Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Buprenorfin Stada 15 mikrogramů/h transdermální náplast
Buprenorfin Stada 25 mikrogramů/h transdermální náplast
Buprenorfin Stada 30 mikrogramů/h transdermální náplast
Buprenorfin Stada 40 mikrogramů/h transdermální náplast
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Buprenorfin Stada 15 mikrogramů/h transdermální náplast
Jedna transdermální náplast obsahuje buprenorphinum 15 mg na ploše 18,75 cm2; nominální rychlost
uvolňování je 15 mikrogramů buprenorfinu za hodinu.
Buprenorfin Stada 25 mikrogramů/h transdermální náplast
Jedna transdermální náplast obsahuje buprenorphinum 25 mg na ploše 31,25 cm2, nominální rychlost
uvolňování je 25 mikrogramů buprenorfinu za hodinu.
Buprenorfin Stada 30 mikrogramů/h transdermální náplast
Jedna transdermální náplast obsahuje buprenorphinum 30 mg na ploše 37,5 cm2, nominální rychlost
uvolňování je 30 mikrogramů buprenorfinu za hodinu.
Buprenorfin Stada 40 mikrogramů/h transdermální náplast
Jedna transdermální náplast obsahuje buprenorphinum 40 mg na ploše 50 cm2, nominální rychlost
uvolňování je 40 mikrogramů buprenorfinu za hodinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Transdermální náplast.
[15 mikrogramů/h]
Béžově zbarvená náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s modrým potiskem
„Buprenorphin“ a „15 μg/h“.
[25 mikrogramů/h]
Béžově zbarvená náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s modrým potiskem
„Buprenorphin“ a „25 μg/h“.
[30 mikrogramů/h]
Béžově zbarvená náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s modrým potiskem
„Buprenorphin“ a „30 μg/h“.
[40 mikrogramů/h]
Béžově zbarvená náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s modrým potiskem
„Buprenorphin“ a „40 μg/h“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba středně silné nenádorové bolesti v případech, kdy je pro dosažení dostatečné analgezie nutné
podání opioidů.
Přípravek Buprenorfin Stada není vhodný k léčbě akutní bolesti.
Přípravek Buprenorfin Stada je určen k léčbě dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Buprenorfin Stada se aplikuje každý 7. den.
Pacienti ve věku 18 let a starší
Jako zahajovací dávka se má použít transdermální náplast s buprenorfinem o síle 5 mikrogramů/h.
Poznámka:
Dávku 5 mikrogramů/h s tímto léčivým přípravkem nelze dosáhnout. Jsou k dispozici jiné léčivé
přípravky obsahující buprenorfin v síle 5 mikrogramů/h. Je nutno zvážit předchozí opioidní anamnézu
pacienta (viz bod 4.5) i jeho současný celkový a zdravotní stav.
Titrace
Během zahájení léčby buprenorfinem může být zapotřebí podávat pacientům krátkodobě působící
doplňková analgetika (viz bod 4.5) podle potřeby až do té doby, než se dosáhne analgetické účinnosti
buprenorfinu.
Dávku buprenorfinu je možné zvyšovat dle indikace po 3 dnech, kdy se ustaví maximální účinek
podané dávky. Následná zvýšení dávky lze poté titrovat na základě potřeby doplňkových analgetik
a pacientovy analgetické odpovědi na transdermální náplast.
Při zvyšování dávky se používaná transdermální náplast nahradí náplastí o vyšší síle, nebo se
k dosažení požadované dávky aplikuje na různá místa kombinace náplastí. Nedoporučuje se aplikovat
více než dvě transdermální náplasti ve stejnou dobu; maximální celková dávka buprenorfinu je mikrogramů/hod.
Pacienty je nutno pečlivě a pravidelně sledovat s cílem stanovit optimální dávku a trvání léčby.
Buprenorfin se nemá používat ve vyšších dávkách, než je doporučeno.
Přechod z opioidů
Buprenorfin lze používat jako alternativu k léčbě jinými opioidy. Léčba takových pacientů musí začít
na nejnižší dostupné síle (transdermální náplast buprenorfinu o síle 5 mikrogramů/h), přičemž během
titrace se podle potřeby musí pokračovat v užívání krátkodobě působících doplňkových analgetik (viz
bod 4.5).
Délka podávání
Přípravek Buprenorfin Stada se za žádných okolností nesmí podávat déle, než je absolutně nezbytné.
Pokud je dlouhodobá léčba buprenorfinem vzhledem k povaze a závažnosti onemocnění nezbytná, pak
je nutno provádět pečlivé a pravidelné sledování (v případě potřeby s přestávkami v léčbě), aby se
stanovilo, zda a v jakém rozsahu je další léčba nutná.
Vysazování přípravku
Po odstranění transdermální náplasti se sérové koncentrace buprenorfinu snižují postupně, tudíž je
analgetický účinek po jistou dobu zachován. To je nutno vzít v potaz tehdy, kdy má po léčbě
buprenorfinem následovat léčba jinými opioidy. Obecně platí pravidlo, že další opioidy nemají být
podávány během 24 hodin po odstranění transdermální náplasti. Dosud jsou k dispozici pouze
omezené údaje ohledně zahajovací dávky jiných opioidů podávaných po vysazení transdermální
náplasti (viz bod 4.5).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Úprava dávkování buprenorfinu u starších pacientů není nutná.
Porucha funkce ledvin
Žádná zvláštní úprava dávkování buprenorfinu u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná.
Porucha funkce jater
Buprenorfin se metabolizuje v játrech. Intenzita a trvání jeho účinku mohou být u pacientů s poruchou
funkce jater ovlivněny. Proto je nutné pacienty s nedostatečnou funkcí jater během léčby
buprenorfinem pečlivě sledovat.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se buprenorfin může během léčby kumulovat. U takových
pacientů je nutno zvážit jinou léčbu a buprenorfin používat opatrně, pokud vůbec.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost buprenorfinu u dětí a dospívajících do18 let nebyla stanovena. Nejsou
k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Transdermální podání.
Náplast se nesmí dělit nebo stříhat na části.
Aplikace náplasti
Přípravek Buprenorfin Stada se má aplikovat na nepodrážděnou, neporušenou kůži vnější části
nadloktí, horní části hrudníku, horní části zad nebo na stranu hrudníku, nesmí se však aplikovat na
části kůže s velkými jizvami. Buprenorfin se aplikuje na relativně neochlupenou nebo téměř
neochlupenou kůži. Pokud takové místo není k dispozici, ochlupení se musí ostříhat nůžkami, nikoli
oholit.
Pokud se místo aplikace musí očistit, smí se to udělat pouze čistou vodou. Mýdla, alkohol, oleje,
pleťová mléka nebo abrazivní prostředky se nesmějí používat. Kůže musí být před aplikací
transdermální náplasti suchá. Transdermální náplast se musí aplikovat ihned po vyjmutí ze
zapečetěného sáčku. Transdermální náplast se nesmí použít, pokud je zapečetěný sáček poškozený.
Po odstranění ochranné vrstvy se transdermální náplast musí na místo silně tisknout dlaní po dobu
přibližně 30 sekund, aby se zajistilo úplné přilnutí, zvláště kolem okrajů. Pokud se okraje
transdermální náplasti začnou odchlipovat, lze je připevnit vhodnou náplastí, aby se zabezpečila
aplikace po dobu 7 dní. Transdermální náplast má být aplikována po dobu 7 dní nepřetržitě.
Nová transdermální náplast se nesmí na stejné místo na kůži nalepovat následující 3 až 4 týdny (viz
bod 5.2).
Koupání, sprchování nebo plavání nemá na transdermální náplast vliv. Pokud by došlo k odlepení
náplasti, aplikuje se nová a má být nalepena 7 dní.
