Glezisim

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami
upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA
Glezisim (ezetimib/simvastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní vstřebávání
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.

Mechanismus účinku
Glezisim
Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Glezisim obsahuje ezetimib
a simvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku.
Glezisim snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy
(TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol
vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.

Ezetimib
Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů,
sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů).
Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je
odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu; výsledkem
je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve 2týdenní
klinické studii s 18 pacienty s hypercholesterolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci
cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [14C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Simvastatin
Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu
aktivní β-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy-3-
methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což
je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu.

Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o
velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s
vysokou afinitou. Mechanismus snižování LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin
VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a
zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin
apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny
TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů total-C/HDL-C a LDL-C/HDL-C.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích snižovala kombinace ezetimibu a simvastatinu statisticky
významně celkový cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvyšoval HDL-C u pacientů s
hypercholesterolemií.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Bylo prokázáno, že kombinace ezetimibu a simvastatinu snižuje výskyt velkých kardiovaskulárních
příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) byla
multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, do níž bylo zařazeno
18 144 pacientů během 10 dnů po hospitalizaci kvůli akutnímu koronárnímu syndromu (AKS; buď
infarktu myokardu, nebo nestabilní angině pectoris).
Hladina LDL-C při projevení AKS byla ≤ 3,2 mmol/l (≤ 125 mg/dl) u pacientů, kteří neužívali
hypolipidemickou léčbu, nebo ≤ 2,6 mmol/l (≤ 100 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou
léčbu. Všichni pacienti byli v poměru 1:1 randomizováni do skupiny léčené ezetimibem/simvastatinem
10 mg/40 mg (n = 9 067) nebo simvastatinem 40 mg (n = 9 077) a sledováni po medián doby sledování
6,0 roku.

Průměrný věk pacientů byl 63,6 roku, 76 % tvořili muži, 84 % byli běloši a 27 % pacientů mělo diabetes
mellitus. Průměrná hodnota LDL-C při příhodě, která byla kvalifikující pro zařazení do studie, byla 2,mmol/l (80 mg/dl) u pacientů, kteří dostávali hypolipidemickou léčbu (n = 6 390), a 2,6 mmol/l (mg/dl) u těch, kteří předtím nedostávali hypolipidemickou léčbu (n = 11 594). Před hospitalizací kvůli
příhodě AKS kvalifikující ke vstupu do studie užívalo 34 % pacientů statin. Po jednom roce byla
průměrná hodnota LDL-C u pacientů, kteří pokračovali v léčbě, 1,4 mmol/l (53,2 mg/dl) ve skupině s
kombinací ezetimibu a simvastatinu a 1,8 mmol/l (69,9 mg/dl) ve skupině se samotným simvastatinem.
Hladiny lipidů byly obecně získány u pacientů, kteří pokračovali v léčbě v rámci studie.
Primárním cílovým ukazatelem byl složený ukazatel zahrnující úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké
koronární příhody (definované jako nefatální infarkt myokardu, popsaná nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci, nebo jakákoli koronární revaskularizace prováděná nejméně 30 dní po
randomizaci) a nefatální cévní mozkovou příhodu. Studie prokázala, že léčba kombinací ezetimibu a
simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem poskytuje rostoucí přínos ve formě snížení
výskytu primárního cílového ukazatele složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, velké koronární
příhody a nefatální cévní mozkové příhody (relativní snížení rizika je 6,4 %, p = 0,016). Primární cílový
ukazatel se vyskytl u 2 572 z 9 067 pacientů ze skupiny s kombinací ezetimibu a simvastatinu
(pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle Kaplan-Meierovy (KM) metody 32,72 %) a u 2 742 z 9 pacientů ze skupiny se samotným simvastatinem (pravděpodobnost výskytu za 7 let byla dle KM metody
34,67 %). (Viz Graf 1 a Tabulka 2.) Celková úmrtnost se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (viz
Tabulka 2).

Ve studii byl pozorován celkový přínos pro všechny typy cévní mozkové příhody, nicméně bylo
zaznamenáno malé nesignifikantní zvýšení rizika u hemoragické cévní mozkové příhody ve skupině s
ezetimibem a simvastatinem ve srovnání se skupinou se samotným simvastatinem (viz Tabulka 2).
Riziko hemoragické cévní mozkové příhody pro ezetimib podávaný se statiny s vyšší účinností nebylo
hodnoceno v dlouhodobých studiích.

