Duloxetin +pharma

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antidepresiva.
Kód ATC: N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA).
Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární
hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek
duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním
nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Depresivní porucha
Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo 3 158 pacientů (1 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost duloxetinu při doporučené
dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech randomizovaných dvojitě zaslepených
placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních
pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu prokázána při denních dávkách
mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných
akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní
poruchou.
Duloxetin prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-
D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také
statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů
zahrnutých do prvotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D>25).
Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin 60 mg
jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázala statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem (p=0,004) v hodnocení hlavního cíle
studie – v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během
následujícího 6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 % v
případě placeba.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
(p<0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v průběhu předchozí
otevřené (open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po dobu 28 až 34 týdnů. V
průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese u
14,4 % pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem (p<0,001).
Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu jednou denně u starších pacientů s
depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAM-D17 u pacientů
léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně byla u
starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající se
podání maximální dávky (120 mg denně) starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této
populace nutná zvýšená opatrnost.

Generalizovaná úzkostná porucha
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem ve všech pěti klinických studiích,
které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované akutní studie a studii
prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem měřenou zlepšením celkového skóre
na škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového funkčního narušení škály
SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší u duloxetinu ve
srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal
srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.
Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších měsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky významnou převahu
nad placebem (p<0,001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu. Incidence relapsu v
následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % při placebu.
Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (>65 let) s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky významné
zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty léčenými
placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg duloxetinu jednou denně u starších pacientů s
generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími dospělými
pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg denně) jsou
omezené a z tohoto důvodu je u starší populace při užívání této dávky doporučována opatrnost.

Diabetická periferní neuropatická bolest
Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných,
dvojitě zaslepených klinických placebem kontrolovaných studiích, které trvaly 12 týdnů s fixní
dávkou u dospělých (22 až 88 let) s diabetickou neuropatickou bolestí trvající minimálně 6 měsíců.
Pacienti splňující diagnostická kritéria depresivní epizody byli ze studie vyloučeni. Primární parametr
byla týdenní střední hodnota 24hodinové průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována
pacientem v denním diáři na 11bodové Likertově stupnici.
Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetin 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl
ve střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 %
bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů s
placebem. Odpovídající počty pro snížení minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty klinické
odpovědi (zmírnění bolesti o 50 % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se u pacienta v
průběhu léčby vyskytla ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla klinická odpověď
pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi placebo. Podíl
klinické odpovědi u pacientů s ospalostí byl 60% u pacientů léčených duloxetinem a 30% u pacientů
léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 % v průběhu 60 dnů, bylo
nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.
V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno
položkou průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populace
Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších než 7 let.
Byly provedeny dvě randomizované dvojitě zaslepené paralelní klinická studie s 800 pediatrickými
pacienty s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let (viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní
fázi v délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou (fluoxetin) následovanou šestiměsíční pokračující
léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (30-120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou
(fluoxetin 20-40 mg) nedošlo od počátku léčby do závěrečného vyhodnocení k statisticky
významnému odlišení od placeba ve změně celkového skóre na stupnici Children ́s Depression Rating
Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení léčby pro nežádoucí příhody bylo vyšší u pacientů užívajících
duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími fluoxetin, většinou z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní
akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování (duloxetin 0/333 [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %], placebo
1/220 [0,5 %]). Během celého 36týdenního trvání studie 6 z 333 pacientů randomizovaných na
začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na fluoxetin projevilo suicidální chování
(incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacient-rok pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin).
Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba na duloxetin, projevil suicidální chování při užívání
duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie u pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala 10týdenní akutní
placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným obdobím. Ve studii
bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování dávky z 30 mg jednou
denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem bylo prokázáno
statisticky významné zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno pomocí skóre
závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi duloxetinem a
placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo hodnoceno.
V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány statisticky
významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou pacientů,
kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání duloxetinu během
pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k celkovému poměru přínosů a
rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny (viz též body 4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS), ve které nedošlo k odlišení primární
účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti
randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední
změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z této studie jsou konzistentní se známým
bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s
duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, léčbě diabetické
periferní neuropatické bolesti a léčbě generalizované úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz
bod 4.2.