Cilostazol stada

Inhibitory agregace krevních destiček

Cilostazol je inhibitor PDE III s antiagregačním účinkem. V klinické studii se zdravými subjekty
dávka 150 mg cilostazolu podávaná dvakrát denně po dobu pěti dní nevedla k prodloužení doby
krvácení.

Krátkodobé (≤ 4 dny) současné podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA) s cilostazolem v porovnání
s podáváním samotné ASA patrně vedlo k 23-25% zvýšení inhibice agregace krevních destiček
indukované ADP ex vivo.

U pacientů užívajících cilostazol a ASA nebyly pozorovány žádné zřetelné trendy k vyšší četnosti
krvácivých nežádoucích účinků v porovnání s pacienty, kteří užívali placebo a odpovídající dávku
ASA.

Klopidogrel a jiná antiagregancia

Souběžné podávání cilostazolu a klopidogrelu nemělo žádný vliv na počet krevních destiček,
protrombinový čas (PT) ani aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Všichni zdraví
účastníci studie měli prodlouženou dobu krvácení již při podávání samotného klopidogrelu a souběžné
podávání s cilostazolem nemělo významný další účinek na dobu krvácení. Při podávání cilostazolu
spolu s jakýmkoli lékem, který způsobuje inhibici agregace krevních destiček, je nutná opatrnost. Je
nutné v pravidelných intervalech sledovat dobu krvácení. Léčba cilostazolem je kontraindikována u
pacientů užívajících dva nebo více léků s antiagregačními/antikoagulačními účinky (viz bod 4.3).
V klinické studii CASTLE byl pozorován zvýšený výskyt hemoragie při současném užívání
klopidogrelu, ASA a cilostazolu.

Perorální antikoagulancia podobná warfarinu

V klinické studii s podáním jedné dávky nebyla pozorována inhibice metabolismu warfarinu ani vliv
na parametry koagulace (PT, aPTT, doba krvácení). Je však nutná opatrnost u pacientů užívajících
kombinaci cilostazolu a jakéhokoli antikoagulancia a rovněž je nutné časté monitorování, které by
snížilo možnost krvácení.
Léčba cilostazolem je kontraindikována u pacientů užívajících dva nebo více léků s
antiagregačními/antikoagulačními účinky (viz bod 4.3).

Inhibitory cytochromu P-450 (CYP)

Cilostazol je ve velké míře metabolizován enzymy CYP, zejména CYP3A4 a CYP2C19, a v menší
míře CYP1A2. Dehydrometabolit, který je 4-7krát účinnější při inhibici agregace krevních destiček
než cilostazol, je zřejmě tvořen převážně účinkem CYP3A4. 4`-trans-hydroxymetabolit, který má
oproti cilostazolu pětinovou účinnost, je patrně tvořen převážně CYP2C19. Proto léky, které způsobují
inhibici CYP3A4 (například některé makrolidy, azolová antimykotika, inhibitory proteáz) nebo
CYP2C19 (například inhibitory protonové pumpy, PPI) zvyšují celkovou farmakologickou aktivitu
cilostazolu a mohly by mít potenciál zesilovat nežádoucí účinky cilostazolu. Z toho důvodu je u
pacientů, kteří současně užívají silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19 doporučena dávka 50 mg
dvakrát denně (viz bod 4.2). (Přípravek Cilostazol STADA v síle 50 mg není v ČR registrován, na trhu
jsou k dispozici jiné přípravky s obsahem cilostazolu v síle 50 mg.)




Podání cilostazolu s erytromycinem (inhibitor CYP3A4) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu
o 72 %, spolu s 6% zvýšením AUC dehydrometabolitu a 119% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu.
Na základě AUC se celková farmakologická aktivita cilostazolu zvýšila při společném podávání s
erythromycinem o 34 %. Na základě těchto údajů je v přítomnosti erythromycinu a podobných léků
(např. klarithromycinu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.
Souběžné podání ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) s cilostazolem mělo za následek 117% zvýšení
AUC cilostazolu, provázené 15% snížením AUC dehydrometabolitu a 87% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu. Na základě AUC je při souběžném podávání s ketokonazolem zvýšení celkové
farmakologické aktivity cilostazolu 35 %. Na základě těchto údajů je v přítomnosti ketokonazolu a
podobných léků (např. itrakonazolu) doporučená dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denně.
Podávání cilostazolu spolu s diltiazemem (slabý inhibitor CYP3A4) vedlo ke zvýšení AUC cilostazolu
o 44 %, provázené 4% zvýšením AUC dehydrometabolitu a 43% zvýšením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu.
Na základě AUC je při souběžném podávání s diltiazem zvýšení celkové farmakologické aktivity
cilostazolu 19 %. Na základě těchto údajů není nutná žádná úprava dávky.
Podání jedné dávky 100 mg cilostazolu spolu s 240 ml grapefruitové šťávy (inhibitor střevního
CYP3A4) nemělo pozorovatelný účinek na farmakokinetiku cilostazolu. Na základě těchto údajů není
nutná žádná úprava dávky. I přes to je při větším množství grapefruitové šťávy možný klinicky
významný účinek na cilostazol.
Podání cilostazolu s omeprazolem (inhibitor CYP2C19) mělo za následek zvýšení AUC cilostazolu o
22 %, provázené 68% nárůstem AUC dehydrometabolitu a 36% snížením AUC 4`-trans-
hydroxymetabolitu. Na základě AUC je při souběžném podávání s omeprazolem zvýšení celkové
farmakologické aktivity 47 %. Na základě těchto údajů je v přítomnosti omeprazolu doporučená dávka
cilostazolu 50 mg dvakrát denně.).
Přípravek Cilostazol STADA v síle 50 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné
přípravky s obsahem cilostazolu v síle 50 mg.

Substráty cytochromu P-450

Bylo prokázáno, že cilostazol zvyšuje AUC lovastatinu (senzitivní substrát CYP3A4) a jeho β-
hydroxykyseliny o 70 %. Při podávání cilostazolu spolu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem (např. cisaprid, halofantrin, pimozid, námelové deriváty) je potřebná opatrnost. Při podávání
spolu se statiny metabolizovanými CYP3A4, například simvastatinem, atorvastatinem a lovastatinem,
je potřebná opatrnost.

Induktory cytochromu P-450

Účinek induktorů CYP3A4 a CYP2C19 (například karbamazepin, fenytoin, rifampicin a přípravky
obsahující třezalku tečkovanou) na farmakokinetiku cilostazolu nebyl vyhodnocen. Při podávání
induktorů CYP3A4 a CYP2C19 spolu s cilostazolem může být antiagregační účinek teoreticky
pozměněn a musí být pečlivě monitorován. V klinických hodnoceních snižovalo kouření (které
indukuje CYP1A2) koncentrace cilostazolu v krevní plazmě o 18 %.

Další potenciální interakce

Při podávání cilostazolu společně s jakýmikoliv dalšími léky, které mohou způsobovat snížení
krevního tlaku je třeba dbát opatrnosti, vzhledem k možnosti dalších hypotenzních účinků s reflexní
tachykardií.