4.3 Kontraindikace
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- pacienti závislí na opioidech a při odvykací léčbě závislosti na narkotikách
- stavy, kdy je vážně porušeno dýchací centrum a jeho funkce, nebo k jeho poruše může dojít
- pacienti, kterým jsou podávány inhibitory MAO, nebo kteří je užívali během posledních dvou
týdnů (viz bod 4.5)
- pacienti trpící myasthenia gravis
- pacienti v deliriu tremens
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Buprenorfin se musí používat zvláště opatrně u pacientů s akutní intoxikací alkoholem, poraněním
hlavy, v šoku, se sníženou úrovní vědomí nejasného původu, intrakraniálními lézemi nebo se
zvýšeným nitrolebním tlakem, anebo u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
U pacientů s křečovými stavy v anamnéze může buprenorfin snižovat práh pro vznik záchvatů.
Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání přípravku Buprenorfin Stada a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné
předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V
případě rozhodnutí předepsat přípravek Buprenorfin Stada současně se sedativy, je nutné předepsat
nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).
S buprenorfinem je spojována výrazná respirační deprese, zejména při intravenózním podání. Došlo k
řadě úmrtí z předávkování, kdy drogově závislí zneužívali buprenorfin intravenózně, obvykle
současně s benzodiazepiny. Dále byla hlášena úmrtí z předávkování v důsledku požívání alkoholu a
benzodiazepinů v kombinaci s buprenorfinem.
Vzhledem k tomu, že inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat koncentraci buprenorfinu (viz bod 4.5), má
být dávka buprenorfinu u pacientů léčených inhibitory CYP3A4 pečlivě titrována, protože u těchto
pacientů může stačit snížená dávka buprenorfinu.
Buprenorfin se nedoporučuje k analgezii v období těsně po operačním zákroku nebo v jiných situacích
vyznačujících se úzkým terapeutickým indexem nebo rychle se měnícími požadavky na analgezii.
Kontrolované studie u lidí a zvířat naznačují, že buprenorfin má nižší potenciál k vyvolání závislosti,
než čistí opioidní agonisté. U lidí byly u buprenorfinu pozorovány omezené euforigenní účinky. To
může vést k určitému zneužívání přípravku, a tak je potřebná opatrnost při jeho předepisování
pacientům s anamnézou nebo s podezřením na zneužívání léků nebo alkoholu nebo s vážným
mentálním onemocněním.
Chronické užívání buprenorfinu může vést k rozvoji fyzické závislosti. Abstinenční příznaky
(abstinenční syndrom), pokud se objeví, jsou obecně mírné, začínají po 2 dnech a mohou trvat až týdny. Abstinenční příznaky zahrnují agitovanost, úzkost, nervozitu, nespavost, hyperkinezi, třes
a gastrointestinální poruchy.
Pacienti s horečkou nebo vystavení vnějšímu teplu
Pacienty je nutno poučit, aby během nošení transdermální náplasti nevystavovali místo aplikace
působení vnějších zdrojů tepla, jako jsou vyhřívané podložky, elektrické dečky, ohřívací lampy, sauna,
horké lázně a vodní postele s ohřívanou vodou atd., protože by mohlo dojít ke zvýšené absorpci
buprenorfinu. Při ošetřování pacientů s horečkou je nutno mít na paměti, že horečka rovněž může
zvyšovat absorpci, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím buprenorfinu a tím ke
zvýšenému riziku opioidních reakcí.
Sportovci musí mít na paměti, že používání tohoto léčivého přípravku může být příčinou pozitivních
výsledků sportovních dopingových testů. Užívání přípravku Buprenorfin Stada jako dopingu může
představovat zdravotní riziko.
Serotoninový syndrom
Souběžné podávání přípravku Buprenorfin Stada a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů
MAO, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k
serotoninovému syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky.
Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní
nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit
snížení dávky nebo přerušení léčby.
Poruchy dýchání spojené se spánkem
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce.
Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Buprenorfin se nesmí používat současně s inhibitory MAO a u pacientů, kteří inhibitory MAO
dostávali v předchozích dvou týdnech (viz bod 4.3).
Vliv jiných léčivých látek na farmakokinetiku buprenorfinu
Buprenorfin se primárně metabolizuje glukuronidací a menší měrou (okolo 30 %) prostřednictvím
CYP3A4. Současná léčba inhibitory CYP3A4 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím se
zesílenou účinností buprenorfinu.
Studie lékové interakce s inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem neprokázala klinicky relevantní
zvýšení středních hodnot maximální (Cmax) nebo celkové (AUC) expozice buprenorfinu při použití
buprenorfinu s ketokonazolem v porovnání s použitím buprenorfinu samotného.
Interakce mezi buprenorfinem a induktory enzymu CYP3A4 nebyly studovány.
Současné podávání buprenorfinu a enzymových induktorů (např. fenobarbitalu, karbamazepinu,
fenytoinu a rifampicinu) by mohlo vést ke zvýšení clearance, což by se projevilo snížením účinnosti.
Omezení průtoku krve játry navozené některými celkovými anestetiky (např. halotanem) a dalšími
léčivými přípravky může vést ke snížené rychlosti eliminace buprenorfinu v játrech.
Farmakodynamické interakce
Buprenorfin se musí používat s opatrností v kombinaci:
- serotonergními léčivými látkami, např. inhibitory MAO, selektivními inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI)
nebo tricyklickými antidepresivy, neboť dochází ke zvýšení rizika serotoninového syndromu, což
je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.4).
- s dalšími látkami tlumícími centrální nervový systém: další deriváty opioidů (analgetika a
antitusika obsahující např. morfin, dextropropoxyfen, kodein, dextrometorfan nebo noskapin). Některá
antidepresiva, sedativní antagonisté receptoru H1, alkohol, anxiolytika, neuroleptika, klonidin a
příbuzné látky. Tyto kombinace zesilují aktivitu tlumící CNS.
Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky,
zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na
CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).
V typických analgetických dávkách je buprenorfin popisován jako čistý agonista na mí receptorech.
V klinických studiích s buprenorfinem byly subjekty léčené opioidy, které jsou plnými agonisty na mí
receptorech (až do 90 mg perorálního morfinu nebo ekvivalentů perorálního morfinu za den),
převedeny na buprenorfin. Během přechodu z původního opioidu na buprenorfin nebyl hlášen žádný
abstinenční syndrom ani abstinenční příznaky z vysazení opioidů (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
O používání buprenorfinu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje nebo jsou údaje omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není
známo. Ke konci těhotenství mohou vysoké dávky buprenorfinu u novorozence vyvolat respirační
depresi, a to i po krátké době podávání. Dlouhodobé podávání buprenorfinu může vyvolat syndrom
z vysazení léku u novorozenců. Proto se buprenorfin nemá používat během těhotenství a u žen, které
mohou otěhotnět a nepoužívají účinnou antikoncepci.
Kojení
Buprenorfin se vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech prokázaly, že buprenorfin může
inhibovat laktaci. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje získané na zvířatech prokázaly
vylučování buprenorfinu do mléka (viz bod 5.3). Proto je nutno se používání buprenorfinu během
kojení vyhýbat.
Fertilita
Žádné údaje o vlivu buprenorfinu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studii fertility a časného
embryonálního vývoje nebyl u samců ani samic potkanů pozorován žádný vliv na reprodukční
parametry (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Buprenorfin má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. I když se používá podle pokynů,
může ovlivnit pacientovy reakce do takové míry, že naruší schopnost bezpečně řídit a obsluhovat
stroje. To platí zejména na začátku léčby, a pokud se podává spolu s jinými centrálně působícími
látkami včetně alkoholu, trankvilizérů, sedativ a hypnotik. Lékař musí dát individuální doporučení. Při
používání stabilní dávky není obecné omezení nezbytné.
