Abiraterone zentiva

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a
příbuzné látky, ATC kód: L02BX03.




Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo konvertuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron
selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu (CYP17).
Tento enzym je exprimován a je nutný pro biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a
v nádorové tkáni prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory
testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17, 20. Inhibice
CYP17 vede též ke zvýšené produkci mineralokortikoidů nadledvinami (viz bod 4.4).

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Androgen-
deprivační léčba, jako léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci androgenů ve
varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba abirateron-
acetátem, je-li podána s analogy LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje hladinu testosteronu v séru na
nedetekovatelné hodnoty (za použití komerčních metod stanovení).

Farmakodynamické účinky
Abirateron-acetát snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako specifický
biomarker PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo
k poklesu hladin PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron
acetátem ve srovnání s 10 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických
studiích fáze 3 (studie 3011, 302 a 301) u pacientů s mHSPC a mCRPC. Do studie 3011 byli zařazeni
pacienti, u kterých byl nově diagnostikován (do 3 měsíců od randomizace) mHSPC, kteří měli vysoce
rizikové prognostické faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnost nejméně 2 z
následujících 3 rizikových faktorů: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) přítomnost 3 nebo více lézí na
kostním skenu; (3) přítomnost měřitelné viscerální (kromě onemocnění lymfatických uzlin) metastázy.
V aktivním rameni se abirateron-acetát podával v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou
prednisonu 5 mg jednou denně vedle ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní
léčba. Pacienti v kontrolním rameni dostávali ADT a placebo místo abirateron-acetátu a prednisonu.
Ve studii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli
zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti užívali analog LHRH nebo podstoupili
orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron-acetát podáván v dávce 1 000 mg denně v
kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu
tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát
denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak
jsou specifikována pro každou studii dále.

V žádné studii nebylo povoleno užívání spironolaktonu, protože spironolakton se váže na androgenní
receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1 199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu pacientů
léčených abirateron-acetátem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 832 (69,%), asijská 246 (20,5 %), černošská nebo afroamerická 25 (2,1 %), jiná 80 (6,7 %),
neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a Američané indiánského původu nebo původní obyvatelé Aljašky (0,3 %). U 97 % pacientů byl výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti se známými mozkovými
metastázami, s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo



srdečním selháním třídy II–IV dle NYHA nebyli zařazováni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky z důvodu metastazujícího karcinomu prostaty,
nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo 1 cyklu paliativní radiace nebo chirurgické
terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího onemocnění. Primárními cílovými
parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití bez radiografické progrese (rPFS). Medián
výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF), byl 2,0 v aktivní
léčebné skupině a ve skupině s placebem. Vedle primárních cílových parametrů studie byl léčebný
přínos také hodnocen, na základě doby do skeletální příhody (skeletal-related event, SRE), doby do
následné léčby karcinomu prostaty, doby do zahájení chemoterapie, doby do progrese bolesti a doby
do progrese PSA. V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu, výskytu nepřijatelné
toxicity nebo úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu
radiografické progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi
podle skenu kostí (podle modifikovaného PCWG2) nebo progresi lézí měkkých tkání podle CT nebo
MR (podle RECIST 1.1).

Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace všech pacientů se
záměrem léčit (studie PCR3011)
AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0 %) 354 (58,8 %)
Cenzorováno 358 (60,0 %) 248 (41,2 %)
Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% interval
spolehlivosti) 33,02 (29,57; NE)

14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)
Hodnota pa < 0,0001
Poměr rizik (95% interval
spolehlivosti)b 0,466 (0,394; 0,550)
+ = cenzorované pozorování
NE = neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou v definici příhody rPFS zahrnuty.
AA-P = subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG
(0/1 nebo 2) a viscerální léze (nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve
prospěch AA-P.





Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace všech pacientů se
záměrem léčit (Studie PCR3011).





















Ohrožené subjekty
Abirateron-acetát 597 533 464 400 353 316 251 177 102 51 Placebo 602 488 367 289 214 168 127 81 41 17


Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34% snížení
rizika úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95% interval spolehlivosti: 0,56,
0,78; p < 0,0001), (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateron-acetátem nebo placebem ve studií PCR(analýza všech pacientů se záměrem léčit)
AA + prednison Placebo
n = 597 n = Celkové přežití (měsíce)
Úmrtí (%) 275 (46 %) 343 (57 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 53,3 (48,2, NE) 36,5 (33,5; 40,0)
Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)a 0,66 (0,56; 0,78)
NE = nebylo stanoveno
AA = abirateron-acetát
a Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve
prospěch AA + prednison.

% subjektů bez progrese nebo úmrtí

Měsíce od randomizace
Abirateron-acetát Placebo



Obrázek 2: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace se záměrem léčit (analýza ve studii
PCR3011)

















Ohrožené subjekty
Abirateron-acetát 597 565 539 479 425 389 351 311 240 124 40 0 Placebo 602 564 505 432 368 315 256 220 165 69 23 0


Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P na
rPFS a celkové přežití u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé
hodnocené populaci, s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend
k přínosu, nicméně malá velikost vzorku (n = 40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.

Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem vs. placebem
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0–1 na Brief
Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo považováno za
asymptomatické a skóre 2–3 za mírně symptomatické.
Ve studii 302 (n = 1 088) byl u pacientů léčených abirateron-acetátem a prednisonem nebo
prednisolonem medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo
prednisolonem byl medián věku 70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy
520 bělochů (95,4 %), 15 černochů (2,8 %), 4 asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Skóre východní
pracovní onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group; ECOG) bylo 0 u 76 % pacientů
a 1 u 24 % pacientů v obou ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy v kostech,
dalších 31 % pacientů mělo metastázy v kostech a měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a % pacientů mělo metastázy pouze v měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti
s viscerálními metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními cílovými parametry bylo celkové
přežití a přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení společných primárních cílových
parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu pro nádorovou bolest, doby do
zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a doby do progrese
PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Podání léčby ve studii bylo
ukončeno v době jednoznačné klinické progrese.
Léčbu bylo také možno ukončit v době potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.
% subjektů bez progrese nebo úmrtí

Měsíce od randomizace
Abirateron-acetát Placebo



Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího
sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii
Response Evaluation Criteria In Solid Tumours (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS
používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateron-acetátem a (46 %) pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl pozorován
významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).

Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií

AA Placebo
(n = 546) (n = 542)
Přežití bez radiografické progrese (rPFS)
Progrese nebo úmrtí 150 (28 %) 251 (46 %)
Medián rPFS v měsících (95% CI) Nedosaženo (11,66; NE) 8,3 (8,12; 8,54)
hodnota pa < 0,Poměr rizik b (95% CI) 0,425 (0,347; 0,522)
NE = nebylo stanoveno
AA = abirateron-acetát
HR = poměr rizik
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1).
b Poměr rizik < 1 je ve prospěch AA.



Obrázek 3: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií
AA 546 489 340 164 46 12 Placebo 542 400 204 90 30 3

AA = abirateron-acetát
Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití. Radiografické
hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze senzitivity je uvedeno v tabulce 5 a na
obrázku 4.

Celkem 607 pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině s abirateron-
acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala riziko
radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530; 95% CI:
[0,451; 0,623];
p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve skupině
s placebem.

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-acetátem
nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)

AA Placebo
n = 546 n = Přežití bez radiografické progrese (rPFS)
Progrese nebo úmrtí 271 (50 %) 336 (62 %)
Medián rPFS v měsících (95% CI) 16,5 (13,80; 16,79) 8,3 (8,05; 9,43)
hodnota p a < 0,Poměr rizik b (95% Cl) 0,530 (0,451; 0,623)
rPFS = přežití bez radiografické progrese
% subjektů bez progrese nebo úmrtí

Měsíce od randomizace
Placebo AA



a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
b Poměr rizik < 1 je ve prospěch AA

Obrázek 4: Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)


AA = abirateron-acetát

Plánovaná předběžná analýza (interim analysis = IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných
úmrtích. Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům
ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo delší
u abirateron-acetátu než u placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95% CI: [0,606;
0,934], p = 0,0097), ale data k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky
nedosáhly předem specifikovanou hodnotu statistické významnosti (viz tabulka 4). Přežití bylo po této
předběžné analýze dále sledováno.
Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián
sledování byl 49 měsíců). Zemřelo šedesát pět procent (354 z 546) pacientů léčených abirateron-
acetátem ve srovnání se 71 % (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky
významný přínos v celkovém přežití ve prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením
rizika úmrtí o 19,4 % (HR = 0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) a zlepšením mediánu
celkového přežití o 4,4 měsíce (abirateron-acetát 34,7 měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a
obrázek 5). Toto zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 44 % pacientů v rameni s placebem
užívalo abirateron-acetát jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

AA 546 486 389 311 240 195 155 85 38 9 Placebo 542 406 244 177 133 100 80 37 14 1 % subjektů bez progrese nebo úmrtí

Měsíce od randomizace
AA Placebo



AA Placebo
n = 546 n = Předběžná analýza celkového přežití
Úmrtí (%) 147 (27 %) 186 (34 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) Nedosaženo (NE, NE) 27,2 (25,95; NE)
hodnota pa 0,Poměr rizik (95% CI)b 0,752 (0,606; 0,934)
Závěrečná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 354 (65 %) 387 (71 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
hodnota pa 0,Poměr rizik (95% CI)b 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1).
b Poměr rizik < 1 je ve prospěch AA.

Obrázek 5: Kaplan Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií, závěrečná analýza.


