Bosentan abdi

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX01

Mechanismus účinku

Bosentan je duální antagonista endotelinového receptoru (ERA) s afinitou jak k endotelinovému
receptoru A, tak k endotelinovému receptoru B (ETA a ETB). Bosentan snižuje pulmonální i
systémovou vaskulární rezistenci, což má za následek zvýšení minutového srdečního objemu bez
zvýšení srdeční frekvence.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedním z nejúčinnějších známých vazokonstriktorů, může také
způsobit fibrózu, proliferaci buněk, srdeční hypertrofii a přestavbu a působí prozánětlivě. Tyto účinky
jsou zprostředkovány vazbou endotelinu na receptory ETA a ETB lokalizované v endotelu a buňkách
hladkých svalů cév. Koncentrace ET-1 ve tkáních a plazmě jsou zvýšeny při různých
kardiovaskulárních poruchách a onemocněních pojivové tkáně včetně plicní arteriální hypertenze,
sklerodermie, akutního a chronického srdečního selhání, ischemie myokardu, systémové hypertenze a
aterosklerózy, což svědčí o patogenní úloze ET-1 při těchto onemocněních. Při plicní arteriální
hypertenzi a srdečním selhání za nepřítomnosti antagonismu na endotelinovém receptoru jsou zvýšené
koncentrace ET-1 v silné korelaci se závažností a prognózou těchto onemocnění.

Bosentan soutěží s vazbou ET-1 a jiných ET peptidů na receptory ETA i ETB, přičemž afinita k
receptorům ETA (Ki = 4,1–43 nanomolů) je mírně vyšší než afinita k receptorům ETB (Ki = 38–nanomolů). Bosentan je specifickým antagonistou receptorů ET a na jiné receptory se neváže.

Účinnost

Zvířecí modely

U zvířecích modelů plicní hypertenze snížilo chronické perorální podávání bosentanu plicní cévní
rezistenci a zvrátilo plicní vaskulární rezistenci a hypertrofii pravé komory. U zvířecího modelu plicní
fibrózy bosentan snižoval ukládání kolagenu v plicích.

Účinnost u dospělých pacientů s plicní arteriální hypertenzí

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie
u 32 (studie AC-052-351) a 213 (studie AC-052-352, [BREATHE-1]) dospělých pacientů s plicní
arteriální hypertenzí stupně III–IV podle funkční klasifikace WHO (primární plicní hypertenzí nebo
plicní hypertenzí sekundární především ke sklerodermii). Po čtyřech týdnech podávání bosentanu
62,5 mg dvakrát denně byly udržovacími dávkami hodnocenými v těchto studiích 125 mg dvakrát
denně ve studii AC-052-351 a 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně ve studii AC-052-352.

Bosentan byl přidán ke stávající terapii pacientů, která mohla zahrnovat kombinaci antikoagulancií,
vazodilatancií (např. blokátorů kalciových kanálů), diuretik, kyslíku a digoxinu, nikoli však
epoprostenolu. Kontrolou bylo placebo a stávající terapie.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla pro každou studii změna vzdálenosti dosažené
šestiminutovou chůzí ve 12. týdnu v první studii a v 16. týdnu ve druhé studii. V obou studiích
vyvolalo podávání bosentanu významné zvýšení zátěžové kapacity. V primárním cílovém parametru
každé studie činilo prodloužení vzdálenosti chůze oproti výchozí hodnotě po korekci na placebo
76 metrů (p = 0,02; t-test), respektive 44 metrů (p = 0,0002; Mannův-Whitneyův U test). Rozdíly mezi
dvěma skupinami léčenými dávkou 125 mg dvakrát denně a 250 mg dvakrát denně nebyly statisticky
významné, nicméně ve skupině, které byla podávána dávka 250 mg dvakrát denně, existoval trend
směrem ke zlepšení zátěžové kapacity.

Strana
U podsouboru populace pacientů bylo zlepšení ušlé vzdálenosti znatelné po 4 týdnech terapie,
nepochybně evidentní po 8 týdnech terapie a udrželo se až do 28 týdnů dvojitě zaslepené terapie.

