zvýšení hladin
transamináz.
g až 10 g (jednorázovává dávka): Bylo hlášené zvracení a gastrointestinální bolest.

Pediatrická populace
U 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázová dávka 400 mg, se objevilo zvracení, průjem a
anorexie, u dalšího 3letého chlapce, kterému byla podána jednorázovává dávka 980 mg, byl zjištěn
snížený počet leukocytů a průjem.

V případě předávkování má být pacient pozorován a vhodně léčen podpůrnou léčbou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory BCR-ABL tyrosinkinázy, ATC kód: L01EA
Mechanismus účinku
Imatinib je nízkomolekulární inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje aktivitu Bcr-Abl
tyrosinkinázy (TK) a dalších receptorových tyrosinkináz: KIT, receptor pro růstový faktor kmenových
buněk (SCF, stem cell factor) kódovaný protoonkogenem c-Kit, receptory diskoidinové domény (DDRa DDR2), receptor kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptory pro trombocytární růstový faktor
alfa a beta (PDGFR-alfa a PDGFR-beta). Imatinib také může inhibovat buněčné procesy, na kterých se
tyto receptorové kinázy podílí.

Farmakodynamické účinky
Imatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který účinně inhibuje Bcr-Abl tyrosinkinázu na buněčné úrovni in
vitro i in vivo. Látka selektivně inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu u Bcr-Abl pozitivních
buněčných linií, stejně jako u čerstvých leukemických buněk od pacientů s CML s pozitivním
Philadelphia chromozomem a od pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL).

In vivo byl na zvířecích modelech s Bcr-Abl pozitivními nádorovými buňkami při monoterapii
pozorován protinádorový účinek této látky.

Imatinib je také inhibitor receptorů tyrosinkinázy pro růstový faktor destiček - platelet-derived growth
factor (PDGF), PDGF-R, růstový faktor kmenových buněk - stem cell factor (SCF) a c-Kit, a inhibuje
buněčné pochody zprostředkované PDGF a SCF. In vitro imatinib inhibuje proliferaci a indukuje
apoptózu v gastrointestinálních stromálních nádorových buňkách (GIST), které mají schopnost
aktivovat kit mutaci. Konstitutivní aktivace receptorů pro PDGF či Abl proteinu tyrosinkinázy jako
následek spojení rozdílných partnerských proteinů či konstitutivní produkce PDGF zřejmě hrají roli v
patogenezi MDS/MPD, HES/CEL a DFSP. Imatinib inhibuje signalizaci a proliferaci buněk
ovlivňovaných porušenou regulací aktivity PDGFR a Abl kinázy.

Klinické studie u chronické myeloidní leukémie
Účinnost imatinibu je založena na míře celkové hematologické a cytologické odpovědi a doby přežití
bez progrese onemocnění. Kromě nově diagnostikované chronické fáze CML nejsou k dispozici
kontrolované klinické studie, které by demonstrovaly klinický přínos, jako je zlepšení projevů
onemocnění nebo prodloužení přežití.

Tři velké, mezinárodní, otevřené, nekontrolované studie fáze II byly provedeny u pacientů s
pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph+) s pokročilou CML, blastickou nebo akcelerovanou
fází onemocnění, jinými Ph+ leukemiemi nebo s CML v chronické fázi, ale kde selhala
předchozí léčba interferonem-alpha (IFN). Jedna velká, otevřená, multicentrická, mezinárodní
randomizovaná studie fáze III byla provedena u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CML.
Navíc děti byly léčeny ve dvou studiích fáze I a v jedné studii fáze II.

Ve všech klinických studiích bylo 38-40 % pacientů ve věku ≥ 60 let a 10-12 % pacientů bylo ve věku
≥ 70 let.

Chronická fáze, nově diagnostikovaná: Studie fáze III u dospělých pacientů srovnávala léčbu
imatinibem v monoterapii s kombinovanou léčbou interferonem-alpha (IFN) a cytarabinem (Ara-C).
Bylo dovoleno, aby pacienti, u kterých nebylo dosaženo léčebné odpovědi (chybění kompletní
hematologické odpovědi (CHR) v 6. měsíci, zvýšení počtu bílých krvinek, bez velké cytogenetické
odpovědi (MCyR) ve 24. měsíci), se ztrátou odpovědi (CHR nebo MCyR) nebo se závažnou intolerancí
léčby, byli převedeni do alternativního ramene léčby. V rameni s imatinibem byli pacienti léčeni dávkou
400 mg denně. V rameni s IFN byli pacienti léčeni s cílovou dávkou IFN 5 MIU/m2/den subkutánně v
kombinaci se subkutánním podáním Ara-C 20 mg/m2/den po 10 dnů/měsíc.

Celkem bylo randomizováno 1 106 pacientů, 553 do každého ramene. Výchozí charakteristiky byly
mezi oběma rameny dobře vyvážené. Medián věku byl 51 let (rozmezí 18–70 let), 21,9 % pacientů bylo
ve věku ≥ 60 let. Bylo zde 59 % mužů a 41 % žen; 89,9 % pacientů bylo bílé pleti a 4,7 % černé pleti.
Po sedmi letech od zařazení posledního pacienta byl medián trvání léčby v první linii 82 měsíců v rameni
s imatinibem a 8 měsíců v rameni s IFN. Medián trvání léčby v druhé linii byl 64 měsíců v rameni s
imatinibem. Souhrnně u pacientů,léčených imatinibem v první linii byla průměrná podávaná denní
dávka 406 ± 76 mg. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo přežití bez progrese
onemocnění. Progrese byla definována jako jakákoliv z následujících událostí: progrese do akcelerované
fáze nebo blastické krize, úmrtí, ztráta CHR nebo MCyR, nebo u pacientů, kteří nedosáhli CHR, zvýšení
počtu bílých krvinek navzdory přiměřené léčbě. Velká cytogenetická odpověď, hematologická
odpověď, molekulární odpověď (hodnocení minimálního reziduálního onemocnění) doba do
akcelerované fáze nebo blastické krize a přežívání jsou hlavními sekundárními cílovými parametry.
Údaje o odpovědích jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2 Odpovědi na léčbu ve studii u nově diagnostikované CML (84měsíční data)

(Nejlepší míra odpovědi) Imatinib
(n=553)
IFN+Ara-C
(n=553)
Hematologická odpověď
Míra CHR n (%)
[95% CI]

534 (96,6 %)*
[94,7 %, 97,9 %]

313 (56,6 %)*
[52,4 %, 60,8 %]
Cytogenetická odpověď
Velká odpověď n (%)
[95% CI]
Kompletní CyR n (%)
Parciální CyR n (%)

490 (88,6 %)*
[85,7 %, 91,1 %]
456 (82,5 %)*
34 (6,1 %)

129 (23,3 %)*
[19,9 %, 27,1 %]
64 (11,6 %)*
65 (11,8 %)
Molekulární odpověď**
Velká odpověď ve 12. měsíci (%)
Velká odpověď ve 24. měsíci (%)
Velká odpověď v 84. měsíci (%)

153/305=50,2 %
73/104=70,2 %
102/116=87,9 %

8/83=9,6 %
3/12=25 %
3/4=75 %
* p<0,001, Fischerův test významnosti
** procenta molekulární odpovědi jsou založená na dostupných vzorcích
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny po  4 týdnech): Bílé
krvinky < 10 x 109 /l, krevní destičky < 450 x 109 /l, myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné
blasty a promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné extramedulární postižení
Kritéria cytogenetické odpovědi: kompletní (0 % Ph+ metafáze), parciální (1–35 %), malá (65 %) nebo minimální (66–95 %). Velká odpověď (0–35 %) kombinuje obě odpovědi - kompletní a
parciální.
Kritéria velké molekulární odpovědi: v periferní krvi ≥ 3-logaritmové snížení množství Bcr-Abl
transkriptů (měřeno pomocí testu kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) reverzní
transkriptázy v reálném čase) proti standardizované výchozí hodnotě.

Míra kompletní hematologické odpovědi, velké cytogenetické odpovědi a kompletní cytogenetické
odpovědi na první linii léčby byla stanovena použitím Kaplan-Meierova postupu, pro který byly
nedosažené odpovědi vyřazeny v den posledního vyšetření. S použitím tohoto postupu se stanovená
kumulativní míra odpovědi v první linii léčby imatinibem zlepšila od 12. měsíce léčby do 84. měsíce
léčby následovně: CHR z 96,4 % na 98,4 % a CCyR z 69,5 % na 87,2 %.

