RAPIBLOC -

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rapibloc 20 mg/2 ml koncentrát pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje landiololi hydrochloridi 10 mg, což odpovídá landiololum 9,35 mg.

Jedna ampule s 2 ml koncentrátu pro injekční roztok obsahuje landiololi hydrochloridi 20 mg, což odpovídá
landiololum 18,7 mg.

Po naředění (viz bod 6.6) je koncentrace roztoku 2 mg/ml landiolol-hydrochloridu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Rapibloc koncentrát obsahuje 672 mg ethanolu (96%) v maximální jednotlivé dávce (vypočteno pro pacienta
s tělesnou hmotností 70 kg). Viz bod 4.4.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku a méně než 1 mmol (39 mg) draslíku
v jedné ampuli, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ a „bez draslíku“.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro injekční roztok.

Čirý a bezbarvý až nažloutlý roztok bez viditelných částic.

Rapibloc koncentrát má pH 6,9 a osmolaritu 8,13 Osmol/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Supraventrikulární tachykardie a pro rychlou kontrolu komorové frekvence u pacientů s fibrilací síní
nebo flutterem síní v perioperačním a pooperačním stavu nebo za jiných okolností, kdy je žádoucí
krátkodobá kontrola komorové frekvence krátkodobě působícím agens.
• Nekompenzační sinusová tachykardie, pokud si podle úsudku lékaře vyžaduje rychlá srdeční
frekvence specifickou intervenci.
• Landiolol není určen k léčbě chronických stavů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Landiolol je určen k intravenóznímu podání ve sledovaném prostředí. Landiolol má podávat pouze
kvalifikovaný zdravotnický pracovník. Dávkování landiololu má být upraveno individuálně.

Podávejte intravenózní bolusovou injekci 0,1–0,3 mg/kg tělesné hmotnosti. Jako úvodní dávka se doporučuje
0,1–0,2 mg/kg tělesné hmotnosti. Bradykardický účinek může trvat 5 až 20 minut. V případě nedostatečné
účinnosti zvyšte dávku na 0,2 nebo 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti.
Podání bolusové dávky se může opakovat v případě potřeby až do maximální denní dávky 100 mg na
pacienta denně. Tato dávka může být rozdělena do 5–15 dávek za den (5 x 20 mg/subjekt/dávka, což
odpovídá 5 x 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti, až 15 x 7 mg/subjekt/dávka, což odpovídá 15 x 0,1 mg/kg tělesné
hmotnosti).

Při delším podávání použijte infuzi landiololu připravenou z přípravku Rapibloc ve formě prášku pro infuzní
roztok.

V případě nežádoucích účinků (viz bod 4.8) další dávky landiololu mají být sníženy nebo nemají být
podávány vůbec a pacienti mají dostat příslušnou lékařskou péči. U pacientů s nízkým systolickým krevním
tlakem je při úpravě dávky nutná zvláštní opatrnost.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (≥ 65 let)

Úprava dávky není nutná.

Porucha funkce ledvin

Úprava dávky není nutná (viz bod 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Údaje o léčbě pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené (viz bod 5.2). U pacientů se všemi stupni
poruchy funkce jater se doporučuje opatrné dávkování počínaje nižší dávkou.

Rapibloc koncentrát obsahuje alkohol (viz body 2 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost landiololu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla dosud stanovena. Rapibloc koncentrát
obsahuje ethanol, a proto se nedoporučuje k použití u pediatrické populace (viz bod 4.4). Pro podávání této
populaci může být vhodnější jiná léková forma (např. Rapibloc ve formě prášku pro infuzní roztok).
V současnosti dostupné údaje týkající se této lékové formy jsou uvedeny v bodě 5.2, ale na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Ampule přípravku Rapibloc koncentrátu jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Léčivý přípravek se musí
před podáním naředit (podrobné instrukce jsou uvedeny v bodě 6.6).

