Clarithromycin tillomed

Použití následujících léků je přísně kontraindikováno v důsledku možných závažných lékových
interakcí:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin:



Zvýšené hladiny cisapridu byly hlášené u pacientů, kteří dostávali klarithromycin a cisaprid souběžně.
To může způsobit prodloužení QT intervalu a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, fibrilace
komor a arytmie typu torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali
klarithromycin a pimozid souběžně (viz bod 4.3).

U makrolidů byly hlášeny změny metabolismu terfenadinu vedoucí ke zvýšeným hladinám
terfenadinu, což bylo někdy spojováno se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu,
komorová tachykardie, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii se zdravými dobrovolníky vedlo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu k 2-3násobnému
zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení QT intervalu, které nevedlo
ke klinicky detekovatelnému účinku. Podobné účinky byly pozorovány při souběžném podávání
astemizolu a ostatních makrolidů.

Námelové alkaloidy
Postmarketingové zprávy ukazují, že souběžné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo
dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní toxicitou námelových alkaloidů charakterizovanou
vazospasmem a ischemií končetin a dalších tkání, včetně centrálního nervového systému. Souběžné
podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Perorálně podávaný midazolam
Pokud je midazolam podáván souběžně s klarithromycinem ve formě tablet (500 mg dvakrát denně),
byla po perorálním podání midazolamu zvýšena AUC midazolamu 7krát. Současné podávání
perorálního midazolamu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Souběžné používání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz bod
4.3.), protože tyto statiny jsou rozsáhle metabolizovány CYP3A4 a souběžná léčba s klarithromycinem
zvyšuje jejich koncentraci v plazmě, což zvyšuje riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy. Zprávy o
rhabdomyolýze byly hlášeny u pacientů dostávajících klarithromycin souběžně s těmito statiny. Pokud
není možné vyhnout se léčbě klarithromycinem, musí být terapie lovastatinem nebo simvastatinem
během léčby přerušena.

Zvýšená opatrnost je třeba při předepisování klarithromycinu se statiny. V situacích, kdy se
souběžnému použití klarithromycinu se statiny není možné vyhnout, doporučuje se předepsat nejnižší
registrovanou dávku statinu. Je možné zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu
CYP3A4 (např. fluvastatin). Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na známky a příznaky myopatie.

Lomitapidu
Současné podávání klarithromycinu a lomitapidu je kontraindikováno kvůli možnému
výraznému zvýšení hladin aminotransferáz (viz bod 4.3).

Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčivé přípravky, které jsou induktory CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital, třezalka), mohou indukovat metabolismus klarithromycinu. To může způsobit
subterapeutické hladiny klarithromycinu vedoucí ke snížené účinnosti. Dále může být nezbytné
monitorovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, který by mohl být zvýšený v důsledku inhibice
CYP3A působením klarithromycinu (viz také relevantní informace o přípravku pro podaný induktor
CYP3A4). Souběžné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení hladiny rifabutinu a
snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy.
U následujících léčiv je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují koncentrace cirkulujícího
klarithromycinu. Může být nezbytné provést úpravu dávky klarithromycinu nebo zvážit alternativní
léčbu.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin


Silné induktory metabolického systému cytochromu P450 jako jsou efavirenz, nevirapin, rifampicin,
rifabutin a rifapentin mohou urychlit metabolismus klarithromycinu, a tím snížit plazmatickou hladinu
klarithromycinu, zatímco se zvýší hladina 14-OH-klarithromycinu, což je metabolit, který je také
mikrobiologicky aktivní. Vhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH-
klarithromycinu jsou odlišné pro různé bakterie, mohl by být potřebný terapeutický účinek narušen
během souběžného podávání klarithromycinu a enzymových induktorů.

Etravirin
Expozice klarithromycinu byla etravirinem snížena, avšak koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-
klarithromycinu se zvýšila. Vzhledem k tomu, že 14-OH-klarithromycin má sníženou aktivitu proti
komplexu Mycobacterium avium (MAC), může být celková účinnost proti tomuto patogenu změněna,
a proto mají být při léčbě MAC zváženy alternativy klarithromycinu.