AA = abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti
AA 546 538 525 504 483 453 422 394 359 330 296 273 235 218 202 189 118 59 15 0 Placebo 542 534 509 493 466 438 401 363 322 292 261 227 201 176 148 132 84 42 10 1 % subjektů bez úmrtí

Měsíce od randomizace
Placebo AA



placebu prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

‒ Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce
u pacientů dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr
rizik = 0,488; 95% CI: (0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě
abirateron-acetátem přibližně dvojnásobná (poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou PSA
odpovědí byl vyšší ve skupině s abirateron-acetátem než ve skupině s placebem (62 % vs. 24 %; p
< 0,0001). U pacientů s měřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě abirateron-
acetátem pozorovány významně vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.

‒ Doba do použití opioidu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti
spojené s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících
abirateron-acetát a 23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo (poměr rizik = 0,721; 95% CI:
[0,614; 0,846], p = 0,0001).

‒ Doba do zahájení chemoterapie: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u pacientů
užívajících abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo (poměr
rizik = 0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

‒ Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl
u pacientů dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících
placebo (poměr rizik = 0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Následující studované cílové parametry prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby
abirateron-acetátem:

‒ Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro
hodnocení lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm). Podíl
pacientů s měřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině
s abirateron-acetátem 36 % a ve skupině s placebem 16 % (p < 0,0001).

‒ Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti
o 18 % ve srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce ve skupině
s abirateron-acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.

‒ Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateron-acetátem snižovala ve srovnání
s placebem riziko snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení
FACT-P (celkové skóre) byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve skupině
s placebem.

Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovala pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA (potvrzený 25%
vzestup nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou radiologickou progresí a
symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39–95). Počet pacientů léčených
abirateron-acetátem podle rasy byl následující: 737 bělochů (93,2 %), 28 černochů (3,5 %), 11 Asiatů
(1,4 %) a 14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2; u 70 %
existoval radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 %
dostávalo v minulosti cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy



v játrech byly přítomny u 11 % pacientů léčených abirateron-acetátem.
Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
abirateron-acetátem 42 % (333 ze 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 % (z 398). U pacientů léčených abirateron-acetátem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení
mediánu celkového přežití (viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0–1 vs.
2), skóre bolesti (chybějící vs. přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (vs. 2), a typu progrese onemocnění (pouze PSA vs. radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik < 1 je
ve prospěch AA.
Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více
pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).
Obrázek 6: Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií.


AA Placebo
n = 797 n = Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42 %) 219 (55 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
p hodnotaa < 0,Poměr rizik (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63 %) 274 (69 %)
Medián přežití (měsíce) (95% CI) 15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
Poměr rizik (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)






AA 767 736 657 520 282 68 2 Placebo 398 355 306 210 105 30 3 AA = abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron-acetátem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval
spolehlivosti


Proměnná Podskupina
Medián
(měsíce)

HR 95 % CI n AA Placebo
Všechny subjekty Všichni 14,8 10,
0,66 (0,56; 0,79) Počáteční ECOG 0-1 15,3 11,7 0,64 (0,53; 0,78) 2 7,3 7 0,81 (0,53; 1,24) Počáteční BPI  4 16,2 13 0,64 (0,50; 0,82) ≥ 4 12,6 8,9 0,68 (0,53; 0,85) Počet předchozích
chemoterapeutických
režimů
15,4 11,5 0,63 (0,51; 0,78) 2 14 10,3 0,74 (0,55; 0,99) Typ progrese Pouze PSA NE 12,3 0,59 (0,42; 0,82) Radiografická 14,2 10,4 0,69 (0,56; 0,84) Viscerální choroba na
počátku
ANO 12,6 8,4 0,70 (0,52; 0,94) NE 15,4 11,2 0,62 (0,50; 0,76) 0,5 0,75 1 1,5
% přežití

čas do smrti, měsíce
AA Placebo
Lepší výsledek s AA
Lepší
výsledek s
placebem



AA = abirateron-acetát
BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti)
CI = interval spolehlivosti
ECOG = skóre účinnosti východní pracovní onkologické skupiny
HR = poměr rizik
NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší pro abirateron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:
‒ U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí
týkající se PSA (definováno jako ≥ 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti
placebu, kde byl podíl odpovědi 10 %, p < 0,0001.
‒ Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,měsíce u pacientů léčených placebem (HR = 0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
‒ Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem
a 3,6 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo (HR = 0,673; 95% CI: [0,585; 0,776],
p < 0,0001).

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateron-acetátem
oproti skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl definován
jako ten, u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF
skóre intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, přičemž
toto zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva
od bolesti byla hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre
bolesti po zahájení léčby (n = 512).
Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po 18 měsících
(35 % vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateron-acetátem oproti placebu.
Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti
výchozímu stavu o ≥ 30 % během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a
které bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu
byla 7,4 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem po 6 měsících (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po 18 měsících
(35 % vs. 40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny s abirateron-
acetátem byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině, a to 9,9 měsíce vs. 4,9 měsíce. Skeletální účinek
byl definován jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí nebo chirurgie kostí.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s abirateron-acetátem u všech podskupin pediatrické populace u pokročilého karcinomu prostaty.
Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.