Pacienti, kteří jsou takto ovlivněni a zaznamenají nežádoucí účinky (např. závratě, ospalost,
rozmazané vidění) během zahajování léčby nebo při titrování na vyšší dávku, nesmějí řídit nebo
obsluhovat stroje alespoň 24 hodin po odstranění transdermální náplasti.
4.8 Nežádoucí účinky
Závažné nežádoucí účinky, které mohou být spojeny s léčbou buprenorfinem v klinické praxi, jsou
podobné závažným nežádoucím účinkům, které se pozorují u ostatních opioidních analgetik, včetně
respirační deprese (zvláště při použití spolu s dalšími látkami tlumícími CNS) a hypotenze (viz bod
4.4).
Vyskytly se následující nežádoucí účinky:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzi-
tivita
Anafylak-
tická reakce
Anafylak-
toidní reakce
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie Dehydratace
Psychiatrické
poruchy
Zmatenost
Deprese
Nespavost
Nervozita
Úzkost
Afektivní
labilita
Poruchy
spánku
Neklid
Agitovanost
Euforická
nálada
Halucinace
Pokles libida
Noční děsy
Agresivita
Psychotická
porucha
Léková
závislost
Změny
nálady
Depersonali-
zace
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať
Somnolence
Tremor Sedace
Dysgeuzie
Dysartrie
Hypoestézie
Zhoršení
paměti
Migréna
Synkopa
Abnormální
koordinace
pohybů
Poruchy
pozornosti
Parestézie
Porucha
rovnováhy
Porucha řeči
Mimovolní
svalové
kontrakce
Záchvaty
Poruchy oka Suché oči
Rozmazané
vidění
Porucha
vidění,
Otok víček
Mióza
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinitus
Vertigo
Bolest ucha
Srdeční
poruchy
Palpitace
Tachykardie
Angina
pectoris
Cévní
poruchy
Hypotenze
Oběhový
kolaps
Hypertenze
Vazodilatace
Ortostatická
hypotenze
Zarudnutí
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Kašel
Sípání
Škytavka
Respirační
deprese
Respirační
selhání
Zhoršení
astmatu
Hyperventi-
lace
Rinitida
Gastro-
intestinální
poruchy
Zácpa
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Průjem
Dyspepsie
Sucho v
ústech
Flatulence Dysfagie
Ileus
Divertiku-
litida
Poruchy jater
a žlučových
cest
Žlučníková
kolika
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Svědění
Erytém
Vyrážka
Pocení
Exantém
Suchá kůže
Kopřivka
Otok
obličeje
Pustuly
Puchýřky
Kontaktní
dermatitida,
změny
zbarvení
kůže v místě
aplikace
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Svalová
slabost
Myalgie
Svalové
spasmy
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Inkontinence
moči
Retence
moči
Opožděný
začátek
močení
Poruchy
reprodukční-
ho systému a
prsu
Erektilní
dysfunkce
Sexuální
dysfunkce
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Zánět
v místě
aplikace,
včetně
erytému,
otoku
v místě
aplikace,
svědění v
místě
aplikace,
vyrážky
Vyčerpanost
Astenie
Periferní
edém
Únava
Pyrexie
Rigor
Otok
Syndrom
z vysazení
léku
Dermatitida
v místě
aplikace*
Bolest na
hrudi
Onemocnění
podobné
chřipce
Syndrom
z vysazení
léku u
novorozenců
v místě
aplikace
Vyšetření Zvýšení
hladiny
alaninamino-
transferázy
Úbytek
tělesné
hmotnosti
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Náhodné
poranění
Pád
* V některých případech se objevily pozdní alergické reakce s výraznými známkami zánětu.
V takovém případě je nutno léčbu buprenorfinem ukončit.
Riziko fyzické závislosti je u buprenorfinu nízké. Po vysazení buprenorfinu jsou abstinenční příznaky
nepravděpodobné. Může tomu tak být v důsledku velmi pomalé disociace buprenorfinu z opioidních
receptorů a kvůli postupnému snižování plazmatických koncentrací buprenorfinu (obvykle po dobu
30 hodin po odstranění poslední náplasti). Po dlouhodobém používání buprenorfinu však nelze
abstinenční příznaky podobné příznakům po vysazení opioidů zcela vyloučit. Tyto příznaky zahrnují
agitovanost, úzkost, nervozitu, nespavost, hyperkinezi, třes a gastrointestinální poruchy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Lze očekávat symptomy podobné symptomům po jiných centrálně působících analgetikách. Zahrnují
respirační depresi, sedaci, ospalost, nauzeu, zvracení, kardiovaskulární kolaps a výraznou miózu.
Léčba
Všechny transdermální náplasti je nutno z pacientovy kůže odstranit.
Je nutno zajistit a udržovat průchodnost dýchacích cest, podle potřeby zavést asistovanou nebo řízenou
respiraci a udržovat odpovídající tělesnou teplotu a rovnováhu tekutin. Podle potřeby se má podávat
kyslík, intravenózní tekutiny, vazopresorické látky a zavést další podpůrná opatření.
Účinky buprenorfinu může zvrátit specifický opioidní antagonista, jako je naloxon, ačkoliv naloxon
může být v tomto směru méně účinný, než ostatní μ-opioidní agonisté. Léčba kontinuálně podávaným
intravenózním naloxonem se má zahájit na obvyklých dávkách, mohou však být nutné i vysoké dávky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidy, deriváty oripavinu
ATC kód: N02AEBuprenorfin je parciálním opioidním agonistou, který působí na opioidním receptoru mí. Rovněž
vykazuje antagonistickou aktivitu na opioidním receptoru kappa.
Účinnost byla prokázána v sedmi pivotních studiích fáze III trvajících až 12 týdnů u pacientů
s nenádorovou bolestí s různou etiologií. Studie zahrnovaly pacienty se středně silnými a silnými
bolestmi při osteoartróze a bolestmi zad. Buprenorfin v porovnání s placebem prokázal klinicky
významné snížení skóre bolesti (přibližně 3 body na stupnici BS-11) a významně lepší zvládání
bolesti.
U pacientů s nenádorovou bolestí byla provedena také dlouhodobá, otevřená, prodloužená studie
(n=384). Při chronickém podávání byla u 63 % pacientů kontrola bolesti udržena po dobu 6 měsíců, u
39 % pacientů po dobu 12 měsíců, u 13 % pacientů po dobu 18 měsíců a u 6 % po dobu 21 měsíců.
Přibližně 17 % pacientů bylo stabilizováno na dávce 5 mg, 35 % na dávce 10 mg a 48 % na dávce
20 mg.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Existují důkazy o enterohepatální recirkulaci.
Studie na jalových a březích potkanech prokázaly, že buprenorfin prostupuje hematoencefalickou a
placentární bariérou. Koncentrace v mozku (kde se nacházel pouze nezměněný buprenorfin) po
parenterálním podání byly 2krát až 3krát vyšší, než po perorálním podání. Po intramuskulárním nebo
perorálním podání se buprenorfin zjevně akumuluje v gastrointestinálním luminu plodu –
pravděpodobně v důsledku vylučování do žluči, protože enterohepatální oběh není zcela vyvinut.
Jedna transdermální náplast poskytuje rovnoměrné dodávky buprenorfinu po dobu až sedm dní a
ustáleného stavu se dosáhne během druhé aplikace. Po odstranění buprenorfinu jeho koncentrace
klesají s průměrným poločasem eliminace v rozsahu od 31 do 45 hodin.