Flukonazol
Souběžné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát
denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrné minimální koncentrace klarithromycinu
v ustáleném stavu (Cmin) a plochy pod křivkou (AUC) o 33 %, respektive o 18 %. Koncentrace
aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly souběžným podáváním
flukonazolu významně ovlivněny. Není nutná žádná úprava dávky klarithromycinu.

Ritonavir
Farmakokinetická studie ukázala, že souběžné podávání ritonaviru v dávce 200 mg každých osm
hodin a klarithromycinu v dávce 500 mg každých 12 hodin vedlo k významné inhibici metabolismu
klarithromycinu. Při souběžném podávání ritonaviru se Cmax klarithromycinu zvýšila o 31 %, Cmin se
zvýšila o 182 % a AUC se zvýšila o 77 %. Byla zaznamenána v zásadě kompletní inhibice tvorby OH-klarithromycinu. Z důvodu velkého terapeutického okna klarithromycinu nemá být nutné
snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s postižením ledvin má být však
zvážena následující úprava dávky: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml/min má být dávka klarithromycinu
snížena o 50 %. U pacientů s CLCR < 30 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 75 %. Dávky
klarithromycinu větší než 1 g/den nemají být podávány spolu s ritonavirem.

Podobné úpravy dávky je nutno zvážit u pacientů se sníženou funkcí ledvin, kdy je ritonavir používán
k potencování farmakokinetického účinku jiných nhibitorů HIV proteázy, včetně atazanaviru a
sachinaviru (viz níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinky klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce založené na CYP3A

Současné podávání klarithromycinu, který je inhibitorem CYP3A, a léčivého přípravku primárně
metabolizovaného CYP3A, může být spojeno se zvýšením koncentrací léčivého přípravku, které by
mohlo zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky souběžně užívaného léčivého přípravku.

Použití klarithromycinu je kontraindikováno u pacientů užívajících substráty CYP3A astemizol,
cisaprid, domperidon, pimozid a terfenadin kvůli riziku prodloužení QT intervalu a srdečních arytmií,
včetně ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz body 4.3 a 4.4).

Použití klarithromycinu je také kontraindikováno s námelovými alkaloidy, perorálním midazolamem,
inhibitory HMG CoA reduktázy metabolizovanými hlavně prostřednictvím CYP3A4 (např.
lovastatinem a simvastatinem), kolchicinem, tikagrelorem a ranolazinem (viz bod 4.3).

Je nutná opatrnost, pokud je klarithromycin podáván současně s jinými léčivými přípravky, o nichž je
známo, že jsou substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má substrát CYP3A úzké bezpečnostní
rozpětí (např. karbamazepin) a/nebo je substrát značně metabolizován tímto enzymem. Je možné
zvážit úpravu dávkování a u pacientů, kteří současně užívají klarithromycin, je třeba pečlivě sledovat
sérové koncentrace léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP3A. Léčivé přípravky nebo
třídy léčivých přípravků, o nichž je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizovány stejným


izoenzymem CYP3A, zahrnující (ale tento seznam není úplný) alprazolam, karbamazepin, cilostazol,
cyklosporin, disopyramid, ibrutinib, methylprednisolon, midazolam (intravenózně), omeprazol,
perorální antikoagulancia (např. warfarin, rivaroxaban, apixaban), atypická antipsychotika (např.
kvetiapin), chinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus triazolam a vinblastin.

Léčivé přípravky s interakcí podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isoenzymů v rámci
systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, theofylin a valproát.

Antiarytmika

Po uvedení klarithromycinu na trh byly hlášeny případy arytmie typu torsades de pointes vyskytující
se při souběžném používání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Při souběžném podávání
klarithromycinu s těmito léčivými látkami je třeba monitorovat záznamy EKG s ohledem na
prodloužení QT intervalu. V průběhu léčby klarithromycinem mají být sledovány sérové hladiny
chinidinu a disopyramidu.

