Sp. zn. sukls184826/2022, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dretacen 250 mg potahované tablety
Dretacen 500 mg potahované tablety
Dretacen 1000 mg potahované tablety
Dretacen 1500 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Dretacen 250 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 250 mg levetiracetamu.

Dretacen 500 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.

Dretacen 1000 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu.

Dretacen 1500 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1500 mg levetiracetamu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Dretacen 250 mg:
Světle modré, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým
LVT / 250 na jedné straně.

Dretacen 500 mg:
Žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým LVT /
500 na jedné straně.

Dretacen 1000 mg:
Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety, s půlicí rýhou na obou stranách, s vyraženým LVT /
1000 na jedné straně.

Dretacen 1500 mg:
Zelené, oválné, potahované tablety, s půlicí rýhou na jedné straně. Rozměry tablet jsou 21,6 mm x
11,4 mm.

Tabletu lze dělit na stejné dávky.




4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dretacen je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací
nebo bez ní u dospělých a dospívajících od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Dretacen je indikován jako přídatná terapie

• při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií.
• při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a
dospívajících od 12 let věku.
• při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Dretacen 1500 mg není vhodný k zahájení léčby, úpravě dávky nebo postupnému
vysazování. Přípravek Dretacen 1500 mg není k dispozici ve všech lékových formách popsaných
níže. U těchto dávek a lékových forem, zejména pro počáteční dávku a k úpravě dávky, se musí
použít jiné léčivé přípravky obsahující levetiracetam.

Parciální záchvaty
Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.

Všechny indikace

Dospělí (≥ 18 let) a dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby.
Na základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být
podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát
denně.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku
lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,
tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bode
Pediatrická populace.

Přípravek Dretacen 1500 mg není vhodný k léčbě dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než
50 kg.

Ukončení léčby
Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např. u
dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až


čtyři týdny, u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka se
má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení
dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou funkce ledvin (viz „Porucha funkce ledvin“ níže) se doporučuje
úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Dretacen 1500 mg není vhodný k léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin. Přípravek
Dretacen 1500 mg není k dispozici v lékových formách požadovaných k úpravě dávky u pacientů se
sníženou funkcí ledvin. K léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin se musí použít jiné léčivé přípravky
obsahující levetiracetam.

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku podle ní upravte. Při použití této dávkovací
tabulky je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a
dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru
(mg/dl) za použití následujícího vzorce:

[140-věk (roky)] x hmotnost (kg)
CLcr (ml/min) = ------------------------------------------------ (x 0,85 u žen)
72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté upraví na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA) následovně:

CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------- x 1, BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních
funkcí

Stupeň Clearance kreatininu
(ml/min/1,73m²)
Dávka a frekvence podávání
Normální

Mírný

Středně těžký

Těžký

Dialyzovaní pacienti v
konečném stadiu onemocnění
ledvin (1)
≥ 80

50 až 79

30 až
< 30

-
500 až 1500 mg dvakrát denně

500 až 1000 mg dvakrát denně

250 až 750 mg dvakrát denně

250 až 500 mg dvakrát denně

500 až 1000 mg jednou denně (2)
(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat nárazovou dávku 750 mg.


(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250 až 500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože
clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s
dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé
dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------
sérový kreatinin (mg/dl)

ks = 0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks = 0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající
dívky; ks = 0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou
renálních funkcí

Stupeň Clearance
kreatininu
(ml/min/1,m2)
Dávka a frekvence podávání (1)
Kojenci ve věku 1 až méně
než 6 měsíců
Kojenci ve věku 6 až měsíců a děti a dospívající s
hmotností méně než 50 kg
Normální ≥ 80 7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,ml/kg) dvakrát denně
10 až 30 mg/kg (0,10 až 0,ml/kg) dvakrát denně
Mírný 50-79 7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,ml/kg) dvakrát denně
10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,ml/kg) dvakrát denně
Středně těžký 30-49 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až
0,105 ml/kg) dvakrát denně
až 15 mg/kg (0,05 až 0,ml/kg) dvakrát denně
Těžký < 30 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát denně
až 10 mg/kg (0,05 až 0,ml/kg) dvakrát denně
Dialyzovaní
pacienti v
konečném
stadiu
onemocnění
ledvin
-- 7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,ml/kg) jednou denně (2) (4)
10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,ml/kg) jednou denně (3) (5)
(1) Levetiracetam perorální roztok se používá pro dávky nižší než 250 mg, pro dávky, které nejsou
násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u
pacientů neschopných polykat tablety.
(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat.
U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat
renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje
snížit denní udržovací dávku o 50 %.



Pediatrická populace

Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k
hmotnosti pacienta a dávce.