Léčebný účinek kombinace ezetimib/simvastatin byl obecně konzistentní napříč celkovými výsledky
mnoha podskupin, dělených podle pohlaví, věku, rasy, diabetu mellitus v anamnéze, počáteční hladiny
lipidů, předchozí léčby statiny, cévní mozkové příhody v anamnéze a hypertenze.

Graf 1: Účinek kombinace ezetimibu a simvastatinu na primární cílový ukazatel složený z úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, velké koronární příhody nebo nefatální cévní mozkové příhody



Tabulka 2: Velké kardiovaskulární příhody podle skupin u všech pacientů randomizovaných v
IMPROVE-IT

Výsledek
Komibinace
ezetimib a
simvastatin mga
(N=9067)
Simvastatin 40 mgb
(N=9077)
Hazard Ratio
(95% CI)
p-value

n K-M %c n K-M % c

Primární složený cílový ukazatel účinnosti
(Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
velké koronární příhody a nefatální
cévní mozková příhoda)
2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887; 0,988) 0,Sekundární složený cílový ukazatel účinnosti
Úmrtí z důvodu ICHS, nefatální
infarkt myokardu, urgentní
koronární revaskularizace po dnech
1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847; 0,983) 0,Velká koronární příhoda, nefatální
cévní mozková příhoda, úmrtí (z
jakékoli příčiny)
3089 38.65% 3246 40.25% 0.948 (0.903, 0.996) 0.Úmrtí z kardiovaskulárních příčin,
nefatální infarkt myokardu,
nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci, jakákoli
revaskularizace, nefatální cévní
mozková příhoda
2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897; 0,996) 0.Složky primárního složeného cílového ukazatele a vybrané cílové ukazatele účinnosti (první výskyt
dané příhody v jakékoli chvíli)
Úmrtí z kardiovaskulárních příčin 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887; 1,127) 0,Velká koronární příhoda:
nefatální infarkt myokardu 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798; 0,950) 0, nestabilní angina pectoris
vyžadující hospitalizaci 156 2,06% 148 1,92%
1,059 (0,846;
1,326) 0,koronární revaskularizace po dnech 1690 21,84% 1793 23,36%
0,947 (0,886;
1,012) 0,Nefatální cévní mozková příhoda 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678; 0,949) 0,Infarkt myokardu (fatální i
nefatální) 977 13,13% 1118 14,82%
0,872 (0,800;
0,950) 0,Cévní mozková příhoda (fatální i
nefatální) 296 4,16% 345 4,77%
0,857 (0,734;
1,001) 0,nehemoragická cévní mozková
příhodad 242 3,48% 305 4,23%
0,793 (0,670;
0,939) 0,hemoragická cévní mozková
příhoda 59 0,77% 43 0,59%
1,377 (0,930;
2,040) 0,Úmrtí z jakékoli příčiny 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914; 1,070) 0,a 6 % pacientů bylo titrováno na ezetimib/simvastatin 10/80 mg.
b 27 % pacientů bylo titrováno na simvastatin 80 mg.
c Kaplan-Meierův odhad pro 7 let.
d zahrnuje ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu neurčeného typu.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 240 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali simvastatin v monoterapii a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního
programu pro osvětu ve snižování cholesterolu (National Cholesterol Education Program, NCEP) (2,až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které
dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě simvastatinem. Z pacientů
léčených simvastatinem, kteří při výchozím vyšetření nedosáhli cílové hodnoty LDL-C (~80 %),
dosáhlo statisticky významně více (76 %) pacientů randomizovaných do skupiny se současným
užíváním ezetimibu a simvastatinu cílové hodnoty LDL-C při hodnoceném parametru studie ve srovnání
s nemocnými randomizovanými do skupiny se současným užíváním placeba se simvastatinem (21,5 %).