Absorpce
Po aplikaci přípravku Buprenorfin Stada difunduje buprenorfin z transdermální náplasti kůží.
V klinických farmakologických studiích byl medián doby, za kterou transdermální náplasti
s buprenorfinem se silou 10 mikrogramů/hodinu dodaly detekovatelné koncentrace buprenorfinu
(25 pikogramů/ml), přibližně 17 hodin. Analýza reziduálního buprenorfinu v transdermálních
náplastech po 7 dnech používání ukazuje přibližně 15 % původní dodané dávky. Studie biologické
dostupnosti, v porovnání s intravenózním podáním, potvrzuje, že toto množství se absorbuje
systémově. Koncentrace buprenorfinu zůstávají během 7denní aplikace náplasti relativně konstantní.
Místo aplikace
Studie na zdravých subjektech prokázala, že farmakokinetický profil buprenorfinu dodávaného
transdermální náplastí s buprenorfinem je podobný, pokud se aplikuje na vnější část nadloktí, horní
část hrudníku nebo na boční stranu hrudníku (střední axilární čára, 5. mezižeberní oblast). Absorpce se
v určitém rozmezí v závislosti na místě aplikace mění, přičemž expozice je nejvíce zhruba o 26 %
vyšší, pokud se náplast aplikuje na horní část zad v porovnání s boční stranou hrudníku.
Ve studii na zdravých subjektech, které dostávaly transdermální náplast s buprenorfinem opakovaně
na stejné místo, byla pozorována téměř dvojnásobná expozice při zachování 14denního odstupu mezi
aplikacemi. Z tohoto důvodu se doporučuje rotace aplikačních míst, přičemž nová transdermální
náplast se na stejné místo kůže nesmí aplikovat po dobu 3 až 4 týdnů.
Ve studii na zdravých subjektech vyvolávala aplikace vyhřívací podložky přímo na transdermální
náplast přechodné 26% až 55% zvýšení koncentrací buprenorfinu v krvi. Koncentrace se vracely do
normálu během 5 hodin po odstranění zdroje tepla. Z tohoto důvodu se nedoporučuje přikládání
přímých zdrojů tepla, jako jsou láhve s teplou vodou, vyhřívací podložky nebo elektrické dečky přímo
na transdermální náplast. Vyhřívací podložka přiložená na místo aplikace buprenorfinové
transdermální náplasti ihned po jejím odlepení neměla na absorpci z kožního depa vliv.
Distribuce
Buprenorfin je přibližně z 96 % vázán na plazmatické proteiny.
Studie s intravenózním podáváním buprenorfinu prokázaly velký distribuční objem, což ukazuje na
rozsáhlou distribuci buprenorfinu. Ve studii intravenózně podávaného buprenorfinu u zdravých
subjektů byl distribuční objem v ustáleném stavu 430 litrů, což odráží velký distribuční objem
a lipofilitu léčivé látky.
Po intravenózním podání se buprenorfin a jeho metabolity vylučují do žluči a během několika minut
se distribuují do mozkomíšního moku. Zdá se, že koncentrace buprenorfinu v mozkomíšním moku
dosahují přibližně 15 až 25 % souběžných koncentrací v plazmě.
Biotransformace a eliminace
Metabolizace buprenorfinu v kůži po aplikaci buprenorfinu v transdermální náplasti je zanedbatelná.
Po transdermální aplikaci se buprenorfin eliminuje metabolizací v játrech, s následným vyloučením do
žluči a renální exkrecí rozpustných metabolitů. Metabolizace v játrech, která probíhá prostřednictvím
enzymů CYP3A4 a UGT1A1/1A3, vede ke vzniku dvou primárních metabolitů, norbuprenorfinu
a buprenorfin 3-O-glukuronidu.
Norbuprenorfin se před eliminací glukuroniduje. Buprenorfin se rovněž eliminuje do stolice. Ve studii
u pacientů po operaci bylo prokázáno, že celková eliminace buprenorfinu je přibližně 55 l/h.
Norbuprenorfin je jediným známým aktivním metabolitem buprenorfinu.
Vliv buprenorfinu na farmakokinetiku jiných léčivých látek
Na základě in vitro studií na lidských mikrosomech a hepatocytech nemá buprenorfin v koncentracích
dosahovaných při používání transdermální náplasti se silou 20 mikrogramů/h potenciál inhibovat
metabolizaci katalyzovanou enzymy systému CYP450: CYP1A2, CYP2A6 a CYP3A4. Vliv na
metabolizaci katalyzovanou CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 nebyl studován.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Reprodukční a vývojová toxicita
U potkanů ošetřovaných buprenorfinem nebyl zjištěn žádný vliv na fertilitu nebo celkovou
reprodukční výkonnost. Ve studiích toxicity pro embryofetální vývoj u potkanů a králíků dostávajících
buprenorfin nebyla embryofetální toxicita pozorována. Ve studii pre- a postnatální vývojové toxicity
buprenorfinu na potkanech byla zjištěna mortalita mláďat, snížená tělesná hmotnost mláďat a současně
snížený příjem potravy a klinické projevy u matek.
Genotoxicita
Standardní sestava testů genotoxicity ukazuje, že buprenorfin není genotoxický.
Karcinogenita
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyly zjištěny žádné důkazy karcinogenního
potenciálu relevantní pro lidi.
Systémová toxicita a kožní toxicita
Ve studiích toxicity po jednorázové dávce a po opakovaných dávkách na potkanech, králících,
morčatech, psech a miniprasatech vyvolávala buprenorfinová transdermální náplast minimální nebo
nevyvolávala žádné nepříznivé systémové příhody, přičemž u všech zkoumaných druhů bylo
pozorováno podráždění kůže.
Dostupné toxikologické údaje nenaznačovaly sensibilizující potenciál pomocných látek obsažených
v transdermálních náplastech.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Adhezivní vrstva (obsahující buprenorfin):
povidon Kkyselina levulová
oleyl-oleát
adhezivní akrylátový kopolymer 387-
Adhezivní vrstva (bez buprenorfinu):
adhezivní akrylátový kopolymer 387-
Separační fólie mezi adhezivní vrstvou s buprenorfinem a vrstvou bez buprenorfinu: pegoterátová
fólie
Zadní fólie:
polyester
Krycí vrstva:
silikonizovaná pegoterátová folie
Inkoust
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
[15 mikrogramů/h]:
21 měsíců
[25 mikrogramů/h, 30 mikrogramů/h a 40 mikrogramů/h]:
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
[15 mikrogramů/h]:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
[25 mikrogramů/h, 30 mikrogramů/h a 40 mikrogramů/h]:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Každá transdermální náplast je jednotlivě zabalena v dětském bezpečnostním sáčku vyrobeném
z vrstveného kompozitního materiálu, který sestává z papíru/PET/PE/Al/PEAA. Jeden sáček obsahuje
jednu transdermální náplast.
Velikosti balení:
Balení obsahuje 4, 8 nebo 12 jednotlivě balených transdermálních náplastí.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Použité transdermální náplasti se musí přeložit napůl, adhezivní stranou dovnitř.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Buprenorfin Stada 15 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/064/19-C
Buprenorfin Stada 25 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/065/19-C
Buprenorfin Stada 30 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/066/19-C
Buprenorfin Stada 40 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/067/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3.9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 8.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Buprenorfin Stada 15 mikrogramů/h transdermální náplast
Buprenorfin Stada 25 mikrogramů/h transdermální náplast
Buprenorfin Stada 30 mikrogramů/h transdermální náplast
Buprenorfin Stada 40 mikrogramů/h transdermální náplast
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Buprenorfin Stada 15 mikrogramů/h transdermální náplast
Jedna transdermální náplast obsahuje buprenorphinum 15 mg na ploše 18,75 cm2; nominální rychlost
uvolňování je 15 mikrogramů buprenorfinu za hodinu.