Přípravek Dretacen 1500 mg není vhodný k počáteční léčbě ani k úpravám dávkování u dětí a
dospívajících, k udržovací léčbě dětí a dospívajících s tělesnou hmotností nižší než 50 kg, u
pacientů neschopných polykat tablety nebo k podávání jiných dávek než 750 mg nebo 1500 mg. Ve
všech výše uvedených případech se používá perorální roztok levetiracetamu nebo jiné léčivé
přípravky obsahující levetiracetam.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let.
U této populace se dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není
vhodná pro počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety
nebo pro podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok
levetiracetamu.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie
stanoveny.
Nejsou k dispozici žádné údaje.

Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií.
Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou
hmotností 50 kg a více.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6 až 23 měsíců, děti (2 až 11 let) a dospívající (12 až 17 let)
s hmotností nižší než 50 kg

Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

Perorální roztok levetiracetamu se používá pro dávky nižší než 250 mg u dětí od 6 let, pro dávky,
které nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více
tablet a u pacientů neschopných polykat tablety.

Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka. Počáteční terapeutická dávka pro dítě nebo
dospívajícího s hmotností do 25 kg je 250 mg 2x denně s maximální dávkou 750 mg 2x denně.

Přípravek Dretacen není k dispozici ve všech lékových formách popsaných výše. U těchto dávek a
lékových forem se musí použít jiné léčivé přípravky obsahující levetiracetam.

Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých.
Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let)
s tělesnou hmotností 50 kg a více.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců

U kojenců se používá léková forma perorální roztok.



Způsob podání
Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat
spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek. Při užívání
tablet ústy můžete vnímat hořkou chuť levetiracetamu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin
Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky.
U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření
renálních funkcí (viz bod 4.2).

Akutní poškození ledvin
Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému
došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.

Krevní obraz
V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního
obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na
začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí,
horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8).

Sebevražda
U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu
o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem
kontrolovaných studií s antiepileptickými léčivými přípravky prokázala mírně zvýšené riziko
sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Proto u pacientů musí být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a
případně by měla být zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se musí
doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese
a/nebo sebevražedných představ či chování.

Abnormální a agresivní chování
Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování včetně podrážděnosti a
agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků
naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se
má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2.

Zhoršení záchvatů
Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost
záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby
levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl.
Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře.

Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu


Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu
QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících
léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo
poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností.

Pediatrická populace
Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let.

Léková forma tablety o síle 1 500 mg není uzpůsobena k použití u kojenců, dětí a dospívajících
s tělesnou hmotností do 50 kg.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Dlouhodobý účinek u dětí na učení,
inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost však zatím není znám.

Přípravek Dretacen 250 mg, 500 mg a 1000 mg obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptické léčivé přípravky
Data z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam
neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují
farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích.
Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let)
potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace
současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že
antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba
upravovat.

Probenecid
Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje
renální clearance primárního metabolitu, nikoli však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného
metabolitu nicméně zůstává nízká.

Methotrexát
Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu,
což vede ke zvýšení (prodloužení) doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické
hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi by měly být pečlivě monitorovány u pacientů,
kteří užívají současně oba léky.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce
Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se
nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani
warfarinu; protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání s digoxinem, perorálními
kontraceptivy ani warfarinem farmakokinetiku levetiracetamu neovlivnilo.



Laxativa
Ojediněle byly hlášeny případy snížené účinnosti levetiracetamu při současném užívání
levetiracetamu s osmotickým laxativem makrogol. Proto nemá být makrogol perorálně užíván jednu
hodinu před a po užití levetiracetamu.

Jídlo a alkohol
Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.
Údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další
léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat
se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které
mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být
upřednostňována monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem
vrozených malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické
léčbě.

Těhotenství
Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii
levetiracetamem (více než 1800 žen, z toho u více než 1500 došlo k expozici během 1. trimestru)
neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí
vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou jen omezené údaje. Současné
epidemiologické studie (u asi 100 dětí) však nenaznačují zvýšené riziko poruch nebo zpoždění
neurologického vývoje.
Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za
klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku.

Fyziologické změny během gravidity mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity
byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plasmě. K výraznějšímu poklesu
docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v
plasmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Je nutno zajistit vhodný
klinický přístup k těhotným ženám léčeným levetiracetamem.

Kojení
Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba
levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba s ohledem na význam kojení zvážit poměr rizika a
přínosu léčby.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Údaje z klinické praxe
nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo
jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po
zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit,


např. řízení vozidel nebo obsluze strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje,
dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a
závratě. Profil nežádoucích účinků uvedených níže je založen na analýze souhrnných placebem
kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3416 pacienty léčenými
levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených
studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je podobný
ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích
epilepsie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a
ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.
Nežádoucí účinky jsou řazeny za sebou podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována
takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).