V retrospektivní analýze respondentů, založené na změnách ušlé vzdálenosti, funkční klasifikaci podle
WHO a dušnosti u 95 pacientů randomizovaných do skupiny, která v placebem kontrolovaných
studiích dostávala bosentan 125 mg dvakrát denně, bylo zjištěno, že v 8. týdnu došlo u 66 pacientů ke
zlepšení, 22 pacientů bylo stabilizovaných a u 7 pacientů došlo ke zhoršení. Z 22 pacientů, kteří byli
v 8. týdnu stabilizovaní, došlo u 6 pacientů v 12./16. týdnu ke zlepšení a u 4 pacientů ke zhoršení
oproti výchozí hodnotě. Ze 7 pacientů, u kterých došlo 8. týden ke zhoršení, došlo v 12./16. týdnu u
pacientů ke zlepšení a u 4 pacientů ke zhoršení oproti výchozí hodnotě.

Invazivní hemodynamické parametry byly stanoveny pouze v první studii. Léčba bosentanem vedla
k významnému zvýšení srdečního indexu doprovázenému významným snížením plicního arteriálního
tlaku, plicní vaskulární rezistence a středního tlaku v pravé síni.

Během léčby bosentanem bylo pozorováno zmírnění symptomů plicní arteriální hypertenze. Měření
dušnosti během testů chůzí ukázalo u pacientů léčených bosentanem zlepšení. Ve studii AC-052-byla u 92 % z 213 pacientů výchozí hodnota klasifikována jako stupeň III a u 8 % jako stupeň IV
funkční klasifikace podle WHO. Terapie bosentanem vedla ke zlepšení funkční klasifikace podle
WHO u 42,4 % pacientů (placebo 30,4 %). Celková změna funkční klasifikace podle WHO byla
během obou studií významně lepší u pacientů léčených bosentanem než u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo. Ve 28. týdnu byla léčba bosentanem spojena s významným snížením podílu
klinického zhoršení ve srovnání s placebem (10,7 % vs. 37,1 %; p = 0,0015).

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii (AC-052-364;
[EARLY]) dostávalo 185 pacientů s PAH stupně II podle funkční klasifikace WHO (s průměrnou
výchozí hodnotou vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí 435 m) po dobu 4 týdnů bosentan
62,5 mg dvakrát denně a poté 125 mg dvakrát denně (n = 93), případně po dobu 6 měsíců placebo
(n = 92). Do studie byli zařazeni pacienti, kteří pro PAH dosud nebyli léčeni (n = 156) nebo užívali
stabilní dávku sildenafilu (n = 29). Přidruženými primárními cílovými parametry byly procentuální
změna plicní vaskulární rezistence (PVR) oproti výchozí hodnotě a změna vzdálenosti dosažené
šestiminutovou chůzí oproti výchozí hodnotě po šesti měsících v porovnání se skupinou, která
dostávala placebo. Následující tabulka uvádí analýzy předem specifikované v protokolu.

PVR (dyn. s/cm5) Vzdálenost při šestiminutové
chůzi (m)
Placebo
(n = 88)
Bosentan
(n = 80)
Placebo
(n = 91)
Bosentan
(n = 86)
Výchozí hodnota; průměr (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83)
Změna oproti výchozí hodnotě;
průměr (SD)
128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74)
Léčebný účinek -22,6 % Meze intervalu 95%
spolehlivosti (95% CL)
-34, -10 -4, Hladina statistické významnosti
p
<0,0001 0,CL = meze intervalu spolehlivosti; PVR = plicní vaskulární rezistence; SD = směrodatná odchylka
Léčba bosentanem byla spojena se snížením míry klinického zhoršení, definované jako kombinovaný
parametr složený z progrese symptomů, hospitalizace pro PAH nebo úmrtí ve srovnání s placebem
(poměrné snížení rizika 77 %, 95% interval spolehlivosti 20–94 %, p = 0,0114). Hlavní složkou
léčebného účinku bylo zlepšení komponenty progrese symptomů. Ve skupině léčené bosentanem
došlo kvůli zhoršení PAH k jedné hospitalizaci a v placebové skupině ke třem hospitalizacím.
V průběhu šestiměsíční dvojitě zaslepené studie bylo v každé z obou sledovaných skupin
zaznamenáno pouze po jednom úmrtí, závěry ve smyslu přežívání nelze proto vyvodit.
Strana

Ode všech 173 pacientů, kteří byli léčeni bosentanem v kontrolované fázi a/nebo kteří přešli z placeba
na bosentan v otevřené části prodloužené fáze studie EARLY, byly získány dlouhodobé údaje.
Průměrná doba trvání léčby bosentanem byla 3,6 ± 1,8 roku (až 6,1 roku), přičemž 73 % pacientů bylo
léčeno nejméně 3 roky a 62 % nejméně 4 roky. Pacienti mohli být v otevřené prodloužené části studie
léčeni dalšími léky proti PAH podle potřeby. U většiny pacientů byla diagnostikována idiopatická
nebo dědičná plicní arteriální hypertenze (61 %). Celkem 78 % pacientů zůstalo ve funkční třídě II
podle WHO. Odhady přežití podle Kaplana-Meiera činily 90 % po 3 letech, respektive 85 % po
letech od zahájení léčby. Ve stejných časech nebylo u 88 % a 79 % pacientů zaznamenáno zhoršení
PAH (definované jako úmrtí ze všech příčin, transplantace plic, síňová septostomie nebo zahájení
léčby intravenózními nebo subkutánními prostanoidy). Relativní přínos předchozí léčby placebem
ve dvojitě zaslepené fázi a přínos jiných medikací nasazených v otevřené prodloužené části nejsou
známy.

V prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (AC-
052-405 [BREATHE-5]) dostávali pacienti s plicní arteriální hypertenzí stupně III podle funkční
klasifikace WHO a Eisenmengerovým syndromem sdruženým s vrozeným srdečním onemocněním po
týdny bosentan 62,5 mg dvakrát denně a poté po dobu dalších 12 týdnů 125 mg dvakrát denně
(n = 37, z nichž 31 mělo obousměrný zkrat převážně zprava doleva). Primárním cílem bylo prokázat,
že bosentan nezhoršuje hypoxemii. Po 16 týdnech se průměrná saturace kyslíkem u skupiny užívající
bosentan zvýšila o 1,0 % (95% interval spolehlivosti; 0,7–2,8 %) v porovnání se skupinou užívající
placebo (n = 17 pacientů), což dokazuje, že bosentan nezpůsobil zhoršení hypoxemie. Průměrná plicní
vaskulární rezistence byla u skupiny užívající bosentan významně snížena (s převažujícím účinkem
pozorovaným u podskupiny pacientů s obousměrným nitrosrdečním zkratem). Průměrné prodloužení
vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí korigované na placebo po 16 týdnech činilo 53 m
(p = 0,0079), což odráží zlepšení zátěžové kapacity. Dvacet šest pacientů pokračovalo v užívání
bosentanu ve 24týdenní otevřené prodloužené fázi (AC-052-409) studie BREATHE-5 (průměrné
trvání léčby 24,4 ± 2,0 týdne) a účinnost obecně přetrvávala.

U 16 pacientů s PAH stupně III funkční klasifikace podle WHO se současnou infekcí HIV byla
provedena otevřená, nekomparativní studie (AC-052-362; [BREATHE-4]). Pacienti byli léčeni po
týdny bosentanem 62,5 mg dvakrát denně a poté po dobu dalších 12 týdnů 125 mg dvakrát denně.
Po 16 týdnech léčby bylo zjištěno významné zlepšení zátěžové kapacity oproti výchozímu stavu:
průměrné prodloužení vzdálenosti dosažené šestiminutovou chůzí činilo 91,4 metru nad průměrných
332,6 metru při výchozím stavu (p < 0,001). Pokud jde o účinky bosentanu na účinnost
antiretrovirových léků, nelze učinit žádné závěry (viz také bod 4.4).

Nejsou studie, které by prokázaly přínos léčby přípravkem Bosentan Abdi na přežití. Kvalita života
však byla dlouhodobě sledována u všech 235 pacientů léčených bosentanem ve dvou stěžejních,
placebem kontrolovaných, studiích (AC-052-351 a AC-052-352) a/nebo ve dvou jejich
nekontrolovaných otevřených prodlouženích. Průměrná doba expozice bosentanu byla 1,9 roku ±
0,7 roku; (min: 0,1 roku; max.: 3,3 roku), přičemž pacienti byli sledováni průměrně 2,0 ± 0,6 roku.
Většina pacientů měla diagnostikovánu primární plicní hypertenzi (72 %) a byla zařazena do třídy III
podle funkční klasifikace WHO (84 %). V této celkové populaci byly odhady přežití podle Kaplana-
Meiera po 1 roku od zahájení léčby bosentanem 93 % a po 2 letech od zahájení léčby 84 %. Odhady
přežití byly nižší v podskupině pacientů s PAH, která vznikla sekundárně k systémové skleróze.
Odhady mohou být ovlivněny počáteční léčbou epoprostenolem u 43 z 235 pacientů.

Studie provedené u dětí s plicní arteriální hypertenzí

BREATHE-3 (AC-052-356)
Bosentan ve formě potahovaných tablet byl hodnocen v otevřené nekontrolované studii
u 19 pediatrických pacientů s plicní arteriální hypertenzí ve věku 3 až 15 let. Tato studie byla původně
navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2). Pacienti měli primární plicní hypertenzi
(10 pacientů) nebo plicní arteriální hypertenzi související s kongenitální srdeční vadou (9 pacientů) a
Strana
byli při zahájení studie zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 15 pacientů, 79 %)
nebo stupně III (n = 4 pacienti, 21 %). Pacienti byli na dobu dvanácti týdnů rozděleni do tří
hmotnostních skupin a podle toho jim byla stanovena výše dávek bosentanu přibližně 2 mg/kg dvakrát
denně. Polovina pacientů v každé skupině byla již léčena intravenózně podávaným epoprostenolem a
dávka epoprostenolu zůstala konstantní po celou dobu trvání studie.

Hemodynamika byla měřena u sedmnácti pacientů. Průměrné zvýšení výchozích hodnot srdečního
indexu bylo 0,5 l/min/m2, průměrné snížení průměrného plicního arteriálního tlaku bylo 8 mmHg a
průměrné snížení plicní vaskulární rezistence (PVR) bylo 389 dyn·s·cm-5. Tato hemodynamická
zlepšení výchozích hodnot byla při souběžném podávání epoprostenolu nebo bez něj podobná. Změny
výchozích hodnot parametrů zátěžové kapacity byly ve 12. týdnu vysoce variabilní a žádná z nich
nebyla významná.


FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)
Studie FUTURE 1 byla otevřenou, nekontrolovanou studií, která byla provedena s bosentanem
ve formě dispergovatelných tablet podávaným v udržovací dávce 4 mg/kg dvakrát denně 36 pacientům
od 2 do 11 let věku. Studie byla primárně navržena jako farmakokinetická studie (viz bod 5.2).
Na začátku studie měli pacienti idiopatickou (31 pacientů [86 %]) nebo familiární (5 pacientů [14 %])
PAH a byli zařazeni podle funkční klasifikace WHO do stupně II (n = 23 pacientů, 64 %) nebo stupně
III (n = 13 pacientů, 36 %). Ve studii FUTURE 1 byla střední doba expozice hodnocené léčbě
13,1 týdne (rozmezí: 8,4 až 21,1). 33 z těchto pacientů byla poskytnuta pokračující léčba bosentanem
ve formě dispergovatelných tablet v dávce 4 mg/kg dvakrát denně v nekontrolované prodloužené fázi
studie FUTURE 2 po střední dobu celkového trvání léčby 2,3 roku (rozmezí: 0,2 až 5,0 roku).
Na začátku studie FUTURE 1 užívalo 9 pacientů epoprostenol. U 9 pacientů byla během studie nově
zahájena léčba specifická pro PAH. Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí, transplantace plic
nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 78,9 %. Odhad celkového
přežití dle Kaplana-Meiera po 2 letech byl 91,2 %.

