Aripiprazole neuraxpharm

Farmakoterapeutická skupina: jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy I se děje
prostřednictvím kombinace částečného agonismu dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1A
receptorů a antagonismu serotoninových 5-HT2A receptorů. Na zvířecích modelech dopaminergní
hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech
dopaminergní hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou
vazebnou afinitu k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A receptorům a
středně vysokou afinitu k dopaminovým D4, serotoninovým 5-HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenergním
a histaminovým H1 receptorům. Aripiprazol také vykazoval středně vysokou vazebnou afinitu k
místu zpětného vychytávání serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům muskarinovým.
Některé z dalších klinických účinků aripiprazolu mohou být vysvětleny interakcí s jinými
receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo serotoninových receptorů.

Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v
nucleus caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dospělí

Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4-6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s
aripiprazolem spojeno statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání
s placebem.

U dospělých pacientů, kteří reagovali na iniciální léčbu, aripiprazol při pokračující léčbě účinně
udržuje klinické zlepšení. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících
pacientů zachovávajících si citlivost k léčivému přípravku po dobu 52 týdnů podobný v obou
skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %). Celkový výskyt dokončení léčby byl signifikantně
vyšší u pacientů na aripiprazolu (43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr
bylo užito aktuálního skóre na hodnotící škále, včetně PANSS a Montgomery-Asberg hodnotící
škály deprese, ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.

V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a
57% u placeba.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie s aripiprazolem neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné
hmotnosti. V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní, klinické studii schizofrenie kontrolované
olanzapinem, která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým
parametrem nárůst tělesné hmotnosti, mělo nejméně 7 % nárůst tělesné hmotnosti od výchozí
hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg při střední hodnotě výchozí tělesné hmotnosti ∼80,5 kg)
signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18, nebo 13% hodnocených pacientů), ve srovnání
s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených pacientů).

Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u
dospělých aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách
celkového cholesterolu, triglyceridů, HDL a LDL.

Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripirazolem (n = 28 242).
Výskyt hyperprolaktinemie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených
aripiprazolem (0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.

Výskyt hypoprolaktinemie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených
aripiprazolem byl 0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených
aripiprazolem byl střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.

Manické epizody u bipolární poruchy I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných monoterapeutických studiích s flexibilním
dávkováním, které zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy
I, vykázala léčba aripiprazolem během 3 týdnů vyšší účinnost než placebo ve snížení manických
symptomů. Tyto studie zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez
průběhu v rychlých cyklech.

V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.

Ve dvou 12týdenních, placebem a léčivou látkou kontrolovaných monoterapeutických studiích u
pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických
symptomů, vykázala léčba aripiprazolem během 3 týdnů vyšší účinnost než placebo a zachování
účinku srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž
vykázala srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v
symptomatické remisi mánie ve 12. týdnu.

V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali
na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových
hladinách, vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení
manických symptomů než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.

Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u
manických pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před
randomizací, vykázal aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména
v prevenci recidivy mánie, avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy
deprese.

V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy I, kteří dosáhli trvalé remise (Y-MRS a MADRS celkové skóre ≤ 12) při
adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo valproátu po dobu následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu ve snížení rizika
v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako adjuvantní léčbě
prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale neprokázal vyšší
účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě prokázal vyšší
účinnost oproti placebu měřenou pomocí globální klinické škály závažnosti choroby (mánie) CGI-
BP. V této studii byli pacienti zkoušejícími zařazeni buď do skupiny léčené lithiem nebo valproátem
v monoterapii v otevřeném uspořádání s cílem stanovit parciální rezistenci. Pacienti byli
stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů kombinací aripiprazolu a daného
stabilizátoru nálady. Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným
stabilizátorem nálady a s aripiprazolem nebo placebem v dvojitě zaslepené studii. V randomizované
fázi byly stanoveny 4 podskupiny, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo +
lithium; placebo + valproát. Výskyt recidivy hodnocený podle Kaplanovy-Meierovy metody k
jakékoliv epizodě nálad při adjuvantní terapii byl 16 % u kombinace aripiprazol + lithium a 18 %
pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo + lithium a 19 % pro placebo + valproát.

Pediatrická populace

Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících pacientů se
schizofrenií (13-17 let) s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno
statisticky signifikantně větší zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené
populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.

V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až týdnů s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n = 146; věk 13-17 let) byl statisticky významný
rozdíl ve výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,%) a placebo (37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti,
0,242-0,879) v celé populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve
věku 13 až 14 let ve srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik
(HR) pro mladší skupinu (13-14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině
(aripiprazol, n = 29; placebo, n = 12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,až 1,628) neumožnil učinit závěry ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95%
interval spolehlivosti pro HR ve starší podskupině (aripiprazol, n = 69; placebo, n = 36) byl 0,až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný účinek u starších pacientů.

Manické epizody u bipolární poruchy u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen ve 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto dětí a dospívajících (10-17 let) splňujících DSM-IV kritéria pro bipolární poruchu I s manickými a
smíšenými epizodami a s psychotickými rysy nebo bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS
skóre ≥ 20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň
jako komorbiditu diagnostikované ADHD.

Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre
mezi zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V následné provedené analýze bylo zlepšení
v porovnání s placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se
neprojevil žádný rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.

K nejčastějším nežádoucím účinkům vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou
30 mg extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %,) a nauzea
(14,1 %). Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg
u pacientů léčených placebem.

Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u dětských pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl studován u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s proměnlivou dávkou (2-15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, nebo 15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno
dávkou 2 mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvýšeno o 5 mg/den v týdenních
přírůstcích až do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol
prokázal statisticky lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici problematického chování
(Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto zjištění
nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval přírůstek tělesné hmotnosti a změny v
prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů.
Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového
prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V
placebem kontrolovaných studiích byl průměrný přírůstek tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,kg u aripiprazolu.

Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po
stabilizační fázi na aripiprazolu (2-15 mg/den) v délce 13-26 týdnů byli pacienti se stabilní
odpovědí buď dále udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů.
Výskyt relapsu podle Kaplana-Meiera činil v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba;
poměr rizika relapsu během 16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný
rozdíl). Průměrný přírůstek tělesné hmotnosti během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání
aripiprazolu byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba)
byl pozorován ve druhé fázi (16 týdnů) studie. Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně
během stabilizační fáze u 17 % pacientů, přičemž výskyt tremoru dosahoval 6,5 %.

Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované,
8týdenní studii s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v
rozsahu 5 mg/den až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7-17 let a jejich
průměrné skóre tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu
bylo 30. U aripiprazolu bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a
8. týdnem ve výši 13,35 u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou
dávkou (10 mg nebo 20 mg) ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.

V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní
Koreji byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým
syndromem (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až mg/den a počáteční dávce 2 mg. Pacientům bylo 6-18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS
ve výchozím stavu bylo 29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-
YGTSS mezi výchozím stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,ve skupině užívající placebo.

V žádné z těchto krátkodobých studií nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s
ohledem na míru léčebného efektu ve srovnání s velkým placebovým efektem a nejasnými vlivy
týkajícími se psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se
účinnosti a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a
v léčbě bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2)