Foclivia

Farmakoterapeutická skupina: Vakcína proti chřipce, ATC kód J07BB
Klinická účinnost a bezpečnost

Pandemické modelové vakcíny obsahují jiné chřipkové antigeny, než mají v současnosti běžné
chřipkové viry. Tyto antigeny lze považovat za nové, a simulují tak situaci, kdy je cílová populace pro
očkování imunologicky naivní. Data získaná pomocí pandemických modelových vakcín usnadní
realizaci vakcinační strategie, která bude pravděpodobně použita pro pandemickou vakcínu: údaje
o klinické účinnosti a bezpečnosti získané touto formou jsou relevantní pro pandemické modelové
vakcíny.

Imunitní odpověď na vakcínu proti viru H5N1 kombinovanou s adjuvans MF59C.1 obsahujícím kmen
A/Vietnam/1194/2004 nebo A/turkey/Turkey/1/2005.

Dospělí
Byla provedena jedna klinická studie fáze II v odstupu tří týdnů dvě dávky vakcíny obsahující 7,5 mikrogramů hemaglutininu Imunogenita byla hodnocena u 149 subjektů.

Do klinické studie fáze III v odstupu tří týdnů podány dvě dávky adjuvované vakcíny obsahující virus H5N1.MF59C.A/Vietnam/1194/2004 7,5 mikrogramů HA na dávku. Imunogenita byla posuzována v dílčí skupině
souboru subjektů
V třetí klinické studii vakcíny proti viru H5N1.MF59C.1 A/turkey/Turkey/1/2005 7,5 mikrogramů HA/dávka. Imunogenita
pak byla ověřována u 182 subjektů.

Jednoduchou radiální hemolýzou míry sérokonverze** a sérokonverzního faktoru*** u protilátky proti HA viru
H5N1 A/Vietnam/1194/2004 a H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005:

Protilátky proti HA
hemolýzaStudie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Studie V87PA/turkey/Turkey/21 dnů po 2. dávce
n = Míra séroprotekce
Míra sérokonverze
Sérokonverzní faktor 

Protilátky proti HA
hemolýzaStudie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n =  
Výchozí stav v séru < 4 mm2 ≥ 4 mm2  
Míra séroprotekce  

Míra sérokonverze  

Sérokonverzní faktor 

* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě
séropozitivní na výchozí návštěvě *** poměry geometrických průměrů
Z výsledků mikroneutralizace V87P13resp. od 65 % analýzou odpovídá výsledkům zjištěným při jednoduché radiální hemolýze.

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/turkey/Turkey/1/2005 v klinické studii
V87P11 ukazují míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu 85 % Imunitní odpověď na očkování vyhodnocená testem MN odpovídá výsledkům získaným testem SRH.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo u zkoumaného souboru zkoumáno analýzou
inhibice hemaglutinace V porovnání s hladinami protilátek dosaženými ve 43. dni po absolvování primárního očkovacího
schématu poklesl počet protilátek 202. den z předchozích hodnot o 1/5 až o 1/2.

Starší osoby
V případě osob ve věku 61 let a starších séroprotekce*, míra sérokonverze** a sérokonverzní faktor*** u protilátek proti HA adjuvované
vakcíny proti viru H5N1MF59C.1 jednoduchou radiální hemolýzou ve dvou klinických studiích s těmito výsledky:

Protilátka anti-HA
Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n= 84愀 
Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = 210b
Studie V87PA/turkey/Turkey/21 dnů po 2. dávce
n = 132Míra séroprotekce
Míra sérokonverze
Faktor sérokonverze  

Protilátky proti HA
Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Výchozí stav v séru < 4 mm2 ≥ 4 mmMíra séroprotekce Míra sérokonverze Sérokonverzní faktor 愀 Věk 62–88 let; b Věk 61–68 let; c Věk 61–89 let
* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě
séropozitivní na výchozí návštěvě *** GMR SRH

Z výsledků mikroneutralizace vyplývá, že se míra séroprotekce a sérokonverze pohybuje od 57 % od 55 % studií podobně jako výsledky jednoduché radiální hemolýzy silnou imunitní odpověď po absolvování
primárních režimů očkování.

Výsledky testu MN proti homolognímu kmenu A/turkey/Turkey/1/2005 v klinické studii
V87P11 ukazují míru séroprotekce a sérokonverze v rozsahu 68 % Imunitní odpověď na očkování vyhodnocená testem MN je podobná jako výsledky získané
testem SRH.