Odpovídající snížení LDL-C při užívání ezetimibu nebo placeba současně podávaných se simvastatinem
se také statisticky významně lišilo (27 % nebo 3 %, v uvedeném pořadí). Navíc ezetimib podávaný
současně se simvastatinem významně snížil total-C, Apo B a TG ve srovnání s placebem podávaným
spolu se simvastatinem.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, 24týdenní studii bylo 214 pacientů s diabetes mellitus 2. typu,
léčených thiazolidindiony (rosiglitazon nebo pioglitazon) po dobu minimálně 3 měsíců a simvastatinem
20 mg po minimální dobu 6 týdnů s průměrnou koncentrací LDL-C 2,4 mmol/l (93 mg/dl),
randomizováno do skupin užívajících buď simvastatin 40 mg nebo kombinaci ezetimibu a simvastatinu
10 mg/20 mg. Kombinace ezetimibu a simvastatinu 10 mg/20 mg byla statisticky významně účinnější
než zdvojnásobení dávky simvastatinu na 40 mg při dalším snižování LDL-C (-21 % a 0 %), total-C (-
14 % a -1 %), Apo B (-14 % a -2 %) a non-HDL-C (-20 % a -2 %, vždy v uvedeném pořadí) pod hodnotu
pozorovanou při užívání simvastatinu v dávce 20 mg. Výsledky pro HDL-C a TG u obou léčebných
skupin se významně nelišily. Výsledky nebyly ovlivněny typem thiazolidindionové léčby.
Účinnost různých sil-dávek kombinace ezetimibu a simvastatinu (10/10 až 10/80 mg/den) byla
prokázána v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 12týdenní studii s použitím všech
dostupných dávek kombinace ezetimibu a simvastatinu a všech odpovídajících dávek simvastatinu. Při
srovnání pacientů dostávajících všechny dávky kombinace ezetimibu a simvastatinu s pacienty, kteří
dostávali všechny dávky simvastatinu, ukázalo se, že kombinace ezetimibu a simvastatinu významně
snížil total-C, LDL-C a TG (viz Tabulka 3) jakož i Apo B (-42 % a –29 %), non-HDL-C (-49 % a –%) a C-reaktivní protein (-33 % a -9 %, vždy v uvedeném pořadí). Účinky kombinace ezetimibu a
simvastatinu na HDL-C se podobaly účinkům pozorovaným u simvastatinu. Další analýzy prokázaly,
že ve srovnání s placebem kombinace ezetimibu a simvastatinu významně zvýšil koncentrace HDL-C.


Tabulka Odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií na kombinaci ezetimibu a simvastatinu
(průměrnáa % změna od výchozí hodnoty bez léčbyb)

Léčba

(denní dávka) N Total-C LDL-C HDL-C TGa
Souhrnné údaje (všechny dávky
přípravku s kombinací ezetimib a
simvastatin)c
353 -38 -53 +8 -Souhrnné údaje (všechny dávky
simvastatinu)c 349 -26 -38 +8 -Ezetimib10 mg 92 -14 -20 +7 -Placebo 93 +2 +3 +2 -Kombinace ezetimib a simvastatin
podle dávky

10/10 87 -32 -46 +9 -10/20 86 -37 -51 +8 -10/40 89 -39 -55 +9 -10/80 91 -43 -61 +6 -Simvastatin podle dávky
10 mg 81 -21 -31 +5 -20 mg 90 -24 -35 +6 -40 mg 91 -29 -42 +8 -80 mg 87 -32 -46 +11 -a Pro triglyceridy medián % změny vůči výchozí
b Výchozí hodnota – bez léčby hypolipidemikem
c Souhrnně dávky přípravku kombinací ezetmib a simvastatin (10/10–10/80) ve srovnání se
simvastatinem statisticky významně snížily celkový C, LDL-C a TG a ve srovnání s placebem
statisticky významně zvýšily HDL-C.

Ve studii s podobným uspořádáním byly výsledky pro všechny lipidové parametry obecně shodné. V
souhrnné analýze těchto dvou studií byla odpověď lipidů na kombinaci ezetimibu a simvastatinu u
pacientů s koncentracemi TG vyššími nebo nižšími než 200 mg/dl podobná.

V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované klinické studii (ENHANCE) bylo randomizováno pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií do skupin léčených po dobu 2 let ezetimibem
10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg (n = 357) nebo simvastatinem 80 mg (n = 363). Primárním
cílem studie bylo zjištění účinku léčby kombinací ezetimib/simvastatin na tloušťku intimy-medie
(intima-media thickness - IMT) karotidy v porovnání s monoterapií simvastatinem. Vliv zástupného
markeru na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu stále není prokázán.