MedDRA TOS Frekvence Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Infekce a
infestace
nazofaryngitida infekce
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie,
leukopenie
pancytopenie,
neutropenie,
agranulocytóza
Poruchy
imunitního
systému
léková reakce
s eozinofilií a
celkovými
systémovými
příznaky (DRESS),
hypersenzitivita
(včetně
angioedému a
anafylaxe)

Poruchy
metabolismu a
výživy
anorexie snížení tělesné
hmotnosti,
zvýšení
tělesné hmotnosti
hyponatremie
Psychiatrické
poruchy
deprese,
hostilita/agresivita,
úzkost, insomnie,
nervozita/
podrážděnost
sebevražedný
pokus,
sebevražedné
představy,
psychotická
porucha,
abnormální
dokonaná
sebevražda,
poruchy osobnosti,
abnormální
myšlení, delirium


chování,
halucinace, hněv,
stav zmatenosti,
panická ataka,
citová labilita/
výkyvy nálady,
agitovanost
Poruchy
nervového
systému
somnolence,
bolest hlavy
konvulze, porucha
rovnováhy,
závratě, letargie,
třes
amnézie, porucha
paměti, poruchy
koordinace/ataxie,
parestezie,
poruchy
pozornosti
choreoatetóza
dyskineze
hyperkineze,
porucha chůze,
encefalopatie,
zhoršení záchvatů,
maligní
neuroleptický
syndrom*

Poruchy oka diplopie,
rozostřené vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchy

prodloužený
interval QT na
elektrokardiogramu
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel
Gastrointestinální
poruchy
bolesti břicha,
průjem, dyspepsie,
zvracení, nauzea
pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
abnormální
výsledky jaterních
funkčních testů
jaterní selhání,
hepatitida
Poruchy ledvin a
močových cest

akutní selhání
ledvin
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka alopecie, ekzém,
pruritus
toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
multiformní erytém
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalová slabost,
myalgie
rabdomyolýza a
zvýšení hladin
kreatinfosfokinázy
v krvi*

Celkové poruchy astenie/únava


a reakce v místě
aplikace
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
poranění

*Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je při současném podávání levetiracetamu a topiramátu vyšší. V několika případech
alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.
Útlum kostní dřeně byl zjištěn v některých případech pancytopenie.

Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až několika
měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem v
placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát z těchto pacientů bylo léčeno
levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích.
233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích.
V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení
levetiracetamu na trh.

Navíc 101 kojenců ve věku pod 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla
identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech
schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem
kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u
dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí
než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2 %),
agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), citová labilita (časté, 1,7 %), agresivita
(časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) hlášeny častěji než u
ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc
až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) poruchy koordinace (časté, 3,3 %)
hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro
hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 až
16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu
(„per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem na změnu
od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť
(Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a
emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o
agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití
ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Nicméně u jedinců, kteří užívali
levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a
emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.



Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41, Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy
vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné
specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může
zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního
metabolitu 74 %.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AXLéčivá látka, levetiracetam, je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin
acetamidu), jenž není chemicky nijak příbuzný se stávajícími antiepileptickými léčivými látkami.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo
nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos
nervových vzruchů.

In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí
kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc
částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a
betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích u hlodavců váže na specifické vazebné
místo v mozkové tkáni. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je
považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho
analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich
potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy
naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla
přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky



Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a
primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je
neaktivní.

U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní
výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu
levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých,
dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií:

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem
kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích
dávek, s délkou léčby až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli
snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50 % a více proti počátečnímu stavu při stabilní
dávce (12/14 týdnů) 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem
kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů, s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl
levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6 % pacientů
léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních
záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo
11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu
alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě
zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této
studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního
roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den
titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla
podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů
odpovídajících na léčbu (frekvence respondentů, tj. procento pacientů s ≥ 50 % poklesem průměrné
denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním
hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto
109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i
hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo
považováno za respondenty. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující
dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8 % bylo bez
záchvatů nejméně 1 rok.
35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných
klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od let s nově diagnostikovanou epilepsií.



Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání
non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno
diagnostikovanou epilepsií od 16 let věku. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální
záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání
karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400 až 1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce
1000 až 3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po
dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s karbamazepinem s
řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95 % interval
spolehlivosti: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a
58,5 % pacientů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části
pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících
od 12 let věku.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající týdnů u pacientů od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u
různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl
levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 % pacientů
léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým
záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez
myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez myoklonických
záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících
od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou
generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u
různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie
s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této
studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den
u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů
s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za
týden o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických
záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu
alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je
lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně
clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní
variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plasmatické hladiny předvídat na základě perorální
dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plasmatické hladiny levetiracetamu tedy
není nutno monitorovat.



