Capecitabine glenmark

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených
kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie
v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického karcinomu prsu,
metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů tlustého střeva je
srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních výsledků týkajících se
účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální
obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha
(palmárněplantární erytrodysestezie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce
u preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s
podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro
kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích. Nežádoucí
účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
12/28
< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Monoterapie kapecitabinem
Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na
shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak 1900 pacientů
(studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu zařazeny do
příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

13/28
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem
Tělesný systém Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny
stupně
Méně časté
Závažné a/nebo život
ohrožující (stupeň 3-4)
nebo považované za
medicínsky relevantní
Vzácné/velmi
vzácné
Zkušenosti po
uvedení na trh
Infekce a infestace - Herpetické
infekce,
nasofaryngiti
da, infekce
dolních
dýchacích
cest
Sepse, infekce
Močového traktu,
celulitida, tonsilitida,
faryngitida, orální
kandidóza, chřipka,
gastroenteritida,
mykotická infekce,
infekce, absces v zubu

Novotvary benigní,
maligní a blíže
neurčené
- - Lipom
Poruchy krve a
lymfatického
systému
- Neutropenie,
anemie
Febrilní neutropenie,
pancytopenie,
granulocytopenie,
trombocytopenie,
leukopenie,
hemolytická anemie,
Mezinárodní
normalizovaný poměr
(INR) zvýšen/
protrombinový čas
prodloužen

Poruchy imunitního
systému
- - Hypersenzitivita Angioedém (vzácné)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Dehydratace,
pokles tělesné
hmotnosti
Diabetes mellitus,
hypokalemie, poruchy
chuti k jídlu,
malnutrice,
hypertriglyceridemie,

Psychiatrické
poruchy
- Insomnie,
deprese
Stav zmatenosti,
panická ataka,
depresivní nálada,
pokles libida

Poruchy nervového
systému
- Bolest hlavy,
letargie,
závratě,
parestézie,
dysgeuzie
Afázie, porucha paměti,
ataxie, synkopa,
porucha rovnováhy,
porucha smyslového
vnímání, periferní
neuropatie
Toxická
leukoencefalopatie
(velmi vzácné)
14/28
Poruchy oka - Zvýšené
slzení,
konjunktivitid
a, podráždění
očí
Snížená zraková
ostrost, diplopie
Stenóza slzovodů
(vzácné)
onemocnění
rohovky (vzácné),
Keratitida (vzácné),
keratitis punctata
(vzácné)
Poruchy ucha a
labyrintu
- - Vertigo, bolest ucha
Srdeční poruchy - - Nestabilní angina
pectoris, angina pectoris,
ischémie/infarkt
myokardu, atriální
fibrilace, arytmie,
tachykardie, sinusová
tachykardie, palpitace
Fibrilace komor
(vzácné),
prodloužení QT
intervalu (vzácné),
torsade de pointes
(vzácné),
bradykardie
(vzácné),
vazospasmus
(vzácné)
Cévní poruchy - Tromboflebiti
da
Trombóza hlubokých
žil, hypertenze,
petechie, hypotenze,
návaly, chlad v
periferních částech těla

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
- Dyspnoe,
epistaxe,
kašel, rýma
Plicní embolie,
pneumotorax,
hemoptýza, astma,
dušnost námahová

Gastrointestinální
poruchy
Průjem, zvracení,
nauzea,
stomatitida,
bolest břicha
Gastrointestin
ální krvácení,
zácpa, bolest
horní
poloviny
břicha,
dyspepsie,
flatulence,
sucho v
ústech
Obstrukce střeva,
ascites, enteritida,
gastritida, dysfagie,
bolest dolní poloviny
břicha, ezofagitida,
břišní diskomfort,
gastroezofageální
reflux, kolitida, krev ve
stolici

Poruchy jater a
žlučových cest
- Hyperbilirubi
nemie,
abnormality
jaterních testů
Žloutenka Selhání jater
(vzácné),
cholestatická
hepatitida (vzácné)

15/28
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
**
Vyrážka,
alopecie,
erytém, suchá
kůže, pruritus,
hyperpigment
ace kůže,
makulární
exantém,
deskvamace
kůže,
dermatitida,
poruchy
pigmentace,
poruchy nehtů
Puchýř, vřed na kůži,
vyrážka, kopřivka,
fotosenzitivní reakce,
palmární erytém, otok
obličeje, purpura, kožní
reakce na aktinoterapii
v místě předešlého
ozáření (radiation recall
syndrom)
Kožní lupus
erythematosus
(vzácné), závažné
kožní reakce jako
jsou Stevens-
Johnsonův syndrom
a toxická
epidermální
nekrolýza
(viz bod 4.4)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
- Bolest
končetin,
bolest zad,
artralgie
Otok kloubu, bolest
kostí, bolest
v obličeji, svalová a
kosterní ztuhlost,
svalová slabost
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Poruchy ledvin a
močových cest
- - Hydronefróza,
inkontinence moči,
hematurie, nykturie,
zvýšení kreatininu v
krvi

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
- - Vaginální krvácení
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, astenie Pyrexie,
periferní
edém,
malátnost,
bolest na
hrudi
Edém, zimnice,
onemocnění podobné
chřipce, třesavka,
zvýšení tělesné teploty

**Na základě postmarketingových zkušeností může přetrvávající nebo závažný syndrom palmo-plantární erytrodysestezie
vést nakonec ke ztrátě otisků prstů (viz bod 4.4).
Kapecitabin v kombinované léčbě
Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy
chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.
Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své
nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se
vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se vyskytly
s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté nežádoucí účinky
zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími účinky zaznamenanými
u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u kombinovaných léčivých přípravků
(v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např.
periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u
bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.