Při 7letém sledování bylo v rameni s imatinibem 93 (16,8 %) příhod progrese: v 37 (6,7 %) případech
se jednalo o progresi do akcelerované fáze/blastické krize, v 31 (5,6 %) o ztrátu MCyR, v 15 (2,7 %) o
ztrátu CHR nebo zvýšení bílých krvinek a v 10 (1,8 %) o úmrtí nesouvisejících s CML. Naproti tomu
bylo v rameni s IFN+Ara-C 165 (29,8 %) příhod, z nichž 130 se vyskytlo během léčby IFN+Ara-C v
první linii.

Odhadovaný podíl pacientů bez progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize v 84. měsíci byl
významně vyšší v rameni s imatinibem ve srovnání s ramenem s IFN (92,5 % proti 85,1 %, p<0,001).
Roční míra progrese do akcelerované fáze nebo blastické krize se v průběhu léčby snižovala a ve čtvrtém
a pátém roce byla menší než 1 % za rok. Odhadovaná míra přežití bez progrese v 84. měsíci byla 81,2 %
v rameni s imatinibem a 60,6 % u kontrolní skupiny (p<0,001). Roční míra progrese jakéhokoli typu se
pro imatinib rovněž snižovala s časem.

Celkem ve skupině s imatinibem zemřelo 71 pacientů (12,8 %) a 85 pacientů (15,4% ) ve skupině s
IFN+Ara-C. V 84. měsíci bylo celkové přežití ve skupině s imatinibem 86,4 % (83, 90) oproti 83,3 %
(80, 87) ve skupině s IFN+Ara-C, (p=0,073, log-rank test). Cílový parametr „doba do výskytu
příhody“ je výrazně ovlivněn vysokým podílem převedení z léčby IFN+Ara-C na léčbu imatinibem.
Vliv léčby imatinibem na přežití v chronické fázi onemocnění nově diagnostikované CML byl dále
zkoumán v retrospektivní analýze výše uvedených údajů o imatinibu s původními údaji z jiné studie
fáze III, kde byl použit stejný léčebný režim IFN+Ara-C (n=325). V této retrospektivní analýze byly
prokázány lepší výsledky celkového přežití (p<0,001) při podávání imatinibu oproti IFN+Ara-C; během
42 měsíců zemřelo 47 (8,5 %) pacientů s imatinibem oproti 63 (19,4 %) pacientům s IFN+Ara-C.

U pacientů léčených imatinibem měl stupeň dosažené cytogenetické odpovědi a molekulární odpovědi
jednoznačný vliv na dlouhodobé výsledky léčby. Zatímco 96 % (93 %) pacientů s CCyR (PCyR) ve 12.
měsíci, bylo v 84. měsíci bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize, bylo bez progrese do
pokročilé CML v 84 měsících pouze 81 % pacientů bez MCyR ve 12 měsících (p<0,001 celkově, p=0,mezi CCyR a PCyR). U pacientů s nejméně 3-log redukcí Bcr-Abl transkriptů ve 12 měsících léčby,
byla pravděpodobnost setrvání bez progrese do akcelerované fáze/blastické krize v 84 měsících 99%.
Podobná zjištění byla shledána v analýze 18 měsíců léčby.

V této studii bylo povolené zvýšení dávky ze 400 mg denně na 600 mg denně, a potom ze 600 mg denně
na 800 mg denně. Po 42 měsících sledování došlo u 11 pacientů k potvrzené ztrátě jejich cytogenetické
odpovědi (během 4 týdnů). Z těchto 11 pacientů byla u 4 zvýšena dávka až na 800 mg denně, dva z nich
znovu dosáhli cytogenetické odpovědi (jeden částečné a jeden kompletní, ten později dosáhl také
molekulární odpovědi). Zatímco u 7 pacientů, kterým nebyla zvýšena dávka, pouze jeden dosáhl
kompletní cytogenetické odpovědi. Procento výskytu některých nežádoucích účinků bylo vyšší u pacientů, kterým byla dávka zvýšena na 800 mg denně, ve srovnání s populací pacientů před zvýšením
dávky (n=551). Častější nežádoucí účinky zahrnovaly gastrointestinální krvácení, konjunktivitidu a
zvýšení transamináz a bilirubinu. Další nežádoucí účinky byly hlášeny s menší nebo se stejnou
frekvencí.

Chronická fáze, selhání léčby interferonem: 532 dospělých pacientů bylo léčeno úvodní dávkou mg. Pacienti byli rozděleni do tří hlavních kategorií: hematologické selhání (29 %), cytogenetické
selhání (35 %), nebo intolerance interferonu (36 %). Medián doby, po kterou pacienti užívali předchozí
léčbu IFN v dávce  25 x 106 IU/týden, byl 14 měsíců a všichni byli v pozdní chronické fázi, medián
doby od diagnózy byl 32 měsíců. Základním parametrem účinnosti ve studii byla míra velké
cytogenetické odpovědi (kompletní a parciální odpověď, 0 až 35% Ph+ metafází v kostní dřeni).

V této studii dosáhlo 65 % pacientů velké cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 53 %
(potvrzeno 43 %) pacientů (Tabulka 3). Kompletní hematologické odpovědi bylo dosaženo u 95 %
pacientů.

Akcelerovaná fáze: Do studie bylo zařazeno 235 dospělých pacientů s akcelerovanou fází onemocnění.
Léčba prvních 77 pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval
podání vyšších dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 158 pacientů byla 600 mg.

Základním parametrem účinnosti byla míra hematologické odpovědi, udávaná jako buď kompletní
hematologická odpověď, žádný průkaz leukemie (tj. vymizení blastů z kostní dřeně a krve, ale bez úplné
obnovy periferní krve jako při kompletní odpovědi), nebo návrat do chronické fáze CML. Potvrzené
hematologické odpovědi bylo dosaženo u 71,5 % pacientů (Tabulka 3). Důležité je, že 27,7 % pacientů
dosáhlo také hlavní cytogenetické odpovědi, která byla kompletní u 20,4 % (potvrzena u 16 %) pacientů.
U pacientů léčených dávkou 600 mg, byl aktuální odhad mediánu přežití bez progrese 22,9 měsíců a
celkového přežití 42,5 měsíce.

Myeloidní blastická krize: Do studie bylo zařazeno 260 pacientů s myeloidní blastickou krizí. 95 (37%)
pacientů mělo předchozí chemoterapii buď pro akcelerovanou fázi nebo blastickou krizi („předléčení
pacienti“), zatímco 165 (63%) pacientů nebylo dosud léčeno („neléčení pacienti“). Léčba prvních pacientů byla zahájena dávkou 400 mg, následně byl protokol doplněn a dovoloval podání vyšších
dávek, zahajovací dávka pro zbývajících 223 pacientů byla 600 mg.

Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení hematologické odpovědi, popisované buď jako
kompletní hematologická odpověď, žádný průkaz leukémie nebo návrat do chronické fáze CML za
použití stejných kritérií jako u studie v akcelerované fázi. V této studii dosáhlo 31% pacientů
hematologické odpovědi (36% u dříve neléčených pacientů a 22% u dříve léčených pacientů). Míra
dosažené odpovědi byla vyšší u pacientů léčených dávkou 600 mg (33%) ve srovnání s pacienty, kteří
dostávali dávku 400 mg (16%, p=0,0220). Aktuální odhadovaný medián přežití dříve neléčených
pacientů byl 7,7 měsíců a předléčených pacientů byl 4,7 měsíců.

Lymfoidní blastická krize: Do studie fáze I byl zařazen omezený počet pacientů (n=10). Míra dosažené
hematologické odpovědi byla 70% s trváním 2–3 měsíce.

