Cinacalcet heaton

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující homeostázu vápníku, jiné antiparatyreoidální látky.
ATC kód: H05BX01.

Mechanismus účinku
Receptor pro vápník na povrchu hlavních buněk příštítných tělísek je hlavním regulátorem sekrece
PTH. Cinakalcet je kalcimimetikum přímo snižující hladinu PTH zvyšováním citlivosti kalciového
receptoru na extracelulární vápník. Pokles PTH je doprovázen poklesem hladiny vápníku v séru.
Snížení hladiny PTH koreluje s koncentrací cinakalcetu.
Po dosažení ustáleného stavu zůstávají koncentrace vápníku v séru během intervalu mezi dávkami
konstantní.

Sekundární hyperparatyreóza
Byly provedeny tři šestiměsíční, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studie, kterých se
zúčastnili dialyzovaní pacienti s neléčenou sekundární hyperparatyreózou v konečném stadiu
onemocnění ledvin (n=1136). Demografické a základní vstupní znaky byly typické pro populaci
dialyzovaných pacientů se sekundární hyperparatyreózou. Průměrná výchozí hladina iPTH, zahrnující
všechny 3 studie, byla 733 pg/ml (77,8 pmol/l) ve skupinách užívajících cinakalcet a
683 pg/ml (72,4 pmol/l) ve skupinách užívajících placebo. 66 % pacientů užívalo při vstupu do studie
steroly vitaminu D a více než 90 % užívalo vazače fosfátů. Signifikantní pokles iPTH, součinu
sérového vápníku a fosforu (Ca x P) a hladin vápníku a fosforu byl zaznamenán u pacientů léčených
cinakalcetem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, kterým byla poskytnuta standardní péče. Tyto
výsledky byly shodné ve všech 3 studiích. V jednotlivých studiích bylo základního kritéria úspěšnosti
(definovaného jako podíl pacientů s hladinou iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) dosaženo u 41 %, % a 35 % pacientů užívajících cinakalcet ve srovnání s 4 %, 7 % a 6 % pacientů užívajících placebo.
Snížení hladiny iPTH o ≥ 30 % bylo dosaženo přibližně u 60 % pacientů, kteří užívali cinakalcet, a tento
účinek byl shodný u celého spektra vstupních hodnot iPTH. Průměrný pokles
sérového Ca x P, kalcia a fosforu byl 14 %, 7 % a 8 % v jednotlivých studiích.


Pokles iPTH a Ca x P přetrvával po dobu 12 měsíců léčby. Cinakalcet snižoval iPTH, Ca x P, hladinu
vápníku a fosforu bez ohledu na výchozí hladiny iPTH nebo Ca x P, způsob dialýzy (peritoneální
dialýza versus hemodialýza), trvání dialýzy, nebo zda pacient užíval steroly vitaminu D, či nikoli.

Snížení hladiny PTH bylo spojeno s nesignifikantním poklesem markerů kostního metabolismu
(specifická kostní alkalická fosfatáza, N-telopeptid, obměna kostní hmoty (bone turnover) a
kostní fibróza). Podle dodatečného vyhodnocení souhrnných údajů za 6 a 12 měsíců klinických studií
byl Kaplan-Meierův odhad pro zlomeniny kostí a paratyreoidektomie nižší ve skupině užívající
cinakalcet ve srovnání s kontrolní skupinou.

Klinické studie u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) a sekundární
hyperparatyreózou (HPT) ukazují, že cinakalcet u těchto pacientů snížil hladinu PTH podobně jako u
dialyzovaných pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD) a se sekundární HPT. Nicméně
účinnost, bezpečnost, optimální dávkování a léčebné cíle u pacientů s ledvinným selháním před dialýzou
nebyly stanoveny. Tyto studie ukazují, že pacienti s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou
dialyzováni a užívají cinakalcet, jsou více ohroženi hypokalcemií, než cinakalcetem léčení pacienti v
konečném stadiu onemocnění ledvin (ESRD), kteří jsou dialyzování, což může být způsobeno nižšími
výchozími hladinami vápníku a/nebo přítomností zbytkové funkce ledvin.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) byla randomizovaná,
dvojitě zaslepená klinická studie, která u 3883 dialyzovaných pacientů se sekundární HPT a CKD
hodnotila, zda léčba cinakalcetem ve srovnání s placebem snižuje riziko úmrtí ze všech příčin a
kardiovaskulárních příhod. Studie nedosáhla primárního cíle, tj. neprokázala snížení rizika úmrtí ze
všech příčin nebo kardiovaskulárních příhod, které zahrnovaly infarkt myokardu, hospitalizaci pro
nestabilní anginu pectoris, srdeční selhání nebo periferní vaskulární příhodu (HR 0,93; 95% CI: 0,85;
1,02; p = 0,112). Po úpravě na vstupní charakteristiky byl v sekundární analýze HR pro primární složený
cíl 0,88; 95% CI: 0,79; 0,97.

Karcinom příštítných tělísek a primární hyperparatyreóza
V jedné studii užívalo cinakalcet 46 dospělých pacientů (29 s karcinomem příštítných tělísek a s primární HPT a závažnou hyperkalcemií, u kterých paratyroidektomie selhala nebo byla
kontraindikována) po dobu až 3 let (průměrně 328 dní u pacientů s karcinomem příštítných tělísek
a průměrně 347 dní u pacientů s primární HPT). Cinakalcet byl podáván v dávkách od 30 mg dvakrát
denně až po dávku 90 mg čtyřikrát denně. Primárním cílovým parametrem studie byl pokles hladiny
sérového vápníku o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). U pacientů s karcinomem příštítných tělísek poklesla
průměrná hladina sérového vápníku ze 14,1 mg/dl na 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l na 3,1 mmol/l), zatímco
u pacientů s primární HPT sérové hladiny vápníku klesaly z 12,7 mg/dl na 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l na
2,6 mmol/l). U osmnácti (18) z 29 pacientů (62 %) s karcinomem příštítných tělísek a u 15 ze
17 pacientů (88 %) s primární HPT bylo dosaženo snížení sérového vápníku o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l).

Do 28týdenní placebem kontrolované studie bylo zahrnuto 67 dospělých pacientů s primární HPT,
kteří splnili kritéria pro paratyroidektomii na základě korigovaných celkových sérových hladin
vápníku (> 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) a ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale kteří paratyroidektomii
nemohli podstoupit. Podávání cinakalcetu bylo zahájeno dávkou 30 mg dvakrát denně, která byla
titrována k udržení korigované celkové koncentrace sérového vápníku v normálním rozmezí.
Signifikantně vyšší procento pacientů léčených cinakalcetem dosáhlo průměrné korigované
celkové koncentrace sérového vápníku ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) a poklesu průměrné korigované
celkové koncentrace sérového vápníku ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oproti výchozím hodnotám ve
srovnání s pacienty na placebu (75,8 % versus 0 %, resp. 84,8 % versus 5,9 %).