Landiolol nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Landiolol musí být podáván intravenózně. Je nutné se vyvarovat podávání formou subkutánní nebo venózní
perivaskulární nebo intraarteriální injekce. Aby se zabránilo riziku lokální toxicity, intravenózní landiolol má
být injekčně podán přímo do velké centrální nebo periferní žíly s použitím jehly většího průměru nebo
intravenózního katétru. Landiolol nemá být podáván přes stejnou intravenózní infuzi jako jiné léky (viz bod
6.6).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Závažná bradykardie (puls méně než 50 tepů za minutu)
- Sick sinus syndrom
- Závažné poruchy vodivosti atrioventrikulárního (AV) uzlu (bez kardiostimulátoru): AV blokáda 2.
nebo 3. stupně
- Kardiogenní šok
- Závažná hypotenze
- Dekompenzované srdeční selhávání
- Plicní hypertenze
- Neléčený feochromocytom
- Akutní astmatický záchvat
- Závažná, nekontrolovaná metabolická acidóza

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Rapibloc koncentrát musí být před podáním naředěn (viz bod 6).

Rapibloc koncentrát je hyperosmolární a může způsobit riziko tromboflebitidy, místo vpichu má být
sledováno. Extravazaci je třeba se vyhnout, a pokud je spatřena, má být odpovídajícím způsobem ošetřena.
V případě náhodného extravaskulárního vpichu má být použito jiné místo vpichu.

Landiolol má být používán s opatrností u diabetiků nebo v případě hypoglykemie. Hypoglykemie je
závažnější s méně kardioselektivními beta-blokátory. Beta-blokátory mohou maskovat prodromální příznaky
hypoglykemie, jako je tachykardie. Závratě a pocení však nemusí být ovlivněny.

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem je hypotenze, která je rychle reverzibilní snížením dávky nebo
přerušením podávání léku.

Doporučuje se průběžně monitorovat krevní tlak a EKG u všech pacientů léčených landiololem.

Beta-blokátorům je třeba se vyhnout u pacientů se syndromem preexcitace v kombinaci s fibrilací síní.
U těchto pacientů mohou beta-blokády atrioventrikulárního uzlu zvýšit vedení přes akcesorní dráhu a mohou
vyvolat komorovou fibrilaci.

Vzhledem k negativnímu účinku na dobu vedení je třeba pacientům se srdeční blokádou prvního stupně
podávat beta-blokátory jen se zvýšenou opatrností (viz také bod 4.3).

Současné podávání landiololu s verapamilem nebo diltiazemem u pacientů s abnormalitami
atrioventrikulárního vedení se nedoporučuje (viz také bod 4.5).

Beta-blokátory mohou zvýšit počet a trvání anginózních záchvatů u pacientů s Prinzmetalovou anginou
v důsledku neoponované vazokonstrikce koronárních tepen zprostředkované alfa-receptory. Neselektivní
beta-blokátory nemají být používány u těchto pacientů a selektivní beta-1 blokátory mají být používány
pouze s nejvyšší opatrností.

V případě městnavého srdečního selhání s sebou beta blokáda nese potenciální nebezpečí dalšího potlačení
kontraktility srdečního svalu a vyvolání ještě závažnějšího selhání. Při první známce nebo příznaku hrozícího
srdečního selhání se nemají podávat další dávky landiololu a pacientům má být poskytnuta příslušná lékařská
péče.

Použití landiololu ke kontrole komorové odpovědi u pacientů se supraventrikulárními arytmiemi se má
provádět s opatrností, je-li pacient hemodynamicky oslaben nebo užívá jiné léčivé přípravky, které zhoršují
některý nebo všechny z následujících stavů: periferní rezistenci, plnění srdečních komor, kontraktilitu
myokardu nebo šíření elektrického impulzu v myokardu.

Hlavní metabolit landiololu se vylučuje ledvinami a je pravděpodobné, že se u pacientů s poruchou funkce
ledvin hromadí Ačkoli tento metabolit nepůsobí jako beta-blokátor dokonce ani v dávkách 200krát vyšších
než mateřské léčivo, landiolol se má používat s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin.

U pacientů s feochromocytomem má být landiolol používán s opatrností a pouze po předchozí léčbě
blokátory alfa-receptorů (viz bod 4.3).