Buprenorfin Stada 25 mikrogramů/h transdermální náplast
Jedna transdermální náplast obsahuje buprenorphinum 25 mg na ploše 31,25 cm2, nominální rychlost
uvolňování je 25 mikrogramů buprenorfinu za hodinu.
Buprenorfin Stada 30 mikrogramů/h transdermální náplast
Jedna transdermální náplast obsahuje buprenorphinum 30 mg na ploše 37,5 cm2, nominální rychlost
uvolňování je 30 mikrogramů buprenorfinu za hodinu.
Buprenorfin Stada 40 mikrogramů/h transdermální náplast
Jedna transdermální náplast obsahuje buprenorphinum 40 mg na ploše 50 cm2, nominální rychlost
uvolňování je 40 mikrogramů buprenorfinu za hodinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Transdermální náplast.
[15 mikrogramů/h]
Béžově zbarvená náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s modrým potiskem
„Buprenorphin“ a „15 μg/h“.
[25 mikrogramů/h]
Béžově zbarvená náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s modrým potiskem
„Buprenorphin“ a „25 μg/h“.
[30 mikrogramů/h]
Béžově zbarvená náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s modrým potiskem
„Buprenorphin“ a „30 μg/h“.
[40 mikrogramů/h]
Béžově zbarvená náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s modrým potiskem
„Buprenorphin“ a „40 μg/h“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba středně silné nenádorové bolesti v případech, kdy je pro dosažení dostatečné analgezie nutné
podání opioidů.
Přípravek Buprenorfin Stada není vhodný k léčbě akutní bolesti.
Přípravek Buprenorfin Stada je určen k léčbě dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Přípravek Buprenorfin Stada se aplikuje každý 7. den.
Pacienti ve věku 18 let a starší
Jako zahajovací dávka se má použít transdermální náplast s buprenorfinem o síle 5 mikrogramů/h.
Poznámka:
Dávku 5 mikrogramů/h s tímto léčivým přípravkem nelze dosáhnout. Jsou k dispozici jiné léčivé
přípravky obsahující buprenorfin v síle 5 mikrogramů/h. Je nutno zvážit předchozí opioidní anamnézu
pacienta (viz bod 4.5) i jeho současný celkový a zdravotní stav.
Titrace
Během zahájení léčby buprenorfinem může být zapotřebí podávat pacientům krátkodobě působící
doplňková analgetika (viz bod 4.5) podle potřeby až do té doby, než se dosáhne analgetické účinnosti
buprenorfinu.
Dávku buprenorfinu je možné zvyšovat dle indikace po 3 dnech, kdy se ustaví maximální účinek
podané dávky. Následná zvýšení dávky lze poté titrovat na základě potřeby doplňkových analgetik
a pacientovy analgetické odpovědi na transdermální náplast.
Při zvyšování dávky se používaná transdermální náplast nahradí náplastí o vyšší síle, nebo se
k dosažení požadované dávky aplikuje na různá místa kombinace náplastí. Nedoporučuje se aplikovat
více než dvě transdermální náplasti ve stejnou dobu; maximální celková dávka buprenorfinu je mikrogramů/hod.
Pacienty je nutno pečlivě a pravidelně sledovat s cílem stanovit optimální dávku a trvání léčby.
Buprenorfin se nemá používat ve vyšších dávkách, než je doporučeno.
Přechod z opioidů
Buprenorfin lze používat jako alternativu k léčbě jinými opioidy. Léčba takových pacientů musí začít
na nejnižší dostupné síle (transdermální náplast buprenorfinu o síle 5 mikrogramů/h), přičemž během
titrace se podle potřeby musí pokračovat v užívání krátkodobě působících doplňkových analgetik (viz
bod 4.5).
Délka podávání
Přípravek Buprenorfin Stada se za žádných okolností nesmí podávat déle, než je absolutně nezbytné.
Pokud je dlouhodobá léčba buprenorfinem vzhledem k povaze a závažnosti onemocnění nezbytná, pak
je nutno provádět pečlivé a pravidelné sledování (v případě potřeby s přestávkami v léčbě), aby se
stanovilo, zda a v jakém rozsahu je další léčba nutná.
Vysazování přípravku
Po odstranění transdermální náplasti se sérové koncentrace buprenorfinu snižují postupně, tudíž je
analgetický účinek po jistou dobu zachován. To je nutno vzít v potaz tehdy, kdy má po léčbě
buprenorfinem následovat léčba jinými opioidy. Obecně platí pravidlo, že další opioidy nemají být
podávány během 24 hodin po odstranění transdermální náplasti. Dosud jsou k dispozici pouze
omezené údaje ohledně zahajovací dávky jiných opioidů podávaných po vysazení transdermální
náplasti (viz bod 4.5).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Úprava dávkování buprenorfinu u starších pacientů není nutná.
Porucha funkce ledvin
Žádná zvláštní úprava dávkování buprenorfinu u pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná.
Porucha funkce jater
Buprenorfin se metabolizuje v játrech. Intenzita a trvání jeho účinku mohou být u pacientů s poruchou
funkce jater ovlivněny. Proto je nutné pacienty s nedostatečnou funkcí jater během léčby
buprenorfinem pečlivě sledovat.
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se buprenorfin může během léčby kumulovat. U takových
pacientů je nutno zvážit jinou léčbu a buprenorfin používat opatrně, pokud vůbec.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost buprenorfinu u dětí a dospívajících do18 let nebyla stanovena. Nejsou
k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Transdermální podání.
Náplast se nesmí dělit nebo stříhat na části.
Aplikace náplasti
Přípravek Buprenorfin Stada se má aplikovat na nepodrážděnou, neporušenou kůži vnější části
nadloktí, horní části hrudníku, horní části zad nebo na stranu hrudníku, nesmí se však aplikovat na
části kůže s velkými jizvami. Buprenorfin se aplikuje na relativně neochlupenou nebo téměř
neochlupenou kůži. Pokud takové místo není k dispozici, ochlupení se musí ostříhat nůžkami, nikoli
oholit.
Pokud se místo aplikace musí očistit, smí se to udělat pouze čistou vodou. Mýdla, alkohol, oleje,
pleťová mléka nebo abrazivní prostředky se nesmějí používat. Kůže musí být před aplikací
transdermální náplasti suchá. Transdermální náplast se musí aplikovat ihned po vyjmutí ze
zapečetěného sáčku. Transdermální náplast se nesmí použít, pokud je zapečetěný sáček poškozený.
Po odstranění ochranné vrstvy se transdermální náplast musí na místo silně tisknout dlaní po dobu
přibližně 30 sekund, aby se zajistilo úplné přilnutí, zvláště kolem okrajů. Pokud se okraje
transdermální náplasti začnou odchlipovat, lze je připevnit vhodnou náplastí, aby se zabezpečila
aplikace po dobu 7 dní. Transdermální náplast má být aplikována po dobu 7 dní nepřetržitě.
Nová transdermální náplast se nesmí na stejné místo na kůži nalepovat následující 3 až 4 týdny (viz
bod 5.2).
Koupání, sprchování nebo plavání nemá na transdermální náplast vliv. Pokud by došlo k odlepení
náplasti, aplikuje se nová a má být nalepena 7 dní.
