Mezi akutní příznaky masivního předávkování obvykle patří kóma se svalovou hypotonií, hyporeflexií, miózou, zhoršenými respiračními funkcemi a metabolickou acidózou, hypotenzí a oběhovým kolapsem/šokem.
Léčba je obvykle úspěšná, i když v souvislosti s masivním předávkováním byla popsána i úmrtí. Příznaky však mohou být velmi variabilní - u velmi vysokých plazmatických hladin valproátu byly popsány i záchvaty. Byly hlášeny případy otoku mozku a nitrolební hypertenze. Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hypernatremii.
Nemocniční léčba předávkování je symptomatická s monitorováním vitálních funkcí. V několika ojedinělých případech byl úspěšně použit naloxon. V případě velmi vážného 17/20 předávkování byla úspěšně použita hemodialýza a hemoperfuze.
V případě předávkování valproátem, které má za následek hyperamonemii, lze karnitin podávat intravenózně za účelem normalizace hladin amoniaku.