Bixebra

Za fyziologických podmínek se ivabradin rychle uvolňuje z tablet a je ve vodě vysoce rozpustný
(>10 mg/ml). Ivabradin je S-enantiomer, in vivo nebyla prokázána biokonverze. Jako hlavní aktivní
metabolit u člověka byl identifikován N-demethyl derivát ivabradinu.

Absorpce a biologická dostupnost
Ivabradin je po perorálním podání rychle a téměř kompletně absorbován, maximálních plazmatických
hladin dosahuje přibližně za 1 hodinu po podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost
potahovaných tablet je asi 40 %, z důvodu efektu prvního průchodu střevem a játry.
Jídlo zpomalilo absorpci přibližně o 1 hodinu a zvýšilo expozici v plazmě o 20 až 30 %. Užívání tablet
během jídla je doporučováno proto, aby se snížila intra-individuální variabilita v expozici (viz bod
4.2).

Distribuce
Ivabradin je přibližně ze 70 % vázán na plazmatické bílkoviny a distribuční objem v ustáleném stavu
u pacientů činí téměř 100 l. Maximální plazmatické koncentrace po chronickém podávání
v doporučené dávce 5 mg dvakrát denně jsou 22 ng/ml (CV = 29 %). Průměrné plazmatické
koncentrace v ustáleném stavu jsou 10 ng/ml (CV = 38 %).

Biotransformace
Ivabradin je rozsáhle metabolizován v játrech a ve střevě oxidací pouze prostřednictvím cytochromu
P450 3A4 (CYP3A4). Hlavním aktivním metabolitem je N-demethyl derivát (S 18982), s expozicí
přibližně 40 % mateřské látky. Metabolismu tohoto aktivního metabolitu se také účastní CYP3A4.
Ivabradin má nízkou afinitu vůči CYP3A4, nevykazuje klinicky relevantní indukci nebo inhibici
CYP3A4 a proto je nepravděpodobné, že by modifikoval metabolismus nebo plazmatické koncentrace
substrátů CYP3A4. Na druhou stranu silné inhibitory a induktory mohou výrazně ovlivnit plazmatické
koncentrace ivabradinu (viz bod 4.5).

Eliminace
Ivabradin je eliminován s hlavním poločasem 2 hodiny (70-75 % AUC) v plazmě a efektivním
poločasem 11 hodin. Celková clearance je přibližně 400 ml/min a renální clearance je přibližně
70 ml/min. K exkreci metabolitů dochází v podobné míře stolicí a močí. Přibližně 4 % perorální dávky
jsou vyloučena močí v nezměněné podobě.

Linearita/nelinearita
Kinetika ivabradinu je lineární v rozmezí perorálních dávek 0,5-24 mg.

Zvláštní skupiny pacientů
- Starší pacienti: nebyly pozorovány farmakokinetické rozdíly (AUC a Cmax) mezi staršími
pacienty (≥ 65 let) nebo velmi starými pacienty (≥ 75 let) a celkovou populací (viz bod 4.2).
- Porucha funkce ledvin: vliv poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu od 15 až do 60 ml/min)
na farmakokinetiku ivabradinu je minimální, což souvisí s nízkým podílem renální clearance
(přibližně 20 %) na celkové eliminaci ivabradinu a jeho hlavního metabolitu S 18982 (viz bod

Stránka 14 z 4.2).
- Porucha funkce jater: u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Childovo-Pughovo skóre až 7)
byly nevázaná AUC ivabradinu a hlavního aktivního metabolitu přibližně o 20 % vyšší, než u
jedinců s normální funkcí jater. Pro vyvození závěrů u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce jater jsou údaje nedostatečné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou údaje
dostupné (viz body 4.2 a 4.3).
- Pediatrická populace: Farmakokinetický profil ivabradinu u pediatrických pacientů
s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až méně než 18 let je podobný
farmakokinetice popsané u dospělých, když je použito titrační schéma založené na věku a
tělesné hmotnosti.

Farmakokinetické/farmakodynamické (FK/FD) vztahy
Analýza FK/FD vztahů ukázala, že se srdeční frekvence snižuje téměř lineárně se zvyšujícími se
plazmatickými koncentracemi ivabradinu a S 18982 až do dávek 15-20 mg dvakrát denně. Ve vyšších
dávkách již není snížení srdeční frekvence proporcionální k plazmatickým koncentracím ivabradinu a
má tendenci dosažení plató. K vysoké expozici ivabradinu může dojít, pokud je ivabradin podáván v
kombinaci se silnými inhibitory CYP3A4, což může vést k výraznému snížení srdeční frekvence,
ačkoli toto riziko je nižší u středně silných inhibitorů CYP3A4 (viz body 4.3, 4.4 a 4.5). FK/FD vztahy
ivabradinu u pediatrických pacientů s chronickým srdečním selháním ve věku 6 měsíců až méně než
18 let jsou podobné FK/FD vztahům popsaným u dospělých.