Tabulka 3 Odpovědi dospělých pacientů v CML studiích
Studie 37měsíční data
Chronická
fáze, IFN
selhání
(n=532)
Studie 40,5měsíční data
Akcelerovaná fáze
(n=235)
Studie 38měsíční
data
Myeloidní
blastická
krize
(n=260)
% pacientů (CI95%)
Hematologická odpověďKompletní hematologická odpověď
(CHR)
Bez průkazu leukemie (NEL)
Návrat do chronické fáze (RTC)
95 % (92,3–96,3)
95 %

Neaplikovatelné
Neaplikovatelné
71 % (65,3–77,2)
42 %

12 %
17 %
31 % (25,2–36,8)
%

%
18 %
Velká cytogenetická odpověďKompletní
(Potvrzeno3) [95% CI]
Parciální
65 % (61,2–69,5)
53 %
(43 %) [38,6–47,2]
12 %
28 % (22,0–33,9)
20 %
(16 %) [11,3–21,0]
%
15 % (11,2–20,4)
%
(2 %) [0,6–4,4]
%
Kritéria hematologické odpovědi (všechny odpovědi byly potvrzeny za  4 týdny):
CHR Studie 0110 [Počet bílých krvinek < 10 x 109 /l, krevní destičky < 450 x 109 /l,
myelocyty+metamyelocyty < 5 % v krvi, žádné blasty ani promyelocyty v krvi, basofily < 20 %, žádné
extramedulární postižení] a ve studiích 0102 a 0109 [ANC  1,5 x 109 /l, krevní destičky  100 x 109 /l,
žádné blasty v krvi, BM blasty < 5 % a žádné extramedulární postižení]
NEL stejná kritéria jako pro CHR ale ANC  1 x 109 /l a destičky  20 x 109 /l (0102 a 0109 pouze)
RTC < 15 % blastů v BM a PB, < 30% blastů+promyelocytů v BM a PB, < 20% basofilů v PB, žádné
jiné extramedulární postižení než ve slezině a játrech (pouze pro 0102 a 0109).
BM = Kostní dřeň, PB = periferní krev
Kritéria cytogenetické odpovědi: Velká odpověď se skládá jak z kompletní tak i parciální odpovědi:
kompletní (0% Ph+ metafáze), parciální (1–35%)
Kompletní cytogenetická odpověď potvrzena druhým cytogenetickým hodnocením kostní dřeně
provedeným nejméně jeden měsíc po počátečním vyšetření kostní dřeně.

Pediatrická populace
Do studie fáze I zvyšování dávky bylo zahrnuto celkem 26 dětských pacientů ve věku < 18 let buď s
chronickou fází CML (n=11) nebo CML v blastické krizi nebo Ph+ akutními leukémiemi (n=15). Byla
to populace silně předléčených pacientů, protože 46% bylo dříve léčeno BMT a 73% dostávalo
předchozí mnohočetnou chemoterapii. Pacienti byli léčeni dávkami imatinibu 260 mg/m2/den (n=5),
340 mg/m2/den (n=9), 440 mg/m2/den (n=7) a 570 mg/m2/den (n=5). Z 9 pacientů s chronickou fází
CML a dostupnými cytogenetickými údaji, dosáhli 4 (44%) kompletní a 3 (33%) parciální
cytogenetické odpovědi, míra MCyR 77%.

Do otevřené, multicentrické, jednoramenné studie fáze II bylo zařazeno celkem 51 pediatrických
pacientů s nově diagnostikovanou neléčenou CML v chronické fázi. Pacienti byli léčeni imatinibem
340 mg/m2/den bez přerušení při absenci dávku limitující toxicity. Léčba imatinibem vyvolala rychlou
odpověď u nově diagnostikovaných dětských pacientů s CML s CHR 78% po 8 týdnech léčby.
Vysoká míra CHR byla doprovázena rozvojem kompletní cytogenetické odpovědi (CCyR) u 65%, což
je srovnatelné s výsledky pozorovanými u dospělých pacientů. Dodatečně parciální cytogenetická
odpověď (PCyR) byla pozorována u 16%, MCyR 81%. U většiny pacientů, kteří dosáhli kompletní
cytogenetické odpovědi (CCyR), se CCyR vyvinula mezi 3. a 10. měsícem léčby s mediánem času do
dosažení odpovědi 5,6 měsíců podle Kaplan-Meierova odhadu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
imatinibem u všech podskupin pediatrické populace s Philadelphia chromozom pozitivní (translokace
bcr-abl) chronickou myeloidní leukémií (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Klinické studie u Ph+ ALL
Nově diagnostikovaná Ph+ ALL: V kontrolované studii (ADE10), ve které byl porovnáván imatinib s
indukční chemoterapií u 55 nově diagnostikovaných pacientů ve věku 55 let a starších, imatinib
podávaný jako monoterapie navodil významně vyšší výskyt kompletních hematologických odpovědí
než chemoterapie (96,3% vs. 50%; p=0,0001). Podání imatinibu jako záchranné terapie pacientům,
kteří neodpovídali na chemoterapii nebo jejichž odpověď na chemoterapii byla nedostatečná, vedlo u pacientů (81,8%) z celkového počtu 11 pacientů k dosažení kompletní hematologické odpovědi. Tento
klinický účinek byl po 2 týdnech léčby spojen s vyšší redukcí bcr-abl transkriptů u pacientů léčených
imatinibem než v rameni s chemoterapií (p=0,02). Po fázi indukce všichni pacienti dostávali imatinib a
konsolidační chemoterapii (viz Tabulka 4) a po 8 týdnech byly hladiny bcr-abl transkriptů stejné v
obou ramenech. Jak se očekávalo na základě designu studie, nebyl pozorován žádný rozdíl v době
trvání remise, v přežití bez známek onemocnění nebo celkovém přežití, ačkoliv pacienti s kompletní
molekulární odpovědí a trvajícím minimálním reziduálním onemocněním měli lepší výsledek, pokud
šlo o dobu trvání remise (p=0,01) a přežití bez známek onemocnění (p=0,02).

Výsledky pozorované ve skupině 211 nově diagnostikovaných pacientů s Ph+ ALL ve čtyřech
nekontrolovaných klinických studiích (AAU02, ADE04, AJP01 a AUS01) jsou shodné s výsledky
popsanými výše. Podávání imatinibu v kombinaci s indukční chemoterapií (viz Tabulka 4) vedlo k
dosažení kompletní hematologické odpovědi u 93% (147 ze 158 hodnotitelných pacientů) a k dosažení
velké cytogenetické odpovědi u 90% (19 z 21 hodnotitelných pacientů). Výskyt kompletní
molekulární odpovědi byl 48% (49 z 102 hodnotitelných pacientů). Ve dvou studiích (AJP01 a
AUS01) přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkové přežití (OS) konstantně převyšovaly 1 rok a
tyto výsledky byly lepší oproti historickým kontrolám. (DFS p<0,001; OS p<0,01).

Tabulka 4 Chemoterapeutický režim užívaný v kombinaci s imatinibem

Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3, 4, 5;
MTX 12 mg intratekálně, den Indukce remise DEX 10 mg/m2 perorálně, den 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., den 7, 14;
IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 h), den 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m2 i.v.(1 h) den 1;
Ara-C 60 mg/m2 i.v., den 22-25, 29-Konsolidační terapie I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 h), den 1, 15;
6-MP 25 mg/m2 perorálně, den 1-Konsolidační terapie II, IV Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-5;
VM26 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-Studie AAUIndukční terapie (de novo Ph+ ALL) Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., den 1-3, 15-16;
VCR 2 mg celková dávka i.v., den 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m2 i.v., den 1, 8;
Prednison 60 mg/m2 perorálně, den 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m2 perorálně, den 1-28;
MTX 15 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intratekálně, den 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den 1, 8,
15, Konsolidace (de novo Ph+ ALL) Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 h), den 1-4;
Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den 1;
Methylprednisolon 40 mg intratekálně, den Studie ADEPrefáze DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
CP 200 mg/m2 i.v., den 3-5;
MTX 15 mg intratekálně, den Indukční terapie I DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
VCR 2 mg i.v., den 6, 13, 20;
Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., den 6-7, 13-Indukční terapie II CP 1 g/m2 i.v. (1 h), den 26, 46;
Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 h), den 28-31, 35-38, 45;
6-MP 60 mg/m2 perorálně, den 26-Konsolidační terapie DEX 10 mg/m2 perorálně, den 1-5;
Vindesin 3 mg/m2 i.v., den 1;
MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 h), den 1;
Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 h) den 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 h, q 12 h), den Studie AJP01
Indukční terapie CP 1,2 g/m2 i.v. (3 h), den 1;
Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 h), den 1-3;
Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., den 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m2/den perorálně
Konsolidační terapie Alternativní chemoterapeutický postup: vysoká
dávka chemoterapie s MTX 1 g/m2 i.v. (24 h),
den 1, a Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 h), den 2-3, po
cyklech
Udržovací terapie VCR 1,3 g/m2 i.v., den 1;
Prednisolon 60 mg/m2 perorálně, den 1-Studie AUSIndukční- konsolidační terapie Hyper-CVAD režim: CP 300 mg/mi.v. (3 h, q 12 h), den 1-3;
Vinkristin 2 mg i.v., den 4, 11;
Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 h), den 4;
DEX 40 mg/den po dnech 1-4 a 11-14, střídavě s
MTX 1 g/m2 i.v. (24 h),
den 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 h, q 12 h), den 2-(celkově 8 léčebných cyklů)
Udržovací terapie VCR 2 mg i.v. měsíčně po dobu 13 měsíců;
Prednisolon 200 mg perorálně, 5 dnů za měsíc
po dobu 13 měsíců
Všechny léčebné režimy zahrnují podávání kortikosteroidů k profylaxi postižení CNS
Ara-C: cytosin arabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexamethason; MTX: methotrexát; 6-MP:
6-merkaptopurin; VM26: teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenózně

Pediatrická populace
Do otevřené, multicentrické, nerandomizované studie I2301 fáze III se sekvenčními kohortami bylo
zařazeno celkem 93 pediatrických, dospívajících a mladých dospělých pacientů (od 1 do 22 let věku) s
Ph+ ALL, kteří byli léčeni imatinibem (340 mg/m2/den) v kombinaci s intenzivní chemoterapií po
indukční terapii. Imatinib byl podáván intermitentně v kohortách 1-5 s prodlužujícím se trváním a
časnějším zahájením léčby imatinibem; kohorta 1 používala nejnižší intenzitu a kohorta 5 používala
nejvyšší intenzitu imatinibu (nejdelší trvání ve dnech s kontinuálním dávkováním imatinibu již během
prvních léčebných cyklů chemoterapie). Kontinuální denní časná expozice imatinibu v průběhu léčby
v kombinaci s chemoterapií u pacientů v kohortě 5 (n=50) zlepšila 4leté přežití bez příhody (EFS) v
porovnání s historickými kontrolami (n=120), které používaly standardní chemoterapii bez imatinibu
(69,6 % oproti 31,6 %). Odhadované 4leté celkové přežití v pacientské kohortě 5 bylo 83,6 % v
porovnání s 44,8% u historické kontroly. 20 pacientům z 50 (40 %) v kohortě 5 byla provedena
transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tabulka 5 Chemoterapeutické režimy používané ve studii I2301 v kombinaci s imatinibem

Konsolidační blok (3 týdny)
VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 1-Ifosfamid (1,8 g/m2/den, IV): dny 1-MESNA (360 mg/m2/dávka q3h, x 8 dávky/den, IV): dny 1-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 6-15 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
IT léčba methotrexátem (přizpůsobená věku): POUZE den Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den 8, Konsolidační blok (3 týdny)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO
q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): den ARA-C (3 g/m2/dávku q 12 h x 4, IV): dny 2 a G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 4-13 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8, a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, IV): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO
q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16, a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 po
dosažení nejnižší hodnoty
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, IM): den Reindukční blok (3 týdny)
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, 8 a DAUN (45 mg/m2/den jako bolus, IV): dny 1 a CPM (250 mg/m2/dávku q12h x 4 dávky, iv): dny 3 a PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): den G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 5-14 nebo do ANC > 1500 po dosažení
nejnižší hodnoty
Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-7 a 15-Intenzifikační blok (9 týdnů)
Methotrexát (5 g/m2 v průběhu 24 hodin, IV): dny 1 a Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/mIV nebo PO q6h x 6 dávek)iii: dny 2, 3, 16 a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1 a VP-16 (100 mg/m2/den, IV): dny 22-CPM (300 mg/m2/den, IV): dny 22-MESNA (150 mg/m2/den, IV): dny 22-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 27-36 nebo do ANC > 1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, IV): dny 43, L-ASP (6000 IU/m2, IM): den Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 1–MTX (5 g/m2v průběhu 24 hodin, IV): den Leukovorin (75 mg/m2 ve 36. hodině, IV; 15 mg/m2 IV nebo PO
q6h x 6 dávek)iii: dny 2 a Trojnásobná IT léčba (přizpůsobená věku): dny 1, VCR (1,5 mg/m2, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 8-Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, VP-16 (100 mg/m2, IV): dny 29-CPM (300 mg/m2, IV): dny 29-MESNA IV dny 29-G-CSF (5 μg/kg, SC): dny 34-Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cyklus Ozařování krania (pouze cyklus 5)
12 Gy v 8 frakcích pro všechny pacienty s CNS1 a CNS2 v
diagnóze
18 Gy v 10 frakcích pro pacienty s CNS3 v diagnóze
VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 11-56 (Vysazení 6-MP během 10 dní ozařování krania počínaje prvním dnem cyklu 5. Započněte
léčbu 6-MP první den po dokončení ozařování krania.)
Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 8, 15, 22, 29, 36, 43, Udržovací terapie
(8týdenní cykly)
Cykly 6-VCR (1,5 mg/m2/den, IV): dny 1, DEX (6 mg/m2/den, PO): dny 1-5; 29-6-MP (75 mg/m2/den, PO): dny 1-Methotrexát (20 mg/m2/týden, PO): dny 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43,
G-CSF = stimulační faktor pro granulocytární řadu leukocytů, VP-16 = etoposid, MTX = methotrexát,
IV = intravenózní, SC = subkutánní, IT = intratekální, PO = perorální, IM = intramuskulární, ARA-C
= cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin,
6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparagináza, PEG-ASP = PEG asparagináza, MESNA=
natrium-2-sulfanylethan -1- sulfonát, iii= nebo pokud je hladina MTX do < 0,1 μM, q6h = každých hodin, Gy= Gray

Studie AIT07 byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze II/III, do které bylo zahrnuto
128 pacientů (1 mladší 18 let věku) léčených imatinibem v kombinaci s chemoterapií. Bezpečnostní
data z této studie se zdají být v souladu s bezpečnostním profilem imatinibu u Ph+ ALL pacientů.

Recidivující/refrakterní Ph+ ALL: Při podávání imatinibu v monoterapii pacientům s
recidivující/refrakterní Ph+ ALL, bylo dosaženo ve skupině 53 hodnotitelných pacientů z celkového
počtu 411 pacientů hematologické odpovědi ve 30% (v 9% kompletní) a velké cytogenetické odpovědi
ve 23%. (Upozornění – z celkového počtu 411 pacientů bylo 353 pacientů léčeno v rámci programu
rozšířeného přístupu k léčbě bez sběru dat primární odpovědi), Medián trvání doby do progrese u
celkové populace 411 pacientů s recidivující/refrakterní Ph+ ALL byl v rozmezí mezi 2,6 až 3,měsíců, medián doby celkového přežití u 401 hodnotitelných pacientů byl v rozmezí od 4,9 do měsíců. Údaje byly podobné, když byly znovu analyzovány po zahrnutí pouze pacientů ve věku 55 let
a starších.

Klinické studie u MDS/MPD
Zkušenosti s imatinibem v této indikaci jsou velmi omezené a jsou založené na míře hematologické a
cytogenetické odpovědi. Neexistují žádné kontrolované studie, které by prokázaly klinický prospěch
nebo zvýšené přežití. V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib
zkoušen u různých populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl,
Kit nebo PDGFR tyrosinkináz. Do této studie bylo zařazeno 7 pacientů s MDS/MPD, kteří byli léčeni
imatinibem 400 mg denně. U tří pacientů byla přítomna kompletní hematologická odpověď (CHR) a
jeden pacient dosáhl parciální hematologické odpovědi (PHR). V době původní analýzy tři ze čtyř
pacientů s detekovanými mutacemi genu PDGFR dosáhli hematologické odpovědi (2 CHR a 1 PHR).
Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 20 do 72 let.