Primární kritérium hodnocení, změna střední hodnoty IMT ve všech šesti segmentech karotidy, se
mezidvěma léčenými skupinami významně nelišilo (p = 0,29), jak bylo změřeno pomocí ultrazvuku
v B modu. U ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg nebo u simvastatinu 80 mg
samotného se za 2 roky trvání studie tloušťka intimy-medie zvýšila o 0,0111 mm, respektive o 0,mm (výchozí střední hodnota IMT karotidy 0,68 mm, respektive 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg snižoval LDL-C, celkový cholesterol, Apo B a
TG významně více než simvastatin 80 mg. Procentuální vzestup HDL-C byl v obou léčených skupinách
podobný. Nežádoucí účinky hlášené u ezetimibu 10 mg v kombinaci se simvastatinem 80 mg byly
konzistentní s jeho známým bezpečnostním profilem.

Glezisim obsahuje simvastatin. Ve dvou velkým placebem kontrolovaných klinických studiích,
Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 – 40 mg; n = 4 444 pacientů) a Heart Protection Study (mg; n = 20 536 pacientů), se hodnotily účinky podávání simvastatinu pacientům s vysokým rizikem
koronárních příhod pro přítomnou ischemickou chorobu srdeční (ICHS), diabetes, ischemickou chorobu
dolních končetin, anamnézu cévní mozkové příhody nebo jiného postižení mozkových cév. Prokázalo
se, že simvastatin snížil: riziko celkové mortality snížením počtu úmrtí na ICHS; riziko nefatálního
infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody a potřebu koronárních a nekoronárních
revaskularizačních výkonů.

Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby
pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events - MVEs; definované jako fatální
ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo
fatální cévní mozková příhoda nebo periferní revaskularizace) u 12 064 pacientů s infarktem myokardu
v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl;
simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR
0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma skupinami
byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou
výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se
vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla
přibližně 0,1 %.

Pediatrická populace
V multicentrické, dvojitě zaslepené, kontrolované studii bylo 142 chlapců (Tannerův stupeň II a vyšší)
a 106 dívek po první menstruaci ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,2 roku) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (HeFH) s výchozími hladinami LDL-C mezi 4,1 a 10,4 mmol/l
randomizováno buď do skupiny léčené ezetimibem 10 mg podávaným spolu se simvastatinem (10, nebo 40 mg) nebo do skupiny léčené simvastatinem (10, 20 nebo 40 mg) samotným po dobu 6 týdnů,
dalších 27 týdnů byl podáván ezetimib a 40 mg simvastatinu nebo 40 mg simvastatinu samotného a poté
byl 20 týdnů v otevřeném uspořádání podáván ezetimib a simvastatin (10 mg, 20 mg nebo 40 mg).

V 6. týdnu ezetimib podávaný spolu se simvastatinem (všechny dávky) významně snižoval celkový
cholesterol (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %) a non-HDL-C (47 % vs %) v porovnání se simvastatinem samotným (všechny dávky). Výsledky v obou léčených skupinách
byly podobné pro TG a HDL-C (-17 % vs -12 % a +7 % vs +6 %, v uvedeném pořadí). Ve 33. týdnu
byly výsledky konzistentní s výsledky v 6. týdnu, přičemž významně více pacientů léčených ezetimibem
a 40 mg simvastatinu (62 %) dosáhlo optimálních hodnot dle NCEP AAP (< 2,8 mmol/litr [110 mg/dl])
LDL-C v porovnání s pacienty léčenými 40 mg simvastatinu (25 %). V 53. týdnu, na konci otevřeného
prodloužení studie, byly účinky na lipidové parametry zachovány.