4.3 Kontraindikace
- hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- pacienti závislí na opioidech a při odvykací léčbě závislosti na narkotikách
- stavy, kdy je vážně porušeno dýchací centrum a jeho funkce, nebo k jeho poruše může dojít
- pacienti, kterým jsou podávány inhibitory MAO, nebo kteří je užívali během posledních dvou
týdnů (viz bod 4.5)
- pacienti trpící myasthenia gravis
- pacienti v deliriu tremens
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Buprenorfin se musí používat zvláště opatrně u pacientů s akutní intoxikací alkoholem, poraněním
hlavy, v šoku, se sníženou úrovní vědomí nejasného původu, intrakraniálními lézemi nebo se
zvýšeným nitrolebním tlakem, anebo u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).
U pacientů s křečovými stavy v anamnéze může buprenorfin snižovat práh pro vznik záchvatů.
Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání přípravku Buprenorfin Stada a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné
látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné
předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V
případě rozhodnutí předepsat přípravek Buprenorfin Stada současně se sedativy, je nutné předepsat
nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).
S buprenorfinem je spojována výrazná respirační deprese, zejména při intravenózním podání. Došlo k
řadě úmrtí z předávkování, kdy drogově závislí zneužívali buprenorfin intravenózně, obvykle
současně s benzodiazepiny. Dále byla hlášena úmrtí z předávkování v důsledku požívání alkoholu a
benzodiazepinů v kombinaci s buprenorfinem.
Vzhledem k tomu, že inhibitory CYP3A4 mohou zvyšovat koncentraci buprenorfinu (viz bod 4.5), má
být dávka buprenorfinu u pacientů léčených inhibitory CYP3A4 pečlivě titrována, protože u těchto
pacientů může stačit snížená dávka buprenorfinu.
Buprenorfin se nedoporučuje k analgezii v období těsně po operačním zákroku nebo v jiných situacích
vyznačujících se úzkým terapeutickým indexem nebo rychle se měnícími požadavky na analgezii.
Kontrolované studie u lidí a zvířat naznačují, že buprenorfin má nižší potenciál k vyvolání závislosti,
než čistí opioidní agonisté. U lidí byly u buprenorfinu pozorovány omezené euforigenní účinky. To
může vést k určitému zneužívání přípravku, a tak je potřebná opatrnost při jeho předepisování
pacientům s anamnézou nebo s podezřením na zneužívání léků nebo alkoholu nebo s vážným
mentálním onemocněním.
Chronické užívání buprenorfinu může vést k rozvoji fyzické závislosti. Abstinenční příznaky
(abstinenční syndrom), pokud se objeví, jsou obecně mírné, začínají po 2 dnech a mohou trvat až týdny. Abstinenční příznaky zahrnují agitovanost, úzkost, nervozitu, nespavost, hyperkinezi, třes
a gastrointestinální poruchy.
Pacienti s horečkou nebo vystavení vnějšímu teplu
Pacienty je nutno poučit, aby během nošení transdermální náplasti nevystavovali místo aplikace
působení vnějších zdrojů tepla, jako jsou vyhřívané podložky, elektrické dečky, ohřívací lampy, sauna,
horké lázně a vodní postele s ohřívanou vodou atd., protože by mohlo dojít ke zvýšené absorpci
buprenorfinu. Při ošetřování pacientů s horečkou je nutno mít na paměti, že horečka rovněž může
zvyšovat absorpci, což může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím buprenorfinu a tím ke
zvýšenému riziku opioidních reakcí.
Sportovci musí mít na paměti, že používání tohoto léčivého přípravku může být příčinou pozitivních
výsledků sportovních dopingových testů. Užívání přípravku Buprenorfin Stada jako dopingu může
představovat zdravotní riziko.
Serotoninový syndrom
Souběžné podávání přípravku Buprenorfin Stada a dalších serotonergních látek, např. inhibitorů
MAO, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) nebo tricyklických antidepresiv, může vést k
serotoninovému syndromu, což je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.5).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními látkami klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a zvýšení dávky.
Symptomy serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní
nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální symptomy.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti symptomů zvážit
snížení dávky nebo přerušení léčby.
Poruchy dýchání spojené se spánkem
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání spojené se spánkem včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxemie spojené se spánkem. Používání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce.
Je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů u pacientů, u nichž se projevuje CSA.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Buprenorfin se nesmí používat současně s inhibitory MAO a u pacientů, kteří inhibitory MAO
dostávali v předchozích dvou týdnech (viz bod 4.3).
Vliv jiných léčivých látek na farmakokinetiku buprenorfinu
Buprenorfin se primárně metabolizuje glukuronidací a menší měrou (okolo 30 %) prostřednictvím
CYP3A4. Současná léčba inhibitory CYP3A4 může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím se
zesílenou účinností buprenorfinu.
Studie lékové interakce s inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem neprokázala klinicky relevantní
zvýšení středních hodnot maximální (Cmax) nebo celkové (AUC) expozice buprenorfinu při použití
buprenorfinu s ketokonazolem v porovnání s použitím buprenorfinu samotného.
Interakce mezi buprenorfinem a induktory enzymu CYP3A4 nebyly studovány.
Současné podávání buprenorfinu a enzymových induktorů (např. fenobarbitalu, karbamazepinu,
fenytoinu a rifampicinu) by mohlo vést ke zvýšení clearance, což by se projevilo snížením účinnosti.
Omezení průtoku krve játry navozené některými celkovými anestetiky (např. halotanem) a dalšími
léčivými přípravky může vést ke snížené rychlosti eliminace buprenorfinu v játrech.
Farmakodynamické interakce
Buprenorfin se musí používat s opatrností v kombinaci:
- serotonergními léčivými látkami, např. inhibitory MAO, selektivními inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI)
nebo tricyklickými antidepresivy, neboť dochází ke zvýšení rizika serotoninového syndromu, což
je potenciálně život ohrožující onemocnění (viz bod 4.4).
- s dalšími látkami tlumícími centrální nervový systém: další deriváty opioidů (analgetika a
antitusika obsahující např. morfin, dextropropoxyfen, kodein, dextrometorfan nebo noskapin). Některá
antidepresiva, sedativní antagonisté receptoru H1, alkohol, anxiolytika, neuroleptika, klonidin a
příbuzné látky. Tyto kombinace zesilují aktivitu tlumící CNS.
Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky,
zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na
CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).
V typických analgetických dávkách je buprenorfin popisován jako čistý agonista na mí receptorech.
V klinických studiích s buprenorfinem byly subjekty léčené opioidy, které jsou plnými agonisty na mí
receptorech (až do 90 mg perorálního morfinu nebo ekvivalentů perorálního morfinu za den),
převedeny na buprenorfin. Během přechodu z původního opioidu na buprenorfin nebyl hlášen žádný
abstinenční syndrom ani abstinenční příznaky z vysazení opioidů (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
O používání buprenorfinu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné údaje nebo jsou údaje omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není
známo. Ke konci těhotenství mohou vysoké dávky buprenorfinu u novorozence vyvolat respirační
depresi, a to i po krátké době podávání. Dlouhodobé podávání buprenorfinu může vyvolat syndrom
z vysazení léku u novorozenců. Proto se buprenorfin nemá používat během těhotenství a u žen, které
mohou otěhotnět a nepoužívají účinnou antikoncepci.
Kojení
Buprenorfin se vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech prokázaly, že buprenorfin může
inhibovat laktaci. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje získané na zvířatech prokázaly
vylučování buprenorfinu do mléka (viz bod 5.3). Proto je nutno se používání buprenorfinu během
kojení vyhýbat.
Fertilita
Žádné údaje o vlivu buprenorfinu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studii fertility a časného
embryonálního vývoje nebyl u samců ani samic potkanů pozorován žádný vliv na reprodukční
parametry (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Buprenorfin má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. I když se používá podle pokynů,
může ovlivnit pacientovy reakce do takové míry, že naruší schopnost bezpečně řídit a obsluhovat
stroje. To platí zejména na začátku léčby, a pokud se podává spolu s jinými centrálně působícími
látkami včetně alkoholu, trankvilizérů, sedativ a hypnotik. Lékař musí dát individuální doporučení. Při
používání stabilní dávky není obecné omezení nezbytné.
