Ezetimib stada

Tabulkový přehled nežádoucích účinků (klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh):

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván
samostatně 2396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům.
Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků
byla podobná u ezetimibu a placeba. Podobně počet přerušení pro nežádoucí účinky ezetimibu a
placeba byl srovnatelný.

Ezetimib podávaný samostatně nebo společně se statinem:
U pacientů užívajících ezetimib samostatně (n=2396) byly popsány následující nežádoucí účinky
s častějším výskytem než u placeba (n=1159) nebo u pacientů užívajících ezetimib současně se
statinem (n=11308) byly popsány následující nežádoucí účinky s častějším výskytem než u statinu
podávaného samostatně (n=9361). Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh byly odvozeny
z hlášení týkajících se ezetimibu podávaného v monoterapii nebo se statinem.


Četnosti výskytu byly definovány jako velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté
(1/1000 až <1/100), vzácné (1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Monoterapie ezetimibem
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Vyšetření zvýšení hladiny ALT a/nebo AST
zvýšení krevní CPK
zvýšení hladiny gamma-glutamyltransferázy
abnormální testy jaterních funkcí
Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
kašel Méně časté
Gastrointestinální poruchy bolest břicha
průjem
nadýmání (flatulence)
Časté
dyspepsie
refluxní choroba jícnu
nauzea
Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
bolest kloubů (artralgie)
svalové křeče
bolest krku
Méně časté
Poruchy metabolismu a výživy pokles chuti k jídlu Méně časté
Cévní poruchy nával horka
hypertenze
Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
únava Časté
bolest na hrudi
bolest
Méně časté


Další nežádoucí účinky při užívání ezetimibu současně se statinem
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Vyšetření zvýšení hladiny ALT a/nebo AST Časté
Poruchy nervového systému bolest hlavy Časté
parestezie Méně časté
Gastrointestinální poruchy sucho v ústech
gastritida
Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně pruritus
vyrážka
urtikarie (kopřivka)
Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie Časté
bolest zad
svalová slabost
bolest končetin
Méně časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
astenie
periferní edém
Méně časté

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh (se statinem nebo bez něj)
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Četnost
Poruchy krve a lymfatického
systému
trombocytopenie Není známo
Poruchy nervového systému závrať
parestezie
Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe (dušnost) Není známo
Gastrointestinální poruchy pankreatitida
zácpa
Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně erythema multiforme (multiformní erytém) Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie
myopatie/rhabdomyolýza (viz bod 4.4)
Není známo
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
astenie Není známo
Poruchy imunitního systému přecitlivělost, včetně vyrážky, kopřivky,
anafylaxe a angioedému
Není známo
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida
cholelitiáza
cholecystitida
Není známo
Psychiatrické poruchy deprese Není známo

Ezetimib podávaný současně s fenofibrátem:
Gastrointestinální poruchy: bolest břicha (časté).

V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii u pacientů se smíšenou
hyperlipidémií se léčilo 625 pacientů po dobu až 12 týdnů a 576 pacientů po dobu až jednoho
roku.V této studii 172 pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem dokončilo 12 týdnů léčby a pacientů léčených ezetimibem a fenofibrátem (včetně 109 pacientů, kteří dostávali prvních 12 týdnů
ezetimib samostatně) dokončilo 1 rok léčby. Tato studie nebyla provedena ke srovnávání léčebných
skupin podle vzácně se vyskytujících příhod. Výskyt (95% CI) klinicky významných zvýšení (>3x
ULN, vyskytující se po sobě) sérových transamináz dosáhl po korekci na expozici léčbě při
monoterapii fenofibrátem 4,5 % (1,9­8,8) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 2,7 %
(1,2­5,4). Odpovídající výskyt po cholecystektomii dosáhl při monoterapii fenofibrátem 0,6 %
(0,0­3,1) a při podávání ezetimibu spolu s fenofibrátem 1,7 % (0,6­4,0), (viz bod 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace
Ve studii zahrnující pediatrické pacienty (ve věku 6 až 10 let) s heterozygotní familiární nebo
nefamiliární hypercholesterolemií (n=138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN,
několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % pacientů (1 pacient) léčených ezetimibem ve srovnání s 0 %
ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (≥10násobek ULN). Nebyly hlášeny
žádné případy myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající pacienty (ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n=248) bylo u 3 % pacientů (4 pacienti) léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorováno zvýšení ALT a/nebo AST (≥3násobek ULN, několikrát po sobě) v
porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii, ohledně zvýšení CPK
(≥10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné
případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnávání vzácných nežádoucích účinků.