Přetrvávání protilátek po primárním očkování bylo v tomto souboru zkoumáno analýzou inhibice
hemaglutinace, jednoduchou radiální hemolýzou a mikroneutralizační analýzou a bylo zjištěno, že
jejich počet ve 202. dni klesl oproti 43. dnu po absolvování primárního režimu očkování
z 1/2 na 1/5 hodnoty naměřené po očkování. Séroprotekce po šesti měsících byla zjištěna až u 50 %

Třetí primárním očkovacím režimu. V tabulkách jsou uvedeny výsledky jednoduché radiální hemolýzy.

Jednoduchou radiální hemolýzou byly zjištěny tyto hodnoty míry séroprotekce*, míry sérokonverze**
a sérokonverzního faktoru*** u protilátky proti HA viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004:


Studie V87PDospělí
A/Vietnam/booster po 2. dávce 
Studie V87PDospělí
A/Vietnam/booster po 2. dávce 
Studie V87PStarší osoby
A/Vietnam/booster po 2. dávce 
SRH Míra sérokonverze
Faktor sérokonverze  
* Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě
séropozitivní na výchozí návštěvě *** GMR SRH

• Podpůrná data u souboru dospělých a starších osob

Ve studiích dvou dávek obdrželo 80 dospělých osob pandemickou modelovou vakcínu s adjuvans
v intervalu 3 týdnů, a to 3 různými dávkami
Vzorky séra byly testovány proti původnímu kmeni H5N3 a také řadě izolátů kmene H5N1.

Sérologické odpovědi získané z rozboru SRH ukázaly, že po dvou dávkách 7,5 mikrogramů 100 %
osob získalo séroprotekci a 100 % sérokonverzi. Rovněž bylo prokázáno, že vakcína s adjuvans
indukovala protilátky, které křížově chránily proti kmenům H5N1 izolovaným v letech 2003 a 2004,
u nichž už došlo k určitému antigennímu posunu ve srovnání s původními kmeny.

Provedeny byly dvě vakcinace vakcínou obsahující kmen H9N2 v intervalu 4 týdnů, a to ve 4 různých dávkách Sérologické odpovědi získané testem HI ukázaly, že po dvou 7,5 mikrogramů dávkách získalo 92 %
osob séroprotekci a 75 % osob sérokonverzi.

Zkřížená reaktivita

Zkřížená imunitní odpověď vyvolaná kmenem H5N1 A/Vietnam/1194/2004 proti kmenům H5NA/turkey/Turkey/1/2005 a H5N1 A/Indonesia/
Dospělí
Po druhé a třetí dávce očkování byla zjištěna určitá heterologní imunitní odpověď proti kmenům
A/turkey/Turkey/1/2005 reaktivitu vakcíny kladu 1 proti kmenům kladu 2.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátky anti-HA vůči kmeni
H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 po druhé dávce u dospělých osob ve věku od 18 do 60 let, změřené
testy SRH a HI, byly následující:

Protilátka antidávce
n = Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2.
dávce
n = Studie V87PA/Vietnam/21 dnů po 2.
dávce
n = Studie
V87PA/Vietnam/21 dnů po 2.
dávce
n = SR
Míra séroprotekce
70% ⠵Míra sérokonverze
一euvádí seǂ 65 % Faktor sérokonverze
一euvádí se ǂ 4,51   36% Míra sérokonverze
一euvádí se ǂ 28 Faktor sérokonverze
一euvádí se ǂ 2,3 * Séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě
séropozitivní na výchozí návštěvě *** GMR SRH
ǂ Ve V87P1: výchozí stav nebyl testován
° měřeno testem HI ≥ °° GMR HI

Výsledky testu MN pro klinické studie V87P12, V87P3 a V87P13 ve výše uvedené tabulce ukázaly
míru séroprotekce a míru sérokonverze proti kmeni A/turkey/Turkey/2005 v rozsahu od 10 % do 39 % proti kmeni A/turkey/Turkey/2005 v rozsahu od 1,59 do 2,95.