Pacienti s bronchospastickým onemocněním zpravidla nemají dostávat beta-blokátory. Vzhledem k vysoké
relativní beta-1 selektivitě a titratabilitě landiolol může být s opatrností u těchto pacientů používán. Dávka
landiololu se má opatrně upravit k dosažení co nejnižší účinné dávky. V případě bronchospazmu se nemají
podávat další dávky landiololu, a pokud je to nutné, má se podat beta-2 agonista. Pokud pacient již užívá
látku stimulující beta-2 receptory, může být nutné přehodnotit dávku této látky.

U pacientů s poruchami periferního oběhu (Raynaudova nemoc nebo syndrom, intermitentní klaudikace)
mají být beta-blokátory používány s velkou opatrností, protože může dojít ke zhoršení těchto poruch.

Beta-blokátory mohou zvýšit jak citlivost vůči alergenům, tak i závažnost anafylaktických reakcí. Pacienti
užívající beta-blokátory nemusí reagovat na obvyklé dávky epinefrinu, používané k léčbě anafylaktických
reakcí (viz bod 4.5).

Rapibloc koncentrát obsahuje 672 mg ethanolu (96%) v maximální jednotlivé dávce (vypočteno pro pacienta
s tělesnou hmotností 70 kg), což odpovídá méně než 17 ml piva nebo 7 ml vína na jednu dávku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antagonisté vápníku, jako jsou deriváty dihydropyridinu (například nifedipin), mohou zvýšit riziko
hypotenze. U pacientů se srdeční nedostatečností může vést současná léčba beta-blokátory k srdečnímu
selhávání. Doporučuje se pečlivá úprava dávky landiololu a vhodné hemodynamické monitorování.

Podávání landiololu je třeba opatrně upravovat při současném podávání s verapamilem, diltiazemem,
antiarytmiky první třídy, amiodaronem nebo přípravky na bázi náprstníku, protože současné podávání může
mít za následek nadměrné potlačení srdeční funkce a/nebo abnormality atrioventrikulárního vedení.

Landiolol nemá být používán současně s verapamilem nebo diltiazemem u pacientů s abnormalitami
atrioventrikulárního vedení (viz bod 4.4).

Současné používání landiololu a inzulínu nebo perorálních antidiabetik může ovlivnit účinek na snižování
hladiny cukru v krvi. Hladině cukru v krvi má být věnována pozornost, pokud jsou tyto léčivé přípravky
podávány současně, neboť beta-adrenergní blokáda může maskovat známky hypoglykemie, jako je
tachykardie.

Léčivé přípravky používané během anestezie

Pokračování v používání beta-blokátorů při indukci narkózy, intubaci a při ukončení narkózy snižuje riziko
arytmie.
V případě, že intravaskulární objemový stav pacienta je nejistý nebo jsou současně s landiololem podávána
antihypertenziva, může nastat oslabení reflexní tachykardie a riziko hypotenze se může zvýšit.
Anesteziolog má být informován, že pacient dostává kromě landiololu i beta-blokátory.

Hypotenzní účinek inhalačních anestetik může být v přítomnosti landiololu zvýšený. Dávkování kteréhokoli
z těchto léků může být upraveno podle potřeby, aby se udržela požadovaná hemodynamika.

Podávání landiololu je třeba titrovat s opatrností při současném podávání s anestetiky, která mají
bradykardický účinek, s esterázovými substráty (např. suxamethonium-chlorid) nebo s inhibitory
cholinesterázy (např. neostigmin), protože současné podávání může zesílit bradykarický účinek nebo
prodloužit dobu trvání účinku landiololu.
Studie in vitro s použitím lidské plazmy odhalila, že současné podávání suxamethonia by mohlo zvýšit
maximální koncentraci landiolol-hydrochloridu v krvi asi o 20 %. Antagonistická inhibice může také
způsobit prodloužení doby trvání neuromuskulární blokády indukované suxamethonium-chloridem.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Kombinace landiololu s gangliovými blokátory může zvýšit hypotenzní účinek.