FUTURE 3 (AC-052-373)
V této otevřené, randomizované studii se 32 mg bosentanu ve formě dispergovatelných tablet bylo
64 dětí se stabilní PAH ve věku od 3 měsíců do 11 let randomizováno do skupiny léčené po dobu
24 týdnů bosentanem v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (n = 33) nebo 2 mg/kg třikrát denně (n = 31).
43 dětí (67,2 %) bylo ve věku ≥ 2 roky až 11 let, 15 dětí (23,4 %) bylo ve věku mezi 1 a 2 roky a
dětí (9,4 %) bylo ve věku mezi 3 měsíci a 1 rokem. Studie byla primárně navržena jako
farmakokinetická studie (viz bod 5.2), přičemž cílové parametry účinnosti byly pouze exploratorní.
Etiologie PAH, podle klasifikace Dana Point, zahrnovala idiopatickou PAH (46 %), dědičnou PAH
(3 %), PAH související s korektivním chirurgickým zákrokem na srdci (38 %) a PAH-městnavé
srdeční selhání související s levo-pravými zkraty, včetně Eisenmengerova syndromu (13 %).
Na začátku léčby hodnoceným přípravkem byli pacienti zařazeni podle funkční klasifikace WHO
do stupně I (n = 19 pacientů, 29 %), stupně II (n = 27 pacientů, 42 %) nebo stupně III (n = 18 pacientů,
28 %). Při vstupu do studie byli pacienti léčeni léčivými přípravky proti PAH (nejčastěji samotným
inhibitorem PDE-5 [sildenafil] [35,9 %], samotným bosentanem [10,9 %] a u 10,9 % pacientů
kombinací bosentanu, iloprostu a sildenafilu) a v průběhu studie pokračovali ve své léčbě PAH.

Na začátku studie byla méně než polovina zařazených pacientů (45,3 % = 29/64) léčena bosentanem
samotným nekombinovaným s dalšími léčivými přípravky proti PAH. Během 24 týdnů hodnocené
léčby 40,6 % pacientů (26/64) setrvalo na monoterapii bosentanem, aniž by u nich došlo ke zhoršení.
Analýza celkové zahrnuté populace (64 pacientů) prokázala, že většina zůstala během doby léčby
přinejmenším stabilní (tj. bez zhoršení) na základě nepediatrického specifického funkčního hodnocení
dle WHO (97 % dvakrát denně, 100 % třikrát denně) a na základě lékařova celkového klinického
dojmu (94 % dvakrát denně, 93 % třikrát denně). Odhad nepřítomnosti zhoršení PAH (úmrtí,
transplantace plic nebo hospitalizace kvůli zhoršení PAH) dle Kaplana-Meiera po 24 týdnech byl
96,9 % ve skupině s podáváním dvakrát denně a 96,7 % ve skupině s podáváním třikrát denně.

Strana
Při podávání dávky 2 mg/kg třikrát denně v porovnání s dávkou 2 mg/kg dvakrát denně nebyl
prokázán žádný klinický přínos.

Studie provedená u novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí novorozenců (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)
Šlo o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou randomizovanou studii u předčasně nebo v termínu
narozených novorozenců (gestační věk 36 až 42 týdnů) s PPHN. Pacienti se suboptimální odpovědí
na inhalovaný oxid dusnatý (iNO) navzdory nejméně 4 hodinám kontinuální léčby byli léčeni
bosentanem ve formě dispergovatelných tablet v dávce 2 mg/kg dvakrát denně (N = 13) nebo
placebem (N = 8) podávaným nasogastrickou sondou jako přídatná léčba k iNO do kompletního
vysazení iNO nebo do selhání léčby (definované jako potřeba extrakorporální membránové oxygenace
[ECMO] nebo nasazení alternativního plicního vasodilatátoru) po dobu maximálně 14 dní.
Střední doba expozice hodnocené léčbě byla 4,5 (rozmezí: 0,5 až 10,0) dní ve skupině léčené
bosentanem a 4,0 (rozmezí: 2,5 až 6,5) dní ve skupině léčené placebem.