Po uvedení na trh se objevily zprávy o případech hypoglykemie při souběžném podávání
klarithromycimu a disopyramidu. Proto je třeba při souběžném podávání klarithromycinu a
disopyramidu třeba monitorovat hladiny glukózy v krvi.

Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC)
Přímo působící perorální antikoagulancium dabigatran je substrát efluxního transportéru P-gp.
Rivaroxaban a apixaban jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 a také jsou substráty P-gp. Při
současném podávání klarithromycinu a těchto látek je zejména u pacientů s vysokým
rizikem krvácení (viz bod 4.4) zapotřebí zvýšená opatrnost.

Perorální antidiabetika nebo inzulin

V případě určitých antidiabetik, jako jsou nateglinid a repaglinid, může být zapojena inhibice enzymu
CYP3A4 působením klarithromycinu a mohla by při souběžném podávání způsobit hypoglykemii. Je
doporučeno důkladné monitorování hladiny glukózy.

Omeprazol

Klarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně)
zdravým dospělým subjektům. Při souběžném podávání klarithromycinu byly zvýšené plazmatické
koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu (Cmax, AUC0-24 a t1/2 zvýšené o 30 %, 89 %, resp. 34 %).
Průměrné 24hodinové žaludeční pH bylo 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud
byl omeprazol podáván souběžně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil

Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je alespoň zčásti metabolizován CYP3A a enzym CYP3A
může být inhibován souběžně podávaným klarithromycinem. Souběžné podávání klarithromycinu se
sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně způsobilo zvýšení expozice inhibitoru
fosfodiesterázy. Má se zvážit redukce dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu, pokud jsou tato
léčiva podávána společně s klarithromycinem.

Theofylin, karbamazepin

Výsledky klinických studií ukazují, že došlo k středně silnému, ale statisticky významnému (p≤ 0,05)
zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl kterýkoliv z těchto léčivých
přípravků podáván současně s klarithromycinem. Může být nezbytné snížení dávky.

Tolterodin



Primární cesta metabolismu pro tolterodin je prostřednictvím 2D6 isoformy cytochromu P(CYP2D6). Nicméně u podskupiny populace postrádající CYP2D6 je identifikovaná metabolická cesta
prostřednictvím CYP3A. V této populační podskupině způsobuje inhibice CYP3A významně vyšší
sérové koncentrace tolterodinu. Snížení dávek tolterodinu může být v populaci slabých metabolizérů
CYP2D6 nezbytné v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin.

Benzodiazepiny (například alprazolam, midazolam, triazolam)

Pokud je midazolam podáván souběžně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), byla po
intravenózním podání midazolamu AUC midazolamu zvýšena 2,7-krát. Pokud je intravenózní
midazolam podáván souběžně s klarithromycinem, musí být pacient důkladně sledován, aby bylo
možné provést úpravu dávky. Podání midazolamu orální cestou, kterou by mohl obejít presystémovou
eliminaci léčivého přípravku, pravděpodobně způsobí podobnou interakci, jaká se pozoruje po
intravenózním podání midazolamu než po perorálním podání. Stejná opatření se vztahují také na jiné
benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, zahrnujících triazolam a
alprazolam. Pro benzodiazepiny, které nejsou při své eliminaci závislé na CYP3A (temazepam,
nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.
Po uvedení klarithromycinu na trh byly při souběžném používání klarithromycinu a triazolamu
hlášeny případy interakce léčivých přípravků a účinků na centrální nervový systém (CNS) (např.
somnolence a zmatenost). Doporučuje se monitorování pacienta s ohledem na zvýšený
farmakologický vliv na CNS.

Ostatní lékové interakce

Kolchicin

Kolchicin je substrát pro CYP3A a efluxní transportér P-glykoproteid (Pgp). Je známo, že
klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají
společně, inhibice Pgp anebo CYP3A působením klarithromycinu mohou způsobit zvýšení expozice
kolchicinu. (viz body 4.3 a 4.4).