16/28

Tabulka 5 Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kapecitabinem
v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům zjištěným při léčbě
kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií kapecitabinem
vyskytovaly častěji

Tělesný systém Velmi časté
Všechny stupně
Časté
Všechny stupně
Vzácné/velmi
vzácné
Zkušenosti po
uvedení na trh
Infekce a infestace - Herpes zoster, infekce
močového traktu, orální
kandidóza, infekce horních
cest dýchacích, rhinitis,
chřipka, +infekce, opar

Poruchy krve a
lymfatického
systému
+Neutropenie,
+leukopenie,
+anemie,
+neutropenická
horečka,
trombocytopenie
Útlum kostní dřeně, +febrilní
neutropenie

Poruchy imunitního
systému
- Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Pokles chuti k jídlu Hypokalemie, hyponatremie,
hypomagnesemie,
hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické
poruchy
- Poruchy spánku, anxieta
Poruchy nervového
systému
Parestezie,
dysestezie, periferní
neuropatie, periferní
senzorická
neuropatie,
dysgeuzie, bolest
hlavy
Neurotoxicita, tremor,
neuralgie, hypersenzitivní
reakce, hypestézie

Poruchy oka Zvýšené slzení Poruchy zraku, suché oči,
bolest očí, poruchy vidění,
rozmazané vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
- Tinnitus, hypakuze
Srdeční poruchy - Fibrilace síní, srdeční
ischemie/infarkt myokardu

Cévní poruchy Otoky dolních
končetin, hypertenze,
+ embolismus a
trombóza
Návaly, hypotenze,
hypertenzní krize, návaly
horka, zánět žil

Respirační, hrudní a
mediastinální
Bolest v krku,
poruchy citlivosti
Škytavka, faryngolaryngeální
bolesti, dysfonie

17/28
poruchy faryngu
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa, dyspepsie Krvácení do horní části
zažívacího traktu, vřed v
ústech, gastritida, abdominální
distenze, gastroezofageální
reflexní onemocnění, bolest
úst, dysfagie, rektální
hemoragie, bolest dolní části
břicha, ústní dysestezie, ústní
parestezie, ústní hypestezie,
břišní diskomfort

Poruchy jater a
žlučových cest
- Abnormální jaterní funkce
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, poruchy
nehtů
Hyperhidróza, erytematózní
vyrážka, urtikarie, noční
pocení

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie, artralgie,
bolest končetin
Bolest čelisti, svalové křeče,
trismus, svalová slabost
Akutní selhání ledvin
následně po
dehydrataci (vzácné)
Poruchy ledvin a
močových cest
- Hematurie, proteinurie, pokles
renální clearance kreatininu,
dysurie

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie, slabost,
+letargie, intolerance
teploty
Zánět sliznic, bolest končetin,
bolest, zimnice, bolesti na
hrudi, příznaky podobné
chřipce, +horečka, reakce
související s infuzí, reakce v
místě vpichu, bolest v místě
infuze, bolest v místě vpichu

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
- Pohmožděniny
+ Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro výrazy označené
“+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky jsou přiřazeny podle nejvyšší
incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)
Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až 14 každé týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického
kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-
noha s frekvencí 53% až 60% a s frekvencí 63% v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě metastatického
karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m2 2x denně ve dnech 1 až každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí 22% až 30%.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v
monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích
(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha
18/28
(všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po mediánu času 239 [95% CI 201, 288] dní po
začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení počáteční dávky
kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení relativní intensity dávky
v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let), ženské
pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).

Průjem (viz bod 4.4)
Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky
významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),
prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující
proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení kumulativní
dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)
U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických
studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u metastatického
kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím účinkům popsaným v
tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1%: kardiomyopatie, srdeční
selhání, náhlá smrt a komorové extrasystoly.

Encefalopatie
Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z
klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také
encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1%.

Expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu:
V případě expozice rozdrceným nebo rozkrojeným tabletám kapecitabinu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky: podráždění očí, otok očí, kožní vyrážka, bolest hlavy, parestezie, průjem, nauzea,
podráždění žaludku a zvracení.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2)
Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starších léčených kapecitabinem v monoterapii
a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují zvýšení
incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených závažných
nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší léčení
kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v
porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)
statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým
rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví
Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených
kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky významně
spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem vzniku
neutropenie.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)
19/28
Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální karcinom)
s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 % pacientů bez renálního
poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54 % se středně závažným
poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením renálních funkcí vykazují
zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez renálního poškození a 32 % u
pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence časného přerušení léčby (21 %
přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez renálního poškození a 8 % u pacientů
mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Nahlášením nežádoucích účinků
můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.