Afinitor

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle
interakce

Interakce – Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
Doporučení k současnému
podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑ 15,3násobná
Cmax ↑ 4,1násobná
Souběžná léčba Afinitorem a
silnými inhibitory není doporučena.
Itrakonazol,
posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací
everolimu.
Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑ 4,4násobná
Cmax ↑ 2,0násobná
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání
středně silných inhibitorů CYP3Anebo PgP, má se zvážit snížení
dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg
denně. Nicméně nejsou dostupné
klinické údaje spojené s touto
úpravou dávky. Doporučené
úpravy dávky nemusí být optimální
pro všechny jedince z důvodu
variability pacientů. Proto se
doporučuje bedlivé sledování
nežádoucích účinků 4.4silného inhibitoru zvažte vymývací
periodu po dobu nejméně 2 až
dní pro většinu běžně užívaných
středně silných inhibitorůnávratem dávky Afinitoru na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby.
Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2 násobná
Verapamil AUC ↑ 3,5násobná
Cmax ↑ 2,3násobná
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑ 2,7násobná
Cmax ↑ 1,8násobná
Kanabidiol PgPAUC ↑ 2,5násobná
Cmax ↑ 2,5násobná
Flukonazol Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozice.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny
ovlivňující CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici mohou výrazně lišitKombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓ 63 %
Cmax ↓ 58 %
Vyvarujte se souběžné léčbě
silnými induktory CYP3A4. Pokud
je u pacientů potřebné souběžné
podávání silných induktorů
CYP3A4, má se zvážit zvýšení
dávky Afinitoru z 10 mg denně až
na 20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg nebo
méně čtvrtý a osmý den od počátku
podávání induktoru. Tato dávka
Afinitoru je predikována k
vyrovnání AUC na rozmezí
pozorované bez induktorů.
Nicméně klinické údaje spojené s
touto úpravou dávkování nejsou k
dispozici. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní doba pro výraznou enzymovou
deindukciAfinitoru na dávku používanou
před zahájením souběžné léčby.
Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem se nemají
užívat přípravky obsahující
třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném
podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo
ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUCpravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit
biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat
klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4
Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu
o 64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených
s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
Pacienti současně užívající ACE inhibitory bod 4.4
Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Afinitor méně účinné. V průběhu léčby Afinitorem se nemají k očkování používat živé
vakcíny spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG Guérin
Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě 4.8