Byla prokázána významná korelace mezi plasmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i
dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plasmě se pohybují v rozmezí 1 až 1,7 pro
tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající

Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po
perorálním podání se blíží 100 %.
Maximální plasmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného
stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.
Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1000 mg a
43 μg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.
Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.
Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní
plasmy (< 10 %). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5 až 0,7 l/kg, což je hodnota blízká
celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 %
dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu Pnepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v
řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra
(1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované
složky představovaly pouze 0,6 % dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze ani u levetiracetamu, ani u jeho primárního
metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního
cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu
glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro
navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.
V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2,
SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a
in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo
docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami
nepravděpodobná.

Eliminace

Plasmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při
opakované aplikaci. Střední hodnota celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.



Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se
vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky.
Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě
jeho primárního metabolitu 24 % dávky.
Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že
levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární
metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.
Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí
se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance
kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje
upravit udržovací denní dávku přípravku Dretacen podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami
přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.
Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně
clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance
levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl biologický poločas
levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých s
epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl levetiracetam
rychle absorbován. Maximální plasmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání.
Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plasmatické koncentrace a plochy pod
křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plasmatická koncentrace byla pozorována
přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí
kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší
(1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).



V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala
tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné
hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek
byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal
zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance
levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a
karcinogenního potenciálu nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka.
Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v
menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro
použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost
a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plasmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí
v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic
u rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k
nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních
variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu
malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí
samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2) a mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální
hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi.
NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální
doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2).
Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70,
350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥ 1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a
vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na
mg/m2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na
standardní kritéria hodnocení vývoje a maturace v dávkách do 1800 mg/kg/den (6 až 17násobek
maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety pro 250 mg, 500 mg a 1000 mg:
Povidon K25,
Mikrokrystalická celulosa,


Sodná sůl kroskarmelosy,
Krospovidon (typ A),
Koloidní bezvodý oxid křemičitý,
Mastek,
Magnesium-stearát.

Jádro tablety pro 1500 mg:
Krospovidon typ A,
Krospovidon typ B,
Povidon K30,
Koloidní bezvodý oxid křemičitý,
Magnesium-stearát.

Potah tablety pro 250 mg:
Hypromelosa,
Hydroxypropylcelulosa,
Makrogol 6000,
Oxid titaničitý (E171),
Mastek,
Indigokarmín (E132) (obsahuje sodík).

Potah tablety pro 500 mg:
Hypromelosa,
Hydroxypropylcelulosa,
Makrogol 6000,
Oxid titaničitý (E171),
Mastek,
Oxid železitý, žlutý (E172).

Potah tablety pro 1000 mg:
Hypromelosa,
Hydroxypropylcelulosa,
Makrogol 6000,
Oxid titaničitý (E171),
Mastek.

Potah tablety pro 1500 mg:
Hypromelosa,
Oxid titaničitý (E 171),
Mastek,
Makrogol 400,
Žlutý oxid železitý (E 172),
Hlinitý lak indigokarmínu (E 132).


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Pro 250 mg, 500 mg a 1000 mg:


roky

Pro 1500 mg:
roky

Doba použitelnosti po prvním otevření:
Lahvička: 100 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Pro 250 mg, 500 mg a 1000 mg:
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Pro 1500 mg:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Pro 250 mg, 500 mg a 1000 mg:
Přípravek je balen v OPA/Al/PVC - Al blistrech nebo do lahviček z HDPE s polypropylenovými
šroubovacími uzávěry a tobolkou se silikagelem, vložených do papírových krabiček.

Pro 1500 mg:
Potahované tablety jsou baleny do Al-PVC/PE/PVDC blistrů vložených do krabiček.

Dretacen 250 mg
Velikost balení:
Blistr: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 potahovaných tablet.
Lahvička: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 potahovaných tablet.

Dretacen 500 mg
Velikost balení:
Blistr: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 potahovaných tablet.
Lahvička: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 potahovaných tablet.

Dretacen 1000 mg
Velikost balení:
Blistr: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 potahovaných tablet.
Lahvička: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 200 potahovaných tablet.

Dretacen 1500 mg
Velikost balení:
30, 50, 60 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI



Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Dretacen 250 mg: 21/783/11-C
Dretacen 500 mg: 21/784/11-C
Dretacen 1000 mg: 21/785/11-C
Dretacen 1500 mg: 21/030/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Dretacen 250 mg, 500 mg a 1000 mg

Datum první registrace: 7. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 12.
Dretacen 1500 mg

Datum první registrace: 9. 3. Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 11.