Pacienti, kteří jsou takto ovlivněni a zaznamenají nežádoucí účinky (např. závratě, ospalost,
rozmazané vidění) během zahajování léčby nebo při titrování na vyšší dávku, nesmějí řídit nebo
obsluhovat stroje alespoň 24 hodin po odstranění transdermální náplasti.
4.8 Nežádoucí účinky
Závažné nežádoucí účinky, které mohou být spojeny s léčbou buprenorfinem v klinické praxi, jsou
podobné závažným nežádoucím účinkům, které se pozorují u ostatních opioidních analgetik, včetně
respirační deprese (zvláště při použití spolu s dalšími látkami tlumícími CNS) a hypotenze (viz bod
4.4).
Vyskytly se následující nežádoucí účinky:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Třída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzi-
tivita
Anafylak-
tická reakce
Anafylak-
toidní reakce
Poruchy
metabolismu
a výživy
Anorexie Dehydratace
Psychiatrické
poruchy
Zmatenost
Deprese
Nespavost
Nervozita
Úzkost
Afektivní
labilita
Poruchy
spánku
Neklid
Agitovanost
Euforická
nálada
Halucinace
Pokles libida
Noční děsy
Agresivita
Psychotická
porucha
Léková
závislost
Změny
nálady
Depersonali-
zace
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy
Závrať
Somnolence
Tremor Sedace
Dysgeuzie
Dysartrie
Hypoestézie
Zhoršení
paměti
Migréna
Synkopa
Abnormální
koordinace
pohybů
Poruchy
pozornosti
Parestézie
Porucha
rovnováhy
Porucha řeči
Mimovolní
svalové
kontrakce
Záchvaty
Poruchy oka Suché oči
Rozmazané
vidění
Porucha
vidění,
Otok víček
Mióza
Poruchy ucha
a labyrintu
Tinitus
Vertigo
Bolest ucha
Srdeční
poruchy
Palpitace
Tachykardie
Angina
pectoris
Cévní
poruchy
Hypotenze
Oběhový
kolaps
Hypertenze
Vazodilatace
Ortostatická
hypotenze
Zarudnutí
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Kašel
Sípání
Škytavka
Respirační
deprese
Respirační
selhání
Zhoršení
astmatu
Hyperventi-
lace
Rinitida
Gastro-
intestinální
poruchy
Zácpa
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Průjem
Dyspepsie
Sucho v
ústech
Flatulence Dysfagie
Ileus
Divertiku-
litida
Poruchy jater
a žlučových
cest
Žlučníková
kolika
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Svědění
Erytém
Vyrážka
Pocení
Exantém
Suchá kůže
Kopřivka
Otok
obličeje
Pustuly
Puchýřky
Kontaktní
dermatitida,
změny
zbarvení
kůže v místě
aplikace
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Svalová
slabost
Myalgie
Svalové
spasmy
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Inkontinence
moči
Retence
moči
Opožděný
začátek
močení
Poruchy
reprodukční-
ho systému a
prsu
Erektilní
dysfunkce
Sexuální
dysfunkce
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Zánět
v místě
aplikace,
včetně
erytému,
otoku
v místě
aplikace,
svědění v
místě
aplikace,
vyrážky
Vyčerpanost
Astenie
Periferní
edém
Únava
Pyrexie
Rigor
Otok
Syndrom
z vysazení
léku
Dermatitida
v místě
aplikace*
Bolest na
hrudi
Onemocnění
podobné
chřipce
Syndrom
z vysazení
léku u
novorozenců
v místě
aplikace
Vyšetření Zvýšení
hladiny
alaninamino-
transferázy
Úbytek
tělesné
hmotnosti
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Náhodné
poranění
Pád
* V některých případech se objevily pozdní alergické reakce s výraznými známkami zánětu.
V takovém případě je nutno léčbu buprenorfinem ukončit.
Riziko fyzické závislosti je u buprenorfinu nízké. Po vysazení buprenorfinu jsou abstinenční příznaky
nepravděpodobné. Může tomu tak být v důsledku velmi pomalé disociace buprenorfinu z opioidních
receptorů a kvůli postupnému snižování plazmatických koncentrací buprenorfinu (obvykle po dobu
30 hodin po odstranění poslední náplasti). Po dlouhodobém používání buprenorfinu však nelze
abstinenční příznaky podobné příznakům po vysazení opioidů zcela vyloučit. Tyto příznaky zahrnují
agitovanost, úzkost, nervozitu, nespavost, hyperkinezi, třes a gastrointestinální poruchy.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Příznaky
Lze očekávat symptomy podobné symptomům po jiných centrálně působících analgetikách. Zahrnují
respirační depresi, sedaci, ospalost, nauzeu, zvracení, kardiovaskulární kolaps a výraznou miózu.
Léčba
Všechny transdermální náplasti je nutno z pacientovy kůže odstranit.
Je nutno zajistit a udržovat průchodnost dýchacích cest, podle potřeby zavést asistovanou nebo řízenou
respiraci a udržovat odpovídající tělesnou teplotu a rovnováhu tekutin. Podle potřeby se má podávat
kyslík, intravenózní tekutiny, vazopresorické látky a zavést další podpůrná opatření.
Účinky buprenorfinu může zvrátit specifický opioidní antagonista, jako je naloxon, ačkoliv naloxon
může být v tomto směru méně účinný, než ostatní μ-opioidní agonisté. Léčba kontinuálně podávaným
intravenózním naloxonem se má zahájit na obvyklých dávkách, mohou však být nutné i vysoké dávky.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidy, deriváty oripavinu
ATC kód: N02AEBuprenorfin je parciálním opioidním agonistou, který působí na opioidním receptoru mí. Rovněž
vykazuje antagonistickou aktivitu na opioidním receptoru kappa.
Účinnost byla prokázána v sedmi pivotních studiích fáze III trvajících až 12 týdnů u pacientů
s nenádorovou bolestí s různou etiologií. Studie zahrnovaly pacienty se středně silnými a silnými
bolestmi při osteoartróze a bolestmi zad. Buprenorfin v porovnání s placebem prokázal klinicky
významné snížení skóre bolesti (přibližně 3 body na stupnici BS-11) a významně lepší zvládání
bolesti.
U pacientů s nenádorovou bolestí byla provedena také dlouhodobá, otevřená, prodloužená studie
(n=384). Při chronickém podávání byla u 63 % pacientů kontrola bolesti udržena po dobu 6 měsíců, u
39 % pacientů po dobu 12 měsíců, u 13 % pacientů po dobu 18 měsíců a u 6 % po dobu 21 měsíců.
Přibližně 17 % pacientů bylo stabilizováno na dávce 5 mg, 35 % na dávce 10 mg a 48 % na dávce
20 mg.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Existují důkazy o enterohepatální recirkulaci.
Studie na jalových a březích potkanech prokázaly, že buprenorfin prostupuje hematoencefalickou a
placentární bariérou. Koncentrace v mozku (kde se nacházel pouze nezměněný buprenorfin) po
parenterálním podání byly 2krát až 3krát vyšší, než po perorálním podání. Po intramuskulárním nebo
perorálním podání se buprenorfin zjevně akumuluje v gastrointestinálním luminu plodu –
pravděpodobně v důsledku vylučování do žluči, protože enterohepatální oběh není zcela vyvinut.