Observační registr (studie L2401) byl proveden s cílem shromáždit data týkající se dlouhodobé
bezpečnosti a účinnosti u pacientů trpících myeloproliferativním onemocněním s přestavbou PDGFR-
β, kteří byli léčeni imatinibem. Všech 23 pacientů zařazených do registru bylo léčeno imatinibem s
mediánem denní dávky 264 mg (rozmezí: 100 až 400 mg) v průměru po dobu 7,2 let (rozmezí 0,1 až
12,7 let). Vzhledem k observační povaze registru byly k dispozici hodnoty hematologické získané od
22, cytogenetické od 9 a molekulární od 17 z 23 zařazených pacientů. Za konzervativního
předpokladu, že pacienti s chybějícími údaji byli pacienti neodpovídající na léčbu, CHR byla
pozorována u 20/23 (87 %) pacientů, CCyR u 9/23 (39,1 %) pacientů a MR u 11/23 (47,8 %) pacientů.
Jeli míra odpovědi vztažena na pacienty s alespoň jedním platným údajem, četnost odpovědí pro CHR
je 20/22 (90,9 %), pro CCyR 9/9 (100 %) a pro MR 11/17 (64,7 %).

Ve 13 publikacích bylo hlášeno dalších 24 pacientů s MDS/MPD. 21 pacientů bylo léčeno 400 mg
imatinibu denně, zatímco další 3 pacienti byli léčeni nižšími dávkami. U 11 pacientů bylo zjištěno
přeskupení genu PDGFR, 9 z nich dosáhlo CHR a 1 PHR. Věk těchto pacientů byl v rozmezí od 2 do
79 let. V poslední uveřejněné aktualizované informaci bylo uvedeno, že 6 z těchto 11 pacientů zůstalo
v cytogenetické remisi (v rozmezí 32-38 měsíců). Ve stejné publikaci byly uvedeny údaje
dlouhodobého sledování 12 pacientů s MDS/MPD s mutací genu PDGFR (5 pacientů ze studie
B2225). Tito pacienti byli léčeni imatinibem v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 24 dnů – 60 měsíců). U
pacientů přesáhlo nyní sledování 4 roky. Jedenáct pacientů dosáhlo rychlé CHR; deset dosáhlo
kompletního vymizení cytogenetických abnormalit a dle měření RT-PCR snížení nebo vymizení
fúzních transkriptů. Hematologické odpovědi byly zachovány v mediánu 49 měsíců (v rozmezí 19-60)
a cytogenetické odpovědi v mediánu 47 měsíců (v rozmezí 16-59). Celkové přežití bylo 65 měsíců od
stanovení diagnózy (v rozmezí 25-234). Podávání imatinibu pacientům bez genetické translokace
obecně nevede k žádnému zlepšení.

U pediatrických pacientů s MDS/MPD nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích bylo hlášeno pět (5) pacientů s MDS/MPD spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk
těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 3 měsíce až 4 roky a imatinib byl podáván v dávce 50 mg
denně nebo v dávkách v rozmezí 92,5 až 340 mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní
hematologické odpovědi, cytogenetické odpovědi a/nebo klinické odpovědi.

Klinické studie u HES/CEL
V otevřené, multicentrické klinické studii fáze II (studie B2225) byl imatinib zkoušen u různých
populací pacientů s život ohrožujícími onemocněními spojenými s aktivitou Abl, Kit nebo PDGFR
tyrosinkináz. V této studii 14 pacientů s HES/CEL bylo léčeno 100 mg až 1 000 mg imatinibu denně.
Dalších 162 pacientů s HES/CEL uvedených ve 35 zveřejněných kazuistikách bylo léčeno imatinibem
v dávkách 75 mg až 800 mg denně. Cytogenetické abnormality byly hodnoceny u 117 z celkové
populace 176 pacientů. U 61 pacientů z těchto 117 byla zjištěna fúzní kináza FIP1L1-PDGFRα. Ve
třech dalších publikovaných kazuistikách byli uvedeni čtyři pacienti s HES s pozitivní fúzní kinázou
FIP1L1-PDGFRα. Všech 65 pacientů s pozitivním nálezem fúzní kinázy FIP1L1-PDGFRα dosáhlo
CHR, která se udržela po dobu několika měsíců (v rozmezí 1+ až 44+ měsíců, cenzorováno v době
hlášení). Podle posledních publikovaných hlášení 21 z těchto 65 pacientů také dosáhlo kompletní
molekulární remise s mediánem délky sledování 28 měsíců (v rozmezí 13-67 měsíců). Věk těchto
pacientů byl v rozmezí od 25 do 72 let.Dodatečně bylo investigátory hlášeno v kazuistikách
symptomatologické zlepšení a zlepšení dysfunkcí dalších orgánů. Zlepšení byla hlášena u poruch
funkce srdeční, nervové, kožní/podkožní, respirační/hrudní/mediastinální,
muskuloskeletální/pojivové/vaskulární a gastrointestinální orgánové soustavy.

U pediatrických pacientů s HES/CEL nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve publikacích byli hlášeni tři (3) pacienti s HES/CEL spojenými s přestavbou genu PDGFR. Věk těchto
pacientů se pohyboval v rozmezí 2 až 16 let a imatinib byl podáván v dávce 300 mg/m2denně anebo v
dávkách v rozmezí 200 až 400 mg denně. Všichni pacienti dosáhli kompletní hematologické odpovědi,
kompletní cytogenetické odpovědi a/nebo kompletní klinické odpovědi.

Klinické studie u pacientů s inoperabilním a/nebo metastatickým GIST
Jedna otevřená, randomizovaná, nekontrolovaná mezinárodní studie fáze II byla provedena u pacientů
s inoperabilním nebo metastatickým maligním gastrointestinálním stromálním nádorem (GIST). Do
studie bylo zařazeno 147 pacientů a randomizováno užívat buď 400 mg nebo 600 mg jednou denně
perorálně po dobu až 36 měsíců. Tito pacienti byli ve věku od 18 až 83 let a byla u nich stanovena
diagnóza Kit-pozitivní maligní GIST, který byl inoperabilní a/nebo metastazující. Rutinně bylo
prováděno imunohistochemické vyšetření pomocí Kit protilátek (A-4502, králičí polyklonální
antisérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) metodou nalezení antigenu podle analýzy
avidin-biotin-peroxidázového komplexu.

Primární průkaz účinnosti byl založen na míře objektivní odpovědi. U nádorů byla vyžadována
měřitelnost v alespoň jednom ložisku onemocnění a charakter odpovědi byl založen na kriteriích
Southwestern Oncology Group (SWOG). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 6.

Tabulka 6 Nejlepší odpovědi nádoru ve studii STIB2222 (GIST)




Nejlepší odpověď
Všechny dávky (n=147)
400 mg (n=73)
600 mg (n=74)
n (%)
Kompletní odpověď 1 (0,7)
Parciální odpověď 98 (66,7)
Stabilní onemocnění 23 (15,6)
Progresivní onemocnění 18 (12,2)
Nehodnotitelné 5 (3,4)
Neznámo 2 (1,4)

Nebyly nalezeny rozdíly v míře odpovědí mezi dvěma skupinami s rozdílným dávkováním.
Významný počet pacientů, kteří měli stabilní onemocnění v době interim analýzy, dosáhl částečné
odpovědi při delší léčbě (medián doby sledování 31 měsíců). Medián času do odpovědi byl 13 týdnů
(95% CI 12-23). Medián času do selhání léčby u pacientů s odpovědí byl 122 týdnů (95% CI
106-147), zatímco v celé studijní populaci to byly 84 týdny (95% CI 71-109). Medián celkového
přežití nebyl dosažen. Odhad pro přežití po 36 měsících sledování podle Kaplan-Meiera je 68 %.

Ve dvou klinických studiích (studie B2222 a studie S0033) byla denní dávka imatinibu zvyšována na
800 mg u pacientů, u kterých onemocnění progredovalo při nižších denních dávkách 400 nebo
600 mg. Denní dávka byla zvýšena na 800 mg u celkově 103 pacientů; 6 pacientů dosáhlo po zvýšení
dávky částečné odpovědi a u 21 pacientů došlo ke stabilizaci onemocnění, což představuje klinický
prospěch 26 %. Z dostupných bezpečnostních údajů nevyplývá, že by zvýšení dávky na 800 mg denně
u pacientů s progresí onemocnění při nižších dávkách 400 mg nebo 600 mg denně mělo vliv na
bezpečnostní profil imatinibu.