Pacienti s ischemickou chorobou srdeční a s anamnézou příhody AKS (akutního koronárního
syndromu)
Ve studii IMPROVE-IT (viz bod 5.1), zahrnující 18 144 pacientů léčených buď kombinací
ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9067, z nich 6% mělo titrovanou dávku ezetimib/simvastatin mg) anebo simvastatinem 40 mg (n=9077, z nich 27% mělo titrovanou dávku simvastatinu 80 mg),
byly bezpečnostní profily podobné po dobu mediánu doby sledování 6,0 roku. Procento ukončení
léčby pro nežádoucí příhody bylo 10,6% u pacientů léčených kombinací ezetimib/simvastatin a 10,1%
u pacientů léčených simvastatinem. Incidence myopatie byla 0,2% pro ezetimib/simvastatin a 0,1%
pro simvastatin, přičemž myopatie byla definována jako nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest se
sérovou hladinou kreatinfosfokinázy CPK ≥ 10ti násobek horní hranice normy (ULN) nebo dvě po
sobě následující pozorování CPK ≥ 5ti násobku a < 10ti násobku ULN. Incidence rabdomyolýzy byla
0,1% pro ezetimib/simvastatin a 0,2% pro simvastatin, kde rabdomyolýza byla definována jako
nevysvětlitelná svalová slabost nebo bolest se sérovou hladinou CPK ≥ 10ti násobek ULN s důkazem
poruchy funkce ledvin, ≥ 5ti násobek a < 10ti násobek ULN ve dvou po sobě následujících
pozorováních s důkazem poruchy funkce ledvin nebo CPK ≥ 10 000 IU/L bez důkazu poruchy funkce

ledvin. Incidence následného zvýšení hodnot transamináz (≥ 3násobek ULN) byla 2,5% pro
ezetimib/simvastatin a 2,3% pro simvastatin (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky související se žlučníkem
byly hlášeny v 3,1% vs 3,5% pro skupiny užívající ezetimib/simvastatin resp. simvastatin. Incidence
hospitalizací k provedení cholecystektomie byla 1,5% v obou léčených skupinách. Nádorové
onemocnění (Rakovina) (definované jako jakákoli nová malignita) bylo během studie diagnostikováno
v 9,4% resp. 9,5%.

Pacienti s chronickou poruchou funkce ledvin
Ve studii „Study of Heart and Renal Protection“ (SHARP) (viz bod 5.1), která zahrnovala více než
9000 pacientů léčených fixní dávkou kombinace 10 mg ezetimibu s 20 mg simvastatinu denně
(n=4650) nebo placebem (n=4620), byly po dobu sledování s mediánem trvání 4,9 roku bezpečnostní
profily srovnatelné. V této studii byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky a ukončení
léčby kvůli jakýmkoli nežádoucím účinkům. Míry ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků
byly srovnatelné (10,4 % u pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem, vs. 9,8 % u pacientů
léčených placebem). Incidence myopatie/rhabdomyolýzy byla 0,2% u pacientů léčených ezetimibem
se simvastatinem a 0,1% u pacientů léčených placebem. Následné zvýšení transamináz (>3násobek
ULN) se vyskytlo u 0,7% pacientů léčených ezetimibem se simvastatinem v porovnání s 0,6%
pacientů léčených placebem (viz bod 4.4). V této studii nebyla žádná statisticky významná zvýšení
incidence předem specifikovaných nežádoucích účinků, včetně rakoviny (9,4% u ezetimibu se
simvastatinem vs. 9,5% u placeba), hepatitidy, cholecystektomie nebo komplikací žlučníkových
kamenů či pankreatitidy.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení
sérových transamináz (ALT a/nebo AST ≥3násobek ULN, následně po sobě) podobná u ezetimibu
(0,5%) i placeba (0,3%). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3% u pacientů léčených
ezetimibem spolu se statinem, a 0,4% u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla
obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k výchozí hodnotě (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla CPK >10násobek ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání
samotného ezetimibu oproti 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %)
pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání
samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy
ve srovnání s hodnotami v kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci.ucinek