Starší osoby
Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze** pro protilátku anti-HA proti
H5N1 H5N1 A/turkey/Turkey/05 po druhé dávce u starších osob ≥ 61 let měřené testem SRH a byly
následující:

Protilátka anti-HA
StudA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = Stud楥 V87PA/Vietnam/21 dnů po 2. dávce
n = SRH
Míra séroprotekce Míra sérokonverze Faktor sérokonverze spol. n = 36 Míra séroprotekce Míra sérokonverze Faktor sérokonverze spol.* měřeno testem SRH ≥ 25 mm** poměry geometrických průměrů SRH
° měřeno testem HI ≥ °° poměry geometrických průměrů HI
*** Ve V87P1: výchozí stav netestován

Výsledky testu MN pro klinické studie ve výše uvedené tabulce ukázaly míru séroprotekce proti
kmeni A/turkey/Turkey/05 v rozsahu od 11 % a míru sérokonverze 25 % GMR proti kmeni A/turkey/Turkey/05 2,01
Zkřížená imunitní odpověď vyvolaná kmenem A/turkey/Turkey/1/2005 proti kmenům
A/Indonesia/5/2005 a A/Vietnam/
Po druhé dávce očkování v klinické studii V87P11 byla zjištěna určitá heterologní imunitní odpověď
proti kmenu A/Indonesia/5/2005 kladu 2.2.1 proti kmenům kladu 2.1.

Míra séroprotekce*, míra sérokonverze** a faktor sérokonverze*** pro protilátky proti HA vůči
kmenům H5N1 A/Indonesia/5/2005 a A/Vietnam/1194/2004 po druhé dávce u dospělých osob
ve věku od 18 do 60 let a starších osob
Protilátka
proti HA
Studie V87P11, dospělí 
⠱n = Studie V87P11, starší osoby
⠀>61–89 letn =   A/ Indonesia/ 5/2005 A/Vietnam/ 1194/2004 A/ Indonesia/ 5/2005 A/Vietnam/ SRH Míra séroprotekce   Míra sérokonverze   Faktor sérokonverze    Míra sérokonverze   Faktor sérokonverze 愀 skutečné věkové rozpětí zařazené populace
* měřeno testem SRH ≥ 25 mm** Sérokonverze byla definována jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly séronegativní na výchozí návštěvě
séropozitivní na výchozí návštěvě *** poměry geometrického průměru SRH
° měřeno testem HI ≥ °° poměry geometrického průměru HI

Výsledky testu MN pro kmen A/Indonesia/5/2005 ukázaly míru séroprotekce 38 % u dospělých u dospělých a 30 % a 2,19
Výsledky testu MN pro kmen A/Vietnam/1194/2004 ukázaly míru séroprotekce 10 % u dospělých u dospělých a 7 % a 1,33
Dlouhodobá paměť posílení imunity:

Jediné očkování adjuvovanou vakcínou proti viru H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004 u subjektů,
kterým byly podány v rámci základního očkování před 6 až 8 lety dvě dávky odlišné vakcíny
o stejném složení, ale s použitím kmene H5N3 vyvolalo vysokou a prudkou sérologickou odpověď.

Ve fázi I klinického hodnocení obdržely primární vakcinaci před 6 lety až 8 lety dvěma dávkami vakcíny H5Nvaccine/A/Duck/Singapore/97 s adjuvans MF59, 2 posilovací dávky adjuvované vakcíny H5NMF59C.1 A/Vietnam/1194/2004. Výsledky SRH po první dávce, které napodobují prepandemické
primární očkování plus jednorázovou dávku heterologní posilovací vakcíny, vykázaly míru
séroprotekce a sérokonverze 100 %
Alternativní vakcinační schémata:

V klinické studii vyhodnocující 4 různá vakcinační schémata u 240 subjektů ve věku od 18 do 60 let,
u kterých byla druhá dávka podána buď 1, 2, 3 nebo 6 týdnů po první dávce adjuvované vakcíny
H5N1 MF59C.1 A/Vietnam/1194/2004, bylo dosaženo u všech skupin vakcinačního schématu
po 3 týdnech od 2. dávky očkování vysokých koncentrací protilátek na základě hodnocení pomocí
SRH. Míry séroprotekce SRH se pohybovaly od 86 % do 98 %, míry sérokonverze od 64 % do 90 % a
GMR dosahoval 2,92 až 4,57. Hodnota imunitní odpovědi byla nižší u skupiny, které byla podána
druhá dávka o jeden týden později a vyšší u skupin s vakcinačním schématem o delším intervalu.