NSAID mohou snížit hypotenzní účinky beta-blokátorů.

Zvláštní opatrnosti je třeba při současném používání floktafeninu nebo amisulpridu s beta-blokátory.

Současné podávání landiololu s tricyklickými antidepresivy, barbituráty a fenothiaziny nebo
antihypertenzivy může zvýšit účinek na snižování krevního tlaku. Podávání landiololu má být opatrně
upraveno, aby nedošlo k neočekávané hypotenzi.

Když se sympatomimetika, které působí jako agonisté beta-adrenergních receptorů, podávají současně
s landiololem, mohou působit proti jeho účinkům. Dávku kteréhokoli z těchto přípravků může být nutné
upravit na základě odpovědi pacienta nebo může být zváženo použití alternativních terapeutických
přípravků.

Přípravky způsobující snížení hladiny katecholaminů nebo antisympatotonika (např. reserpin, klonidin,
dexmedetomidin) mohou mít při současném podávání s landiololem zesilující účinek. Pacienti léčení
současně těmito přípravky mají být důkladně pozorováni pro známky hypotenze nebo výrazné bradykardie.

Současné používání klonidinu a beta-blokátorů zvyšuje riziko „rebound“ hypertenze. I když účinek
vyvolávající „rebound“ hypertenzi nebyl pozorován po podávání landiololu po dobu 24 hodin, takový účinek
nelze vyloučit, pokud se landiolol používá v kombinaci s klonidinem.

Anafylaktické reakce způsobené jinými léčivými přípravky mohou být závažnější u pacientů užívajících
beta-blokátory. Tito pacienti mohou být rezistentní k léčbě epinefrinem v normální dávce, ale intravenózní
injekce glukagonu je účinná (viz bod 4.4).

Když byl v průběhu infuze landiololu podáván intravenózně heparin u pacientů podstupujících
kardiovaskulární operaci, došlo k 50procentnímu poklesu hladiny landiololu v plazmě v souvislosti
s poklesem krevního tlaku vyvolaného heparinem a ke zvýšení doby cirkulace landiololu. Hodnoty srdeční
frekvence se v této situaci nezměnily.

Potenciál pro interakce metabolitů landiololu M1 a M2 při současném používání jiných léčivých přípravků
není znám. Farmakodynamické účinky těchto metabolitů nejsou považovány za klinicky významné (viz bod
5.2).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Není známo, zda je rozsah farmakokinetických nebo farmakodynamických lékových interakcí
u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku Rapibloc koncentrát u těhotných žen. Studie reprodukční
toxicity na zvířatech nenaznačují klinicky významné účinky (viz bod 5.3). Podávání landiololu v těhotenství
se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Vzhledem k farmakologickému účinku beta-blokátorů mají být v pozdějším období těhotenství vzaty v úvahu
nežádoucí účinky na plod a novorozence (především hypoglykemie, hypotenze a bradykardie).
Pokud se považuje léčba landiololem za nezbytnou, je třeba monitorovat uteroplacentární průtok krve a růst
plodu. Novorozenec musí být pečlivě monitorován.

Rapibloc koncentrát obsahuje alkohol (viz body 2 a 4.4).

Kojení
Není známo, zda se landiolol nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování landiololu do mléka. Riziko pro kojené dítě nelze
vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání landiololu.

Rapibloc koncentrát obsahuje alkohol (viz body 2 a 4.4).

Fertilita
Ve studiích na zvířatech nebylo prokázáno, že by měl landiolol vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji pozorovaným nežádoucím účinkem léčivého přípravku (ADR) hlášeným v publikované literatuře
v klinických studiích (1 569 pacientů) a ve studiích zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku
na trh/v průzkumech zaměřených na použití (1 257 pacientů) při podávání landiololu byla hypotenze a
bradykardie (≥ 1 až < 10%).

ADR jsou uvedeny v následující tabulce podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu; velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000),
velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků

Infekce a infestace méně časté: Pneumonie
vzácné: Mediