Evotaz

Jedna tableta přípravku EVOTAZ je bioekvivalentní jedné tobolce atazanaviru s jednou tabletou kobicistatu spolu s lehkým jídlem
Následující informace se týkají farmakokinetických vlastností atazanaviru v kombinaci s kobicistatem
nebo jednotlivých složek přípravku EVOTAZ.

Absorpce

Ve studii, kde byli jedinci infikovaní HIV 150 mg kobicistatu jednou denně při jídle, byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau v ustáleném stavu pro atazanavir 3,9 ± 1,9 μg/ml, resp. 46,1 ± 26,2 μg•h/ml a 0,80 ± 0,72 μg/ml. Pro
kobicistat byly hodnoty Cmax, AUCtau a Ctau 11,1 ± 4,5 μg•h/ml a 0,05 ± 0,07 μg/ml
Vliv jídla
Podání jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s lehkým jídlem vedlo ke zvýšení Cmax atazanaviru o 42%, ke zvýšení AUC atazanaviru o 28%, ke zvýšení Cmax
kobicistatu o 31% a zvýšení AUC kobicistatu o 24% v porovnání se stavem nalačno. Podání
jednorázové dávky přípravku EVOTAZ s tučným jídlem ke snížení Cmax atazanaviru o 14% a nevedlo ke změně AUC atazanaviru ani expozice kobicistatu
atazanaviru přibližně o 23% vlivem opožděné absorpce; medián Tmax se zvýšil ze 2,0 na 3,5 hodiny.
Hodnoty Cmax a AUCs se po tučném jídle snížily o 36 % a 25 % ve srovnání s lehkým jídlem; nicméně
24hodinová koncentrace atazanaviru byla podobná, ať se přípravek EVOTAZ podával s lehkým, nebo
tučným jídlem. Pro zlepšení biologické dostupnosti se EVOTAZ užívá s jídlem.

Distribuce

Atazanavir
Atazanavir se vázal asi z 86 % na lidské plazmatické bílkoviny v rozsahu koncentrací 100 až
10 000 ng/ml. Atazanavir se váže jak na alfa-1-acidoglykoprotein rozsahu HIV-infikovaným pacientům byl atazanavir po podávání dávky 400 mg jednou denně spolu s lehkým
jídlem po dobu 12 týdnů nalezen v mozkomíšním moku a ve spermatu.

Kobicistat
Kobicistat se z 97-98 % váže na proteiny lidské plazmy a průměrný poměr koncentrace v plazmě a
krvi byl 2.

Biotransformace

Atazanavir
Studie s lidmi a in vitro studie s použitím lidských jaterních mikrozomů prokázaly, že atazanavir je
metabolizován hlavně izoenzymem CYP3A4 na metabolity oxygenací. Metabolity se poté vylučují do
žluče jako volné nebo glukuronidované metabolity. Další méně významné metabolické cesty
představuje N-dealkylace a hydrolýza. V plazmě byly určeny dva méně významné metabolity
atazanaviru. Žádný z metabolitů nevykazoval in vitro antivirovou aktivitu.

Kobicistat
Kobicistat je metabolizován oxidací zprostředkovanou enzymy CYP3A a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání [14C]kobicistatu představoval 99 % cirkulující
radioaktivity v plazmě nezměněný kobicistat. V moči a stolici jsou pozorovány nízké hladiny
metabolitů, které nepřispívají k inhibici CYP3A kobicistatem.

Eliminace

Atazanavir
Po podání jednorázové 400 mg dávky [14C]atazanaviru se ve stolici a v moči zjistilo 79 % a 13 %
celkové radioaktivity. Přibližně 20 % a 7 % podaného léčiva bylo ve stolici a v moči nalezeno
v nezměněné podobě. Průměrná exkrece nezměněného léčiva močí po 2týdenním podávání 800 mg
jednou denně představovala 7 %. U pacientů infikovaných HIV virem průměrný poločas v rámci dávkovacího intervalu atazanaviru 12 hodin v rovnovážném stavu po
podání 300 mg denně se 100 mg ritonaviru jednou denně, s lehkým jídlem.

Kobicistat
Po perorálním podání [14C]kobicistatu se 86% dávky vyloučilo stolicí a 8,2% dávky se vyloučilo močí.
Medián terminálního poločasu kobicistatu v plazmě po podání kobicistatu je přibližně 3-4 hodiny.

Linearita/nelinearita

Atazanavir
V rozmezí dávek 200 mg až 800 mg jednou denně vykazuje atazanavir nelineární farmakokinetiku
s většími nárůsty hodnot AUC a Cmax, než by odpovídalo dávce.

Kobicistat
Expozice kobicistatu jsou nelineární a vyšší, než by odpovídalo dávce v rozmezí 50 mg až 400 mg,
což odpovídá inhibici mechanizmu účinku CYP3A.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Atazanavir
U zdravých jedinců bylo ledvinami vyloučeno přibližně 7 % atazanaviru z podané dávky v nezměněné
podobě. Nejsou k dispozici žádná farmakokinetická data získaná od pacientů s renální insuficiencí,
kteří užívali atazanavir v kombinaci s kobicistatem. Atazanavir byl hodnocen u dospělých pacientů se
závažným renálním poškozením dávky 400 mg jednou denně. Ačkoliv tato studie měla některá omezení nebyly sledoványparametry atazanaviru sníženy o 30 % až 50 % oproti pacientům s normální funkcí ledvin.
Mechanizmus tohoto poklesu není znám
Kobicistat
Byla provedena farmakokinetická studie kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 s těžkou
poruchou funkce ledvin poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci nebyly pozorovány významné rozdíly ve farmakokinetice
kobicistatu, což odpovídá nízké renální clearance kobicistatu.

Poruchy funkce jater
Atazanavir
Atazanavir se primárně metabolizuje a vylučuje játry. Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku
atazanaviru podávaného s kobicistatem nebyl sledován. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater se předpokládá zvýšení plazmatických koncentrací atazanaviru s kobicistatem

Kobicistat
Kobicistat je primárně metabolizován a eliminován játry. Byla provedena farmakokinetická studie
kobicistatu u jedinců neinfikovaných HIV-1 se středně těžkou poruchou funkce jater Child-Pughapozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. Vliv těžké poruchy funkce
jater
Starší pacienti
U starší populace ani v kombinaci, hodnocena.

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do <12 let
U pacientů ve věku od 3 měsíců do < 12 let nejsou údaje o farmakokinetice atazanaviru a kobicistatu
v kombinaci k dispozici.

Pediatričtí pacienti ve věku 12 až <18 let a s tělesnou hmotností vyšší než 35 kg
U pediatrických pacientů ve věku 12 až < 18 let, kteří užívali atazanavir potencovaný kobicistatem
vyšší protože bezpečnostní profily u dospělých a pediatrických pacientů byly podobné.

Pohlaví
Ve vztahu k pohlaví nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky významné
rozdíly.

Rasa
Ve vztahu k etnickému původu nebyly u atazanaviru ani kobicistatu zaznamenány žádné klinicky
významné rozdíly.