Subjekty se základními nebo imunosupresivními onemocněními:

Imunogenita H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 u dospělých základním onemocněním infikovaní virem HIVosobami hodnoceních fáze III adjuvans MF59 schválených u starších osob ve věku 65 let a starších jako komparátoruhodnocení V87_25 a V87_26 bylo starších 70 let 96 a 67 osob. V obou klinických hodnoceních se
imunogenita H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 projevila indukcí zvýšení titrů protilátek jak po první, tak po druhé dávce.

Geometrický průměr plochy*, míra séroprotekce*, míra sérokonverze* a koeficient sérokonverze**
pro protilátku H proti H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 měřená pomocí kvantitativních analýz SRH za
21 dnů po druhé dávce byly následující:
Studie V87_ Dospělí  

Dospělí  
Starší osoby
⠀61–84 letStarší osoby
⠀61–79 letProtilátky proti HA
Zdravotní stavy 
Zdravotní stavy 
Geometrický průměr
plochy 31,58,29,27,Míra séroprotekce
65,89,58,57,Míra sérokonverze
72,98,64,66,Koeficient
sérokonverze CI
6,2,2, Studie V87_ Dospělí
Dospělí  
⠱Starší osoby  
⠀61阀84 letStarší osoby
⠀61阀91 leta skutečné věkové rozpětí zařazené populace
* měřeno pomocí kvantitativní analýzy SRH, séroprotekce: plocha SRH ≥ 25 mm2, sérokonverze: plocha SRH
≥ 25 mm2 pro subjekty s výchozí plochou SRH ≤ 4 mm2 nebo minimálně 50 % zvýšení plochy SRH pro subjekty s
plochou > 4 mm2.
** poměry geometrických průměrů SRH

Výsledky HI pro dvě klinické studie představily nižší hodnoty než hodnoty hlášené v předchozích
studiích. Míry sérokonverze proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 se pohybovaly od
37,50 % do 43,10 % u zdravých dospělých a od 19,18 % do 26,47 % u dospělých s imunosupresivním
nebo základním onemocněním v prvním a druhém případě; míry sérokonverze se pohybovaly od
21,43 % do 30,65 % u zdravých starších subjektů a od 24,49 % do 27,86 % u starších subjektů s
imunosupresivním nebo základním onemocněním. Podobné trendy byly pozrovány u míry
séroprotekce u obou studií.

Výsledky MN proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 vykazovly míru sérokonverze
66,67 % u zdravých dospělých osob a pohybovaly se od 33,57 % do 54,14 % u zdravých dospělých s
imunosupresivním nebo základním onemocněním v prvním a druhém případě; míry sérokonverze se
pohybovaly od 24,39 % do 29,03 % u zdravých starších subjektů a od 31,65 % do 39,42 % u starších
subjektů s imunosupresivním nebo základním onemocněním. Podobné trendy byly pozrovány u míry
séroprotekce u obou studií.

V obou studiích V87_25 a V87_26 naznačují nižší hladiny protilátek analýz HI, SRH a MNzákladním onemocněním nebo poruchou imunity, že virus A/turkey/Turkey/1/2005 nemůže vyvolat
stejnou úroveň ochrany proti kmenu A/H5N1 při porovnání se zdravými dospělými studie poskytly omezené údaje o imunogenitě u subjektů s určitými základními zdravotními problémy
imunosupresivními stavy onemocněnísnížené míry séroprotekce proti homolognímu viru A/turkey/Turkey/1/2005 byly rovněž naměřeny u
zdravých starších osob v porovnání se zdravými dospělými osobami, i když předchozí studie
prokázaly indukci dostatečných imunogenních odpovědí proti kmenům H5N1 informace o starších pacientech
Pediatrická populace

Imunogenita aH5N1 u pediatrické populace byla hodnocena ve studiích V87P6 a V87_30.

Byla provedena studie V87P6 vakcíny proti viru H5N1 A/Vietnam/1194/2004 kombinované
s adjuvans MF59C.1 se 471 dětmi ve věku od 6 měsíců do 17 let. Byly jim podány dvě dávky vakcíny
7,5 mikrogramů v odstupu tří týdnů a třetí dávka 12 měsíců po první dávce. Po třech týdnech od druhé
dávky
Protilátky proti HA
3RUXFKD LPXQLW\
n = 
=GUDYt
n = 3RUXFKDn = 
=GUDYt
n = 
*HRPHWULFNêSORFK\ 

–

–
26,–

–
0tUD

–
87,58,–
53,–
Míra sérokonverze


–
89,–
6,–
56,–Koeficient
sérokonverze CI)


7,3,2,vysokou hladinu protilátek proti viru A/Vietnam/1194/2004, stanovenou jednoduchou radiální
hemolýzou a analýzou inhibice hemaglutinace. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce*.