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s dávkami simvastatinu vyššími než 40 mg denně
nebyly u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let hodnoceny. Dlouhodobá účinnost léčby
ezetimibem na snižování morbidity a mortality v dospělosti nebyla u pacientů mladších 17 let
hodnocena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
kombinací ezetimibu a simvastatinu u všech podskupin pediatrické populace s hypercholesterolemií
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Homozygotní familiární hypercholesterolemie (HoFH)
Dvojitě zaslepená, randomizovaná, 12týdenní studie byla provedena s pacienty s klinicky a/nebo
genotypicky stanovenou diagnózou HoFH. Byly analyzovány údaje podskupiny pacientů (n = 14), kteří
dostávali při výchozím vyšetření simvastatin v dávce 40 mg. Zvýšení dávky simvastatinu ze 40 na mg (n = 5) vedlo k 13% snížení koncentrace LDL-C ve srovnání s výchozí hodnotou u simvastatinu v
dávce 40 mg. Současné podávání ezetimibu a simvastatinu odpovídající přípravku Glezisim (souhrnně
10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg, n = 9) vedlo k poklesu LDL-C o 23 % ve srovnání s výchozí hodnotou u
simvastatinu v dávce 40 mg. U těchto pacientů, kteří užívali současně ezetimib a simvastatin
odpovídající přípravku Glezisim (10 mg/80 mg, n = 5), došlo ke snížení koncentrace LDL-C o 29 % ve
srovnání s výchozí hodnotou při simvastatinu v dávce 40 mg.

Prevence velkých cévních příhod při chronickém onemocnění ledvin
Studie „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) byla mezinárodní, randomizovanou, placebem
kontrolovanou, dvojitě zaslepenou studií provedenou na 9 438 pacientech s chronickým onemocněním
ledvin, z nichž třetina byla při zahájení studie na dialýze. Do skupiny léčené kombinací ezetimibu a
simvastatinu 10/20 bylo randomizováno celkem 4 650 pacientů a do skupiny léčené placebem 4 620,
přičemž medián doby sledování pacientů byl 4,9 roku. Střední hodnota věku pacientů byla 62 let,
přičemž 63 % z nich byli muži, 72 % běloši, 23 % diabetici, přičemž, u těch pacientů, kteří nebyli na
dialýze, byla střední hodnota odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2.
Kritéria pro zařazení týkající se lipidů nebyla stanovena. Střední hodnota LDL-C při zařazení byla 108
mg/dl. V porovnání s placebem došlo po jednom roce užívání přípravků použitých ve studii ke snížení
LDL-C o 26 % u simvastatinu 20 mg samotného a o 38 % u kombinace ezetimibu a simvastatinu 10/20.

Primární porovnání specifikované v protokolu studie SHARP byla analýza léčených dle záměru
(intention-to-treat analysis) s ohledem na "velké cévní příhody" (definované jako nefatální infarkt
myokardu nebo srdeční smrt, cévní mozková příhoda nebo revaskularizace) pouze u těch pacientů, kteří
byli původně randomizováni do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu (n = 4 193) nebo
placebem (n = 4 191). Sekundární analýzy zahrnovaly stejné složené kritérium analyzované u celé
kohorty randomizované (na začátku studie a po 1 roce) do skupiny léčené kombinací ezetimibu a
simvastatinu (n = 4 650) nebo placebem (n = 4 620), stejně jako komponenty tohoto složeného kritéria.

Analýza primárních kritérií hodnocení prokázala, že kombinace ezetimibu a simvastatinu významně
snižovala riziko velkých cévních příhod (749 pacientů s příhodami ve skupině léčené placebem vs. ve skupině léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu) s relativním snížením rizika 16 % (p = 0,001).

Uspořádání této studie nicméně neumožnilo zjistit samostatný podíl monokomponentního ezetimibu na
účinnosti, jež vedla k významnému snížení rizika velkých cévních příhod u pacientů s chronickým
onemocněním ledvin.

Jednotlivé typy velkých cévních příhod u všech randomizovaných pacientů jsou uvedeny Tabulce 4.
Kombinace ezetimibu a simvastatinu významně snižovala riziko cévní mozkové příhody a
revaskularizace při nevýznamných numerických rozdílech upřednostňujících kombinaci ezetimibu a
simvastatinu při nefatálním infarktu myokardu a srdeční smrti.