Jedna transdermální náplast poskytuje rovnoměrné dodávky buprenorfinu po dobu až sedm dní a
ustáleného stavu se dosáhne během druhé aplikace. Po odstranění buprenorfinu jeho koncentrace
klesají s průměrným poločasem eliminace v rozsahu od 31 do 45 hodin.
Absorpce
Po aplikaci přípravku Buprenorfin Stada difunduje buprenorfin z transdermální náplasti kůží.
V klinických farmakologických studiích byl medián doby, za kterou transdermální náplasti
s buprenorfinem se silou 10 mikrogramů/hodinu dodaly detekovatelné koncentrace buprenorfinu
(25 pikogramů/ml), přibližně 17 hodin. Analýza reziduálního buprenorfinu v transdermálních
náplastech po 7 dnech používání ukazuje přibližně 15 % původní dodané dávky. Studie biologické
dostupnosti, v porovnání s intravenózním podáním, potvrzuje, že toto množství se absorbuje
systémově. Koncentrace buprenorfinu zůstávají během 7denní aplikace náplasti relativně konstantní.
Místo aplikace
Studie na zdravých subjektech prokázala, že farmakokinetický profil buprenorfinu dodávaného
transdermální náplastí s buprenorfinem je podobný, pokud se aplikuje na vnější část nadloktí, horní
část hrudníku nebo na boční stranu hrudníku (střední axilární čára, 5. mezižeberní oblast). Absorpce se
v určitém rozmezí v závislosti na místě aplikace mění, přičemž expozice je nejvíce zhruba o 26 %
vyšší, pokud se náplast aplikuje na horní část zad v porovnání s boční stranou hrudníku.
Ve studii na zdravých subjektech, které dostávaly transdermální náplast s buprenorfinem opakovaně
na stejné místo, byla pozorována téměř dvojnásobná expozice při zachování 14denního odstupu mezi
aplikacemi. Z tohoto důvodu se doporučuje rotace aplikačních míst, přičemž nová transdermální
náplast se na stejné místo kůže nesmí aplikovat po dobu 3 až 4 týdnů.
Ve studii na zdravých subjektech vyvolávala aplikace vyhřívací podložky přímo na transdermální
náplast přechodné 26% až 55% zvýšení koncentrací buprenorfinu v krvi. Koncentrace se vracely do
normálu během 5 hodin po odstranění zdroje tepla. Z tohoto důvodu se nedoporučuje přikládání
přímých zdrojů tepla, jako jsou láhve s teplou vodou, vyhřívací podložky nebo elektrické dečky přímo
na transdermální náplast. Vyhřívací podložka přiložená na místo aplikace buprenorfinové
transdermální náplasti ihned po jejím odlepení neměla na absorpci z kožního depa vliv.
Distribuce
Buprenorfin je přibližně z 96 % vázán na plazmatické proteiny.
Studie s intravenózním podáváním buprenorfinu prokázaly velký distribuční objem, což ukazuje na
rozsáhlou distribuci buprenorfinu. Ve studii intravenózně podávaného buprenorfinu u zdravých
subjektů byl distribuční objem v ustáleném stavu 430 litrů, což odráží velký distribuční objem
a lipofilitu léčivé látky.
Po intravenózním podání se buprenorfin a jeho metabolity vylučují do žluči a během několika minut
se distribuují do mozkomíšního moku. Zdá se, že koncentrace buprenorfinu v mozkomíšním moku
dosahují přibližně 15 až 25 % souběžných koncentrací v plazmě.
Biotransformace a eliminace
Metabolizace buprenorfinu v kůži po aplikaci buprenorfinu v transdermální náplasti je zanedbatelná.
Po transdermální aplikaci se buprenorfin eliminuje metabolizací v játrech, s následným vyloučením do
žluči a renální exkrecí rozpustných metabolitů. Metabolizace v játrech, která probíhá prostřednictvím
enzymů CYP3A4 a UGT1A1/1A3, vede ke vzniku dvou primárních metabolitů, norbuprenorfinu
a buprenorfin 3-O-glukuronidu.
Norbuprenorfin se před eliminací glukuroniduje. Buprenorfin se rovněž eliminuje do stolice. Ve studii
u pacientů po operaci bylo prokázáno, že celková eliminace buprenorfinu je přibližně 55 l/h.
Norbuprenorfin je jediným známým aktivním metabolitem buprenorfinu.
Vliv buprenorfinu na farmakokinetiku jiných léčivých látek
Na základě in vitro studií na lidských mikrosomech a hepatocytech nemá buprenorfin v koncentracích
dosahovaných při používání transdermální náplasti se silou 20 mikrogramů/h potenciál inhibovat
metabolizaci katalyzovanou enzymy systému CYP450: CYP1A2, CYP2A6 a CYP3A4. Vliv na
metabolizaci katalyzovanou CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 nebyl studován.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Reprodukční a vývojová toxicita
U potkanů ošetřovaných buprenorfinem nebyl zjištěn žádný vliv na fertilitu nebo celkovou
reprodukční výkonnost. Ve studiích toxicity pro embryofetální vývoj u potkanů a králíků dostávajících
buprenorfin nebyla embryofetální toxicita pozorována. Ve studii pre- a postnatální vývojové toxicity
buprenorfinu na potkanech byla zjištěna mortalita mláďat, snížená tělesná hmotnost mláďat a současně
snížený příjem potravy a klinické projevy u matek.
Genotoxicita
Standardní sestava testů genotoxicity ukazuje, že buprenorfin není genotoxický.
Karcinogenita
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyly zjištěny žádné důkazy karcinogenního
potenciálu relevantní pro lidi.
Systémová toxicita a kožní toxicita
Ve studiích toxicity po jednorázové dávce a po opakovaných dávkách na potkanech, králících,
morčatech, psech a miniprasatech vyvolávala buprenorfinová transdermální náplast minimální nebo
nevyvolávala žádné nepříznivé systémové příhody, přičemž u všech zkoumaných druhů bylo
pozorováno podráždění kůže.
Dostupné toxikologické údaje nenaznačovaly sensibilizující potenciál pomocných látek obsažených
v transdermálních náplastech.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Adhezivní vrstva (obsahující buprenorfin):
povidon Kkyselina levulová
oleyl-oleát
adhezivní akrylátový kopolymer 387-
Adhezivní vrstva (bez buprenorfinu):
adhezivní akrylátový kopolymer 387-
Separační fólie mezi adhezivní vrstvou s buprenorfinem a vrstvou bez buprenorfinu: pegoterátová
fólie
Zadní fólie:
polyester
Krycí vrstva:
silikonizovaná pegoterátová folie
Inkoust
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
[15 mikrogramů/h]:
21 měsíců
[25 mikrogramů/h, 30 mikrogramů/h a 40 mikrogramů/h]:
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
[15 mikrogramů/h]:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
[25 mikrogramů/h, 30 mikrogramů/h a 40 mikrogramů/h]:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Každá transdermální náplast je jednotlivě zabalena v dětském bezpečnostním sáčku vyrobeném
z vrstveného kompozitního materiálu, který sestává z papíru/PET/PE/Al/PEAA. Jeden sáček obsahuje
jednu transdermální náplast.
Velikosti balení:
Balení obsahuje 4, 8 nebo 12 jednotlivě balených transdermálních náplastí.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Použité transdermální náplasti se musí přeložit napůl, adhezivní stranou dovnitř.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Buprenorfin Stada 15 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/064/19-C
Buprenorfin Stada 25 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/065/19-C
Buprenorfin Stada 30 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/066/19-C
Buprenorfin Stada 40 mikrogramů/h transdermální náplast: 65/067/19-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3.9.
10. DATUM REVIZE TEXTU
19. 8.
Více o léku Buprenorfin stada
Buprenorfin stada
薬局からのオファーでの商品の選択
