Dorzolamide/timolol indoco

Dorzolamid-hydrochlorid
Na rozdíl od perorálních inhibitorů karboanhydrázy umožňuje lokální aplikace
dorzolamid-hydrochloridu, aby léčivá látka vyvíjela svůj účinek přímo v oku při podstatně nižších
dávkách, a proto s menší systémovou expozicí. V klinických studiích to vedlo ke snížení nitroočního
tlaku bez poruch acidobazické rovnováhy nebo změn v koncentracích elektrolytů, které jsou
charakteristické pro perorální inhibitory karboanhydrázy.

Při lokální aplikaci se dorzolamid dostává do systémového oběhu. K vyhodnocení potenciálu k
systémové inhibici karboanhydrázy po místní aplikaci byly měřeny koncentrace léčivé látky a
metabolitů v erytrocytech a v plazmě a inhibice karboanhydrázy v erytrocytech. Při dlouhodobé aplikaci
se dorzolamid hromadí v erytrocytech v důsledku selektivní vazby na KA-II při současném zachování
extrémně nízkých koncentrací léčivé látky. Mateřská léčivá látka vytváří jediný metabolit, N-desethyl,
který inhibuje KA-II méně účinně než mateřská léčivá látka, ale inhibuje i méně aktivní izoenzym (KA-
I). Metabolit se také hromadí v erytrocytech, kde se primárně váže na KA-I. Dorzolamid se váže se
střední intenzitou na proteiny v plazmě (přibližně z 33 %). Dorzolamid se primárně vylučuje v
nezměněné podobě močí; metabolit se vylučuje rovněž močí. Po ukončení dávkování se dorzolamid
vymývá z erytrocytů nelineárním způsobem; výsledkem je rychlý počáteční pokles koncentrace léčivé
látky s následnou pomalejší fází vylučování s poločasem přibližně čtyř měsíců.

Pokud byl dorzolamid podáván perorálně ve snaze napodobit maximální systémovou expozici po
dlouhodobé místní aplikaci do oka, bylo ustáleného stavu dosaženo do 13 týdnů. V ustáleném stavu
nebyla v plazmě prakticky žádná volná léčivá látka ani metabolit; inhibice KA v erytrocytech byla nižší,
než se předpokládalo, že je nutná k farmakologickému účinku na funkci ledvin nebo dýchání. Podobné
farmakokinetické účinky byly pozorovány po chronické místní aplikaci dorzolamid-hydrochloridu.
Někteří starší pacienti s poruchou funkce ledvin (odhadnutá hodnota CrCl 30–60 ml/min) vykazovali
vyšší koncentrace metabolitů v erytrocytech, tomuto nálezu však nebylo možno přiřadit žádné
významné rozdíly v inhibici karboanhydrázy a z klinického hlediska významné systémové nežádoucí
účinky.

Timolol-maleinát
Ve studii plazmatických koncentrací léčivé látky u šesti jedinců byla systémová expozice timololu
stanovena po lokální aplikaci oftalmického roztoku timolol-maleinátu 0,5% dvakrát denně. Střední
hodnota maximální plazmatické koncentrace po ranní aplikaci byla 0,46 ng/ml a po odpolední aplikaci
činila 0,35 ng/ml.