Tabulka Velké cévní příhody dle léčené skupiny u všech randomizovaných pacientů ve studii SHARPa


Výsledek
Kombinac
e ezetimib
a
simvastati
n
(N=4650)
Placebo
(N=4620)
Poměr rizik
(95% CI)
Hodnota p
Velké cévní příhody 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,0,94)
0,Nefatální infarkt myokardu 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,1,05)
0,Srdeční smrt 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,1,10)
0,Jakákoli cévní mozková
příhoda
171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,0,99)
0,Nehemoragická cévní
mozková příhoda
131 (2.8%) 174 (3.8%) 0.75 (0.0.94)
0.Hemoragická cévní
mozková příhoda
45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,1,86)
0,Jakákoli revaskularizace 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,0,93)
0,Velké aterosklerotické
příhodyb
526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,0,94)
0,
aAnalýza podle léčebného záměru (Intention-to-treat analysis) u všech pacientů studie SHARP
randomizovaných do skupiny léčené kombinací ezetimibu a simvastatinu nebo placebem buď na začátku
studie nebo po 1 roce
bVelké cévní příhody; definovány jako složené kritérium zahrnující nefatální infarkt myokardu,
koronární smrt, nehemoragickou cévní mozkovou příhodu nebo jakoukoli revaskularizaci

Celkové snížení LDL cholesterolu dosaženého podáním kombinace ezetimibu a simvastatinu bylo nižší
u pacientů s nižší výchozí hladinou LDL-C (< 2,5 mmol/l) a pacientů na dialýze než u ostatních pacientů
a odpovídající snížení rizika u těchto dvou skupin bylo potlačeno.

Stenóza aorty
Studie The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) byla
multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií s mediánem doby trvání 4,4 roku,
která se prováděla na 1 873 pacientech s asymptomatickou stenózou aorty (AS), doloženou
Dopplerovým efektem měřenou maximální výtokovou rychlostí z aorty v rozmezí od 2,5 do 4,0 m/s.
Byli zařazeni pouze pacienti, u kterých se nemělo za to, že potřebují léčbu statiny za účelem omezení
rizika aterosklerotické kardiovaskulární nemoci. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny
léčené placebem nebo ezetimibem 10 mg a simvastatinem 40 mg denně.

Primárním kritériem hodnocení bylo složené kritérium velkých kardiovaskulárních příhod (major
cardiovascular event - MCE) sestávajících z kardiovaskulárního úmrtí, náhrady aortální chlopně (aortic
valve replacement - AVR), městnavého srdečního selhání (congestive heart failure - CHF) v důsledku
progrese AS, nefatální infarkt myokardu, koronární arteriální bypass, perkutánní koronární intervence,
hospitalizace kvůli nestabilní angině a nehemoragická cévní mozková příhoda. Klíčovými sekundárními
kritérii hodnocení byla složená kritéria podsouborů z kategorií příhod primárních kritérií hodnocení.
V porovnání s placebem kombinace ezetimib/simvastatin 10/40 mg významně nesnižovala riziko MCE.
Primární výsledek se objevil u 333 pacientů (35,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin
a u 355 pacientů (38,2 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik ve skupině léčené kombinací
ezetimib/simvastatin, 0,96; 95% interval spolehlivosti, 0,83 až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortální chlopně
byla provedena u 267 pacientů (28,3 %) ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin a u pacientů (29,9 %) ve skupině léčené placebem (poměr rizik, 1,00; 95% interval spolehlivosti, 0,84 až
1,18; p = 0,97). Méně pacientů bylo stiženo ischemickými kardiovaskulárními příhodami ve skupině
léčené kombinací ezetimib/simvastatin (n = 148), než ve skupině léčené placebem (n = 187) (poměr
rizik, 0,78; 95% interval spolehlivosti, 0,63 až 0,97; p = 0,02), zejména díky menšímu počtu pacientů,
kterým byl zaveden koronární arteriální bypass.

Ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin se vyskytla častěji rakovina (105 oproti 70, p = 0,01).
Klinická relevance tohoto zjištění není jasná, protože ve větší studii SHARP se celkový počet pacientů
s jakoukoli vyskytnuvší se rakovinou (438 ve skupině léčené kombinací ezetimib/simvastatin oproti ve skupině léčené placebem) nelišil. Navíc ve studii IMPROVE-IT se celkový počet pacientů s jakoukoli
novou malignitou signifikantně nelišil (853 ve skupině s ezetimibem/simvastatinem oproti 863 ve
skupině se simvastatinem), a proto zjištění studie SEAS nemohla být studií SHARP, ani studií
IMPROVE-IT potvrzena.