Klinické studie u adjuvantní léčby GIST
Imatinib byl studován v adjuvantní léčbě v multicentrické, dvojitě slepé, prospektivní, placebem
kontrolované studii fáze III (Z9001), která zahrnovala 773 pacientů. Věkové rozmezí pacientů bylo
18 až 91 let. Byli zařazeni pacienti s histologickou diagnózou primárního GIST s imunochemicky
potvrzenou expresí Kit proteinu a velikostí nádoru ≥ 3 cm v maximálním rozměru, s úplnou
makroskopickou resekcí primárního GIST během 14-70 dnů před zařazením do studie. Po resekci
primárního GIST byli pacienti randomizováni do jednoho ze dvou ramen: imatinib podávaný
v dávkách 400 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu jednoho roku.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS) definované jako
doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

Imatinib významně prodloužil RFS, ve skupině s imatinibem bylo po dobu 38 měsíců bez návratu
onemocnění 75 % pacientů, oproti 20 měsícům u pacientů ve skupině s placebem (95% CI, [30-nelze
určit]; respektive [14-nelze určit]); (relativní riziko = 0,398 [0,259-0,610], p < 0,0001). Po jednom
roce byl celkový RFS významně lepší pro imatinib (97,7 %) oproti placebu (82,3 %), (p < 0,0001).
Riziko recidivy onemocnění tak bylo sníženo o přibližně 89 % v porovnání s placebem (relativní
riziko = 0,113 [0,049-0,264]).

Riziko recidivy u pacientů po operaci primárního GIST nádoru bylo retrospektivně vyhodnoceno na
základě těchto prognostických faktorů: velikost nádoru, mitotický index, umístění nádoru. Hodnoty
mitotického indexu byly dostupné pro 556 ze 713 pacientů intention-to-treat (ITT) populace. Výsledky
analýzy podskupin podle klasifikace rizika Národního ústavu zdraví USA (NIH) a Ústavu patologie
ozbrojených sil USA (AFIP) jsou shrnuty v tabulce 7. Nebyl pozorován přínos ve skupině s nízkým
a velmi nízkým rizikem. Nebyl pozorován přínos pro celkové přežití.

Tabulka 7 Souhrn analýz RFS studie Z9001 podle klasifikace rizika NIH a AFIP


Kritéria
rizika
Stupeň rizika %
pacientů
Počet příhod /
Počet pacientů
Celkové
relativní riziko
(95% CI)*
Míra RFS (%)
12 měsíců 24 měsíců
imatinib vs. placebo imatinib
vs.
placebo
imatinib
vs.
placebo
NIH Nízké 29,5 0/86 vs. 2/90 N.E. 100 vs. 98,7 100 vs. 95, Střední 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89, Vysoké 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,AFIP Velmi nízké 20,7 0/52 vs. 2/63 N.E. 100 vs. 98,1 100 vs. 93, Nízké 25,0 2/70 vs. 0/69 N.E. 100 vs. 100 97,8 vs. Střední 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73, Vysoké 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,* včetně follow-up periody; N.E. – nelze určit

Druhá multicentrická otevřená studie fáze III (SSG XVIII/AIO) porovnávala výsledky léčby
imatinibem v dávce 400 mg/den po dobu 12 měsíců oproti 36 měsícům u pacientů po chirurgické
resekci GIST a s jedním z následujících parametrů: průměr tumoru > 5 cm a počet mitóz > zorných polí ve velkém zvětšení (high power fields, HPF) nebo průměr tumoru > 10 cm a jakýkoli
počet mitóz nebo tumor jakékoli velikosti s počtem mitóz > 10/50 HPF nebo tumory s rupturou do
peritoneální dutiny. Ve studii bylo randomizováno a informovaný souhlas podepsalo celkem
397 pacientů (199 pacientů v rameni s 12měsíční léčbou a 198 pacientů v rameni s 36měsíční léčbou),
jejichž průměrný věk byl 61 let (rozmezí 22 až 84 let). Medián doby sledování byl 54 měsíců (od data
randomizace do data ukončení), s celkovou dobou 83 měsíců mezi prvním randomizovaným
pacientem a ukončením studie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti studie bylo přežití bez návratu onemocnění (RFS)
definované jako doba od data randomizace do data návratu onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny.

36měsíční léčba imatinibem významně prodloužila RFS oproti 12měsíční léčbě imatinibem
(s celkovým poměrem rizik (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (tabulka 8, obrázek 1).

Třicet šest měsíců léčby imatinibem navíc významně prodloužilo celkové přežití (OS) v porovnání
s 12 měsíci léčby imatinibem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabulka 8, obrázek 2).

Déletrvající léčba (> 36 měsíců) může prodloužit dobu do výskytu dalších recidiv; vliv těchto zjištění
na celkové přežití nicméně zůstává neznámý.

Celkový počet úmrtí byl 25 v rameni s 12měsíční léčbou a 12 v rameni s 36měsíční léčbou.

36měsíční léčbou imatinibem bylo dosaženo lepších výsledků oproti 12měsíční léčbě v ITT analýze,
t.j. zahrnující celou studijní populaci. V plánované analýze podskupin podle typu mutace byl poměr
rizika přežití bez rekurence pro 36měsíční léčbu pacientů s mutací exonu 11 0,35 [95% CI: 0,22,
0,56]. Pro jiné podskupiny s méně častými mutacemi nelze z důvodu nízkého počtu sledovaných
případů vyvodit žádné závěry.

Tabulka 8 12měsíční a 36měsíční léčba imatinibem (studie SSGXVIII/AIO)

rameno s 12měsíční léčbou rameno s 36měsíční léčbou
RFS % CI % CI
12 měsíců 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 měsíců 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 měsíců 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 měsíců 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 měsíců 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Survival
36 měsíců 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 měsíců 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 měsíců 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)


Obrázek 1 Odhad primárního přežití bez návratu onemocnění podle Kaplan-Meiera (ITT
populace)





Obrázek 2 Odhad celkového přežití podle Kaplan-Meiera (ITT populace)



U pediatrických pacientů s c-Kit pozitivním GIST nebyly provedeny kontrolované klinické studie.
V 7 publikacích bylo hlášeno sedmnáct (17) pacientů s GIST (s Kit nebo bez Kit a s mutacemi
PDGFR nebo bez mutací PDGFR). Věk těchto pacientů se pohyboval v rozmezí 8 až 18 let a imatinib
byl podáván adjuvantně i pro metastatické onemocnění v dávkách v rozmezí 300 až 800 mg denně.
U většiny léčených pacientů s GIST nebyla k dispozici data potvrzující c-Kit nebo mutace PDGFR,
což mohlo vést k různým klinickým výsledkům.

Klinické studie u DFSP
Byla provedena otevřená, multicentrická klinická studie fáze II (studie B2225) zahrnující 12 pacientů s
DFSP léčených imatinibem 800 mg denně. Věk pacientů s DFSP byl v rozmezí 23 až 75 let; DFSP byl
metastatický, lokálně recidivující po primárním chirurgickém vynětí a v době zařazení do studie
vyhodnocen jako inoperabilní.Primární důkaz účinnosti byl založen na výskytu objektivní odpovědi. Z
12 zařazených pacientů jich 9 odpovědělo: 1 kompletně a 8 parciálně. Tři pacienti s parciální odpovědí
byli následně po provedené operaci interpretováni jako bez známek onemocnění. Medián doby trvání
léčby ve studii B2225 byl 6,2 měsíce, s maximem doby trvání 24,3 měsíců. Dalších 6 pacientů s DFSP
léčených imatinibem bylo publikováno v 5 kazuistikách, věk těchto pacientů byl v rozmezí 18 měsíců
až 49 let. Dospělí pacienti uvedení v publikované literatuře byli léčeni dávkou imatinibu buď 400 mg
(4 případy) nebo 800 mg (1 případ) denně. Odpovědělo pět (5) pacientů, 3 kompletně a 2 parciálně.
Medián doby trvání léčby v publikované literatuře je v rozmezí 4 týdnů až více než 20 měsíců.
Translokace t(17:22)[(q22:q13)] nebo její genový produkt byl přítomen téměř u všech pacientů
odpovídajících na léčbu imatinibem.