Digoxin

Digoxin je považován za substrát pro efluxní transportér, tzv. P-glykoprotein (Pgp). O klarithromycinu
je známo, že inhibuje Pgp. Jsou-li klarithromycin a digoxin podávány společně, inhibice Pgp
klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Při sledování po uvedení na trhu byly také
hlášeny zvýšené koncentrace digoxinu v séru u pacientů užívajících klarithromycin a digoxin
současně. Někteří pacienti vykazovali klinické příznaky shodné s toxicitou digoxinu, zahrnující
potenciálně fatální arytmie. Při současném používání digoxinu a klarithromycinu má být u pacientů
pečlivě monitorována sérová koncentrace digoxinu.

Zidovudin

Souběžné perorální podávání klarithromycinu ve formě tablet a zidovudinu dospělým pacientům
infikovaným virem HIV může snižovat koncentrace zidovudinu v ustáleném stavu. Vzhledem k tomu,
že se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí souběžně perorálně podávaného zidovudinu, může
být této interakci zabráněno rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby byl možný
4hodinový interval mezi každou dávkou. Nezdá se, že by se tato interakce vyskytovala u pediatrických
pacientů infikovaných HIV, kteří užívají suspenzi klarithromycinu spolu se zidovudinem nebo
dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podáván
prostřednictvím intravenózní infuze.

Fenytoin a valproát

Existují spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu,
s léčivými přípravky, které nejsou metabolizovány CYP3A (např. fenytoin a valproát). U těchto


léčivých přípravků je doporučeno stanovení sérové koncentrace, pokud se podávají souběžně
s klarithromycinem. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.

Obousměrné lékové interakce

Atazanavir
Klarithromycin a atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (mg jednou denně) způsobilo 2násobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% pokles expozice OH-klarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu velkého terapeutického okna
klarithromycinu nemá být nutné snižování dávky u pacientů s normální funkcí ledvin. Pro pacienty se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) má být dávka
klarithromycinu snížena o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min má být dávka
klarithromycinu snížena o 75 % pomocí vhodné lékové formy klarithromycinu. Dávky
klarithromycinu větší než 1 000 mg/den nemají být podávány spolu s inhibitory proteázy.

Blokátory vápníkového kanálu

Při souběžném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciového kanálu metabolizovaných CYP3A(např. verapamil, amlodipin, diltiazem) se doporučuje obezřetnost kvůli riziku hypotenze. Plazmatické
koncentrace klarithromycinu a také blokátorů kalciového kanálu se mohou zvyšovat v důsledku
interakce. Hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza byly zaznamenány u pacientů, kteří dostávají
klarithromycin a verapamil souběžně.

Itrakonazol

Klarithromycin a itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A vedoucí k obousměrné lékové
interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může
zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti používající itrakonazol a klarithromycin
současně mají být důkladně monitorováni s ohledem na příznaky zvýšeného nebo prodlouženého
farmakologického účinku.

Sachinavir

Klarithromycin a sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují známky obousměrné lékové
interakce přípravku. Souběžné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru
(měkké tobolky, 1200 mg třikrát denně) u 12 zdravých dobrovolníků vedlo k ustálenému stavu AUC a
hodnotám Cmax sachinaviru, které byly o 177 % resp. 187 % vyšší než hodnoty, které byly
zaznamenány u samotného sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly asi o 40 % vyšší,
než hodnoty samotného klarithromycinu. Při současném podávání dvou léčivých přípravků po
omezenou dobu v hodnocených dávkách nebo lékových formách není nutná žádná úprava dávky.
Pozorování z lékových interakčních studií s použitím lékové formy měkké tobolky nemusí být
reprezentativní pro účinky pozorované při užití sachinaviru ve formě tvrdých tobolek . Pozorování
z lékových interakčních studií provedených se samotným sachinavirem nemusí být reprezentativní pro
účinky pozorované při léčbě sachinavirem s ritonavirem. Pokud je sachinavir podáván souběžně
s ritonavirem, je třeba zvážit potenciální účinky ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.5: Ritonavir).

Pacientky užívající perorální antikoncepci by měli být upozorněny, že pokud dojde k průjmu, zvracení
nebo intermenstruačnímu krvácení, existuje možnost selhání antikoncepce.