Výsledky u této populace nenaznačily dodatečný přínos bosentanu:
• střední doba do úplného vysazení iNO byla 3,7 dne (meze intervalu 95% spolehlivosti [CLs]
1,17, 6,95) u bosentanu a 2,9 dne (95% CLs 1,26, 4,23) u placeba (p = 0,34).
• střední doba do úplného vysazení mechanické ventilace byla 10,8 dne (95% CLs 3,21,
12,21 dne) u bosentanu a 8,6 dne (95% CLs 3,71, 9,66 dne) u placeba (p = 0,24).
• u jednoho pacienta ve skupině léčené bosentanem došlo k selhání léčby (potřeba ECMO podle
definice dle protokolu), což bylo stanoveno na základě zvyšujících se hodnot oxygenačního indexu
během 8 hodin po první dávce hodnoceného léčiva. Tento pacient se během 60 dní následného
pozorování uzdravil.

Kombinace s epoprostenolem

Kombinace bosentanu a epoprostenolu byla sledována ve dvou studiích: AC-052-355 (BREATHE-2)
a AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená,
paralelně uspořádaná studie bosentanu oproti placebu u 33 pacientů se závažnou plicní arteriální
hypertenzí, kteří byli souběžně léčeni epoprostenolem. AC-052-356 byla otevřená, nekontrolovaná
studie; 10 z 19 pediatrických pacientů bylo během dvanáctitýdenní studie léčeno souběžně
bosentanem a epoprostenolem. Bezpečnostní profil kombinace se nelišil od očekávaného profilu u
každého přípravku a kombinovaná terapie byla u dětí i dospělých dobře tolerována. Klinický přínos
kombinace nebyl prokázán.

Systémová skleróza s probíhajícím vředovým onemocněním prstů

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studie
u 122 (Studie AC-052-401 [RAPIDS-1] a 190 (Studie AC-052-331 [RAPIDS-2]) dospělých pacientů
se systémovou sklerózou a vředovým onemocněním prstů (buď stávající vředy na prstech nebo vředy
na prstech během posledního roku v anamnéze). Ve studii AC-052-331 museli pacienti mít na prstu
alespoň jeden vřed nedávného původu, přičemž napříč oběma studiemi mělo 85 % pacientů při
zahájení studie stávající vředové onemocnění prstů. Po 4 týdnech podávání bosentanu 62,5 mg dvakrát
denně byla hodnocená udržovací dávka v obou těchto studiích 125 mg dvakrát denně. Trvání dvojitě
zaslepené terapie bylo 16 týdnů ve studii AC-052-401 a 24 týdnů ve studii AC-052-331.

Základní způsoby léčby systémové sklerózy a vředů na prstech byly povoleny, pokud byly konstantní
po dobu alespoň 1 měsíce před zahájením léčby a během období dvojitě zaslepené studie.

Počet nových vředů na prstech od zahájení do skončení studie byl v obou studiích primárním
parametrem účinnosti. Léčba bosentanem vedla ve srovnání s placebem k menšímu počtu nových
vředů na prstech v průběhu studie. Ve studii AC-052-401 se během 16 týdnů dvojitě zaslepené terapie
vyvinulo v průměru 1,4 nových vředů na prstech oproti 2,7 nových vředů na prstech ve skupině
Strana
dostávající placebo (p = 0,0042). Ve studii AC-052-331 byly během 24 týdnů dvojitě zaslepené terapie
odpovídající hodnoty 1,9 oproti 2,7 nových vředů na prstech (p = 0,0351). V obou studiích měli
pacienti léčení bosentanem nižší pravděpodobnost vývoje nových vředů na prstech v průběhu studie a
byla u nich delší doba, než se vyvinul nový vřed na prstech, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali
placebo. Tento účinek bosentanu na snížení počtu nových vředů na prstech byl výraznější u pacientů
s četnými vředy na prstech.
V žádné z těchto 2 studií nebyl pozorován žádný účinek na dobu hojení vředů na prstech.