Děti
'
WL'RVStYDMtFtQInhibice
hemaglutinace
Míra séroprotekce  
43. den 
97 %
97 %
89 %
Míra sérokonverze
43. den 
97 %
97 %
89 %
Sérokonverzní
faktor
43. den oproti 1. dni 
Jednoduchá
radiální
hemolýza
n =Míra séroprotekce
43. den 
100 %
100 %
100 %
Míra sérokonverze
43. den 
98 %
100 %
99 %
Sérokonverzní
faktor
43. den oproti 1. dni 
* Séroprotekce definovaná jako titr HI ≥ 1:** Sérokonverze definovaná jako nedetekovatelný titr ≥ 1:40 nebo čtyřnásobné zvýšení titru oproti detekovatelnému
titru 1. den.
*** Geometrické průměrné poměry HI
° Séroprotekce: Plocha SRH ≥ 25 mm°° Sérokonverze definovaná jako plocha SRH ≥ 25 mm2 u subjektů, které byly na počátku séronegativní SRH 1. dne ≤ 4 mm2°°° Geometrické průměrné poměry SRH

Z výsledků mikroneutralizace proti viru A/Vietnam/1194/2004 vyplývá míra séroprotekce 99 %
spolehlivosti: 91-99v rozmezí od 29
Studie V87_30 byla randomizovaná, pro hodnotitele zaslepená, multicentrická studie zaměřená na
stanovení imunogenicity šesti složení přípravků H5N1 A/turkey/Turkey/1/2005 a podílu adjuvans
MF59. V této studii bylo 420 pediatrických subjektů ve věku 6 měsíců až 8 let rozděleno do dvou
věkových kohort: 6 měsíců až 35 měsíců
Vakcína byla podána ve dvou samostatných injekcích podaných s odstupem 3 týdnů. Hladiny
protilátek proti A/turkey/Turkey/1/2005 byly stanoveny pomocí testů HI a MN tři týdny po druhé
vakcinaci 100% adjuvans MF59, dávka 0,5 ml
Složení 7,5 mikrogramů HA/
100% adjuvans MF59
3,75 mikrogramů HA/
100% adjuvans MFVěková skupina 6 až 35 měsíců 3 až 8 let 6 až 35 měsíců 3 až 8 let
n =HI
Míra séroprotekce spol.43. den 
㠷 ─ 
86 %
86 %
88 %
Míra sérokonverze int. spol.43. den 
㠷 ─ 
86 %
86 %
88 %
Sérokonverzní faktor int. spol.43. den oproti 1. d湩 
MN
% s titrem ≥ 1:40 43. den 
100 ─ 
100 ─ 
100 ─ 
100 ─ 
Míra sérokonverze int. spol.43. den 
100 %
100 %
100 %
100 %
Sérokonverzní faktor int. spol.43. den oproti 1. d湩 
* Séroprotekce definovaná jako titr HI ≥ 1:** Sérokonverze definovaná jako nedetekovatelný titr ≥ 1:40 nebo čtyřnásobné zvýšení titru oproti detekovatelnému
titru 1. den.
*** Poměry geometrických průměrů titrů

Imunologické výsledky přípravku Focetria H1N1v Míra séroprotekce a míra sérokonverze stanovená metodou inhibice hemaglutinace a sérokonverzní faktor vyjádřený jako poměr geometrických průměrů HI pro protilátku proti HA
k viru H1N1 po podání jedné a dvou dávek 7,5 mikrogramů přípravku Focetria byla vyhodnocena
u 70 dětí a dospívajících a 49 kojenců populaci, tak v subtypu séronegativním v základní hodnotě
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou
Foclivia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v rámci aktivní imunizace proti subtypu
H5N1 chřipkového viru A. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Přípravek Foclivia byl registrován za „výjimečných okolností“.
Znamená to, že z vědeckých důvodů nebylo možné získat o tomto přípravku úplné informace.
Evropská agentura pro léčivé přípravky budou dostupné a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.