U pediatrických pacientů s DFSP nebyly provedeny kontrolované klinické studie. Ve 3 publikacích
bylo hlášeno pět (5) pacientů s DFSP a přestavbou PDGFR genu. Věk pacientů se pohyboval od
narození do 14 let a imatinib byl podáván v dávce 50 mg denně nebo v dávkách v rozmezí 400 až mg/m2 denně. Všichni pacienti dosáhli částečné a/nebo kompletní odpovědi.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika imatinibu
Farmakokinetika imatinibu byla hodnocena v rozmezí dávek 25 až 1 000 mg. Farmakokinetický profil
léku v plazmě byl analyzován 1. a 7. nebo 28. den, kdy koncentrace v plazmě dosáhla rovnovážného
stavu.

Absorpce
Průměrná absolutní biologická dostupnost imatinibu byla 98%. Po perorálním podání byla mezi
pacienty vysoká variabilita v hladinách AUC imatinibu v plazmě. Při podání léku s tučným jídlem,
byla rychlost absorpce imatinibu snížena jen minimálně (11% snížení Cmax a prodloužení tmax o 1,5 h), s
malým zmenšením AUC (7,4%), ve srovnání s podáním nalačno. Ovlivnění absorpce léku předchozí
gastrointestinální operací nebylo studováno.

Distribuce
V klinicky relevantních koncentracích imatinibu došlo v pokusech in vitro k vazbě na plazmatické
proteiny přibližně v 95%, převážně na albumin a alfa-kyselý-glykoprotein, s malou vazbou na
lipoproteiny.

Biotransformace
Hlavním cirkulujícím metabolitem je u člověka N-demethylovaný derivát piperazinu, který měl in
vitro podobnou účinnost jako mateřská látka. Zjištěná plazmatická AUC tohoto metabolitu byla pouze
16% AUC imatinibu. Vazba N-demethylovaného metabolitu na plazmatické bílkoviny je podobná
vazebné schopnosti mateřské látky.

Imatinib a N-demethylovaný metabolit činily dohromady přibližně 65% cirkulující radioaktivity
(AUC(0-48h)). Zbývající cirkulující radioaktivita byla tvořena množstvím minoritních metabolitů.

Výsledky studií in vitro ukázaly, že CYP3A4 je u člověka hlavním enzymem cytochromu P450, který
katalyzuje biotransformaci imatinibu. Z řady potenciálně souběžně podávaných léků (paracetamol,
aciklovir, alopurinol, amfotericin, cytarabin, erythromycin, flukonazol, hydroxyurea, norfloxacin,
penicillin V) pouze erythromycin (IC50 50 μM) a flukonazol (IC50 118 μM) inhibovaly metabolismus
imatinibu v rozsahu, který by mohl být klinicky významný.

In vitro bylo zjištěno, že imatinib je kompetitivním inhibitorem markrových substrátů pro CYP2C9,
CYP2D6 a CYP3A4/5. Ki hodnoty v lidských jaterních mikrosomech byly 27, 7,5 a 7,9 μmol/l.
Maximální plazmatické koncentrace imatinibu u pacientů jsou 2–4 μmol/l, tudíž je možná inhibice
metabolismu zprostředkovaného CYP2D6 a/nebo CYP3A4/5 souběžně podávaných léků. Imatinib
neinterferuje s biotranformací 5-fluoruracilu, ale inhibuje metabolismus paklitaxelu, což je výsledkem
kompetitivní inhibice CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Odpovídající hodnota Ki je daleko vyšší než očekávané
plazmatické hladiny imatinibu u pacientů a tudíž se neočekávají interakce při souběžném podávání fluoruracilu nebo paklitaxelu a imatinibu.

Eliminace
Na základě sledování vylučování radioaktivních sloučenin(y) po perorálním podání 14C-značeného
imatinibu bylo přibližně 81% dávky nalezeno v průběhu 7 dnů ve stolici (68% dávky) a v moči (13%
dávky). V nezměněné formě bylo vyloučeno 25% dávky (5% močí, 20% stolicí), zbytek činily
metabolity.

Farmakokinetika v plazmě
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl t½ přibližně 18 hodin, to znamená, že podávání
jednou denně je dostačující. Zvyšování průměrné hodnoty AUC se stoupající dávkou bylo lineární a
závislé na dávce v rozmezí dávek 25–1 000 mg imatinibu po perorálním podání. Po opakovaném
podávání nebyly při dávkování jednou denně nalezeny změny v kinetice imatinibu a akumulace v
rovnovážném stavu činila 1,5–2,5násobek.

Farmakokinetika u pacientů s GIST
U pacientů s GIST byla v rovnovážném stavu při stejné dávce (400 mg denně) 1,5krát vyšší expozice
než ta, která byla pozorována u pacientů s CML. Na základě předběžné analýzy farmakokinetiky v
populaci pacientů s GIST zde byly nalezeny tři proměnné (albumin, leukocyty a bilirubin), které měly
statisticky významnou souvislost s farmakokinetikou imatinibu. Snížení hodnot albuminu bylo
příčinou poklesu clearance (CL/f); a vyšší hodnoty počtu leukocytů vedly ke snížení CL/f. Tato
souvislost však není dostatečně výrazná, aby opravňovala k úpravě dávkování. V této skupině pacientů
by mohla přítomnost metastáz v játrech mít za následek jaterní insuficienci a redukci metabolismu.

Populační farmakokinetika
Na základě analýzy farmakokinetiky v populaci pacientů s CML bylo zjištěno, že věk jen málo
ovlivnil distribuční objem (12% zvýšení u pacientů starších > 65 let). Tyto změny nejsou považovány
za klinicky významné. Vliv tělesné hmotnosti na clearance imatinibu je následující: u pacientů s
tělesnou hmotností 50 kg je možné očekávat průměrnou clearance 8,5 l/h, zatímco u pacientů vážících
100 kg clearance stoupne na 11,8 l/h. Tyto změny nejsou dostačující, aby opravňovaly k úpravě
dávkování podle tělesné hmotnosti. V kinetice imatinibu není rozdíl mezi muži a ženami.

Farmakokinetika u dětí
Obdobně jako u dospělých pacientů byl imatinib po perorálním podání rychle absorbován i u
pediatrických pacientů ve studii fáze I i fáze II. Dávkami 260 a 340 mg/m2/den bylo u dětí dosaženo
stejné účinnosti jako u dospělých dávkami 400 mg a 600 mg. Při srovnání AUC(0-24) 8. den s 1. dnem
při dávce 340 mg/m2/den hladina ukázala 1,7násobnou akumulaci léku po opakovaném podávání
jednou denně.

Na základě poolovaných farmakokinetických analýz populací pediatrických pacientů s
hematologickými poruchami (CML, Ph+ALL, nebo jinými hematologickými poruchami léčenými
imatinibem) roste clearance imatinibu se zvyšujícím se povrchem těla (BSA). Po úpravě vlivu BSA
neměly další demografické ukazatele, jako je věk, tělesná hmotnost a body mass index, klinicky
významný vliv na expozici imatinibu. Analýzy potvrdily, že expozice imatinibu u pediatrických
pacientů užívajících 260 mg/m2 jednou denně (nepřevyšující 400 mg jednou denně) nebo 340 mg/mjednou denně (nepřevyšující 600 mg jednou denně) byly podobné jako u dospělých pacientů, kteří
užívali imatinib v dávce 400 mg nebo 600 mg jednou denně.

Porucha funkce orgánů
Imatinib a jeho metabolity nejsou ve významném množství vylučovány ledvinami. U pacientů s
mírnou a středně těžkou poruchou funkce ledvin se ukázalo, že mají vyšší plazmatickou expozici než
pacienti s normální funkcí ledvin. Zvýšení je přibližně 1,5- až 2násobné, což odpovídá 1,5násobku
zvýšení plazmatického AGP, na který se imatinib silně váže. Clearance volného imatinibu je
pravděpodobně obdobná u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů s normální funkcí ledvin
vzhledem k tomu, že vylučování ledvinami představuje pouze vedlejší cestu eliminace imatinibu (viz
body 4.2 a 4.4).

Ačkoli výsledky farmakokinetických analýz ukázaly, že je zde značný rozdíl mezi jedinci, střední
expozice imatinibu se nezvýšila u pacientů s různými stupni dysfunkce jater ve srovnání s pacienty s
normální funkcí jater (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický profil bezpečnosti imatinibu byl stanoven na potkanech, psech, opicích a králících.

Při studiu toxicity po opakovaném podání byly pozorovány mírné až středně závažné hematologické
změny u potkanů, psů, a opic doprovázené změnami v kostní dřeni u potkanů a psů.

U potkanů a psů byly cílovým orgánem játra. U obou druhů zvířat bylo pozorováno mírné až středně
výrazné zvýšení transamináz a mírný pokles cholesterolu, triglyceridů, celkových proteinů a hladiny
albuminu. V játrech potkanů nebyly nalezeny žádné histopatologické změny. Závažné toxické změny
se zvýšením jaterních enzymů, hepatocelulární nekrózou, nekrózou žlučových cest a hyperplazií
žlučovodu byly pozorovány u psů léčených po 2 týdny.

U opic byla po dvou týdnech léčby pozorována nefrotoxicita, s ložiskovou mineralizací a dilatací
renálních tubulů a tubulární nefrózou. U několika zvířat bylo pozorováno zvýšení urey (BUN) a
kreatininu v krvi. U potkanů byla po dávkách ≥ 6 mg/kg ve 13týdenní studii pozorována hyperplazie
přechodového epitelu renální papily a močového měchýře, beze změn parametrů v séru nebo moči. Při
chronické léčbě imatinibem byl pozorován četnější výskyt oportunních infekcí.

Ve 39týdenní studii u opic nebyla při nejnižší dávce 15 mg/kg, odpovídající přibližně jedné třetině
maximální dávky 800 mg u člověka stanovené podle tělesného povrchu, stanovena hladina bez
nežádoucích účinků -NOAEL (No Observed Adverse Effect Level). U těchto zvířat došlo ke zhoršení
normálně suprimované malárie.

Ve studiích in vitro na bakteriálních buňkách (Amesův test), na savčích buňkách (myší lymfomové
buňky) ani ve studiích in vivo u potkanů mikronukleárním testem nebyla zjištěna genotoxicita
imatinibu. Pozitivní genotoxický účinek imatinibu byl zjištěn v testu in vitro na savčích buňkách
(ovariální buňky křečka čínského) na klastogenitu (chromozomální aberaci) za přítomnosti
metabolické aktivace. Dva meziprodukty výrobního procesu, které jsou také přítomny ve finálním
přípravku, měly pozitivní Amesův test na mutagenitu. Jeden z těchto meziproduktů byl také pozitivní
při testování na myších lymfomových buňkách.

Ve studii fertility byla potkaním samcům po dobu 70 dnů před připuštěním podávána dávka 60 mg/kg,
která přibližně odpovídá maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Byl zjištěn úbytek hmotnosti varlat a nadvarlat a sníženo procento pohyblivých spermií. Tento účinek
nebyl pozorován při dávce ≤ 20 mg/kg. Mírné až střední snížení spermatogeneze bylo také pozorováno
u psů po perorálních dávkách ≥ 30 mg/kg. Pokud byl imatinib podáván samicím potkanů 14 dnů před
připuštěním a až do 6. dne březosti nebylo ovlivněno ani zabřeznutí ani počet březích samic. Po
podávání dávky 60 mg/kg, došlo u samic potkanů k významným postimplantačním ztrátám plodů a
snížení počtu živých plodů. Tento účinek nebyl pozorován v dávkách ≤ 20 mg/kg.

Ve studii pre- a postnatálního vývoje u potkanů po perorálním podání 45 mg/kg/den byl 14. nebo 15.
den zabřeznutí pozorován rudý výtok z vagíny. Při stejné dávce stoupnul počet mrtvě narozených
mláďat stejně jako počet uhynulých po narození mezi 0. až 4. dnem. U mláďat z vrhu F1, byla při
stejné dávce nižší průměrná tělesná hmotnost od narození až do usmrcení a počet mláďat ve vrhu byl
také snížen. Fertilita F1 nebyla ovlivněna po dávce 45 mg/kg/den, zatímco počet resorbovaných plodů
stoupl a klesl počet živě narozených mláďat. Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla
pro mateřská zvířata a F1 generaci mláďat bezpečná dávka 15 mg/kg/den (jedna čtvrtina maximální
dávky 800 mg u člověka).

Imatinib byl teratogenní, pokud byl podáván potkanům během organogeneze v dávkách ≥ 100 mg/kg,
přibližně odpovídající maximální klinické dávce 800 mg/den, stanovené podle tělesného povrchu.
Teratogenní účinky zahrnovaly exencefalii nebo encefalokelu, absenci nebo redukci frontálních kostí a
absenci parietálních kostí. Tyto účinky nebyly pozorovány při dávkách ≤ 30 mg/kg.

V toxikologické studii zaměřené na juvenilní vývoj potkanů (den 10 až 70 post partum) nebyly
zjištěné nové cílové orgány ve srovnání se zjištěnými cílovými orgány u dospělých potkanů. V
toxikologické studii zaměřené na juvenilní jedince byly pozorovány účinky na růst, zpoždění otevření
vaginy a oddělení předkožky při přibližně 0,3 až 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší
doporučené dávce 340 mg/m2. Dále byla u juvenilních zvířat (ve fázi odstavení) zjištěna mortalita při
přibližně 2násobku průměrné pediatrické expozice při nejvyšší doporučené dávce 340 mg/m2.

Výsledky 2leté studie kancerogenity u potkanů, kterým byl podáván imatinib v dávce 15, 30 a mg/kg/den ukázaly statisticky významné snížení délky života u samců při dávce 60 mg/kg/den a u
samic při dávce ≥ 30 mg/kg/den. Histopatologická vyšetření jako hlavní příčinu úmrtí nebo důvodu
pro utracení zvířat odhalily kardiomyopatii (u obou pohlaví), chronickou progresivní nefropatii (u
samic) a papilomy předkožkové žlázky. Cílovými orgány, pokud se týká neoplastických změn, byly
ledviny, močový měchýř, uretra, předkožková a klitoridální žlázka, tenké střevo, příštítná tělíska,
nadledvinky a nesekretorická část žaludeční stěny.

Byly zaznamenány případy vzniku papilomů/karcinomů předkožkové/klitoridální žlázky při dávce od
30 mg/kg/den a více, což reprezentuje přibližně 0,5násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u
člověka (podle AUC), nebo 0,3násobek dávky 800 mg/den užívané u člověka, a 0,4násobek dávky mg/m2/den u dětí (podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná
dávka 15 mg/kg/den. Renální adenom/karcinom a papilom močového měchýře a uretry,
adenokarcinomy tenkého střeva, adenomy příštítných tělísek, benigní a maligní medulární tumory
nadledvinek a papilomy/karcinomy nesekretorické části žaludeční stěny byly pozorovány při dávce mg/kg/den, což reprezentuje přibližně 1,7násobek dávky 400 mg/den běžně užívané u člověka (podle
AUC) nebo dávku 800 mg/den běžně užívané u člověka, a 1,2násobek dávky 340 mg/m2/den u dětí
(podle AUC). Dle hodnocení No Observed Effect Level (NOEL) byla bezpečná dávka 30 mg/kg/den.

Mechanismus a závažnost těchto nálezů ze studie kancerogenity u potkanů není ještě u člověka
objasněn.

Non-neoplastické léze neprokázané v dřívějších předklinických studiích se vyskytovaly v
kardiovaskulárním systému, pankreatu, endokrinních orgánech a zubech. Nejdůležitější změny
zahrnovaly srdeční hypertrofii a dilataci, vedoucí k příznakům srdeční nedostatečnosti u některých
zvířat.

Účinná látka imatinib představuje environmentální ohrožení pro organismy v sedimentu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hydrogenfosforečnan vápenatý
Krospovidon typ A
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Makrogol
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
HDPE lahvička po prvním otevření: 3 měsíce

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVdC/PE/PVC/Al blistry
OPA/Al/PVC/Al blistry
HDPE lahvičky s polypropylenovým (PP) uzávěrem


400 mg
Balení obsahuje 30 nebo 90 potahovaných tablet v blistrech.
Balení obsahuje 10x1, 30x1, 90x1potahovaných tablet v perforovaných jednodávkových blistrech
Balení obsahuje 100 nebo 500 potahovaných tablet v lahvičce

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V.
Swensweg 2031 GA Haarlem
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Imatinib Teva Pharma 400 mg potahované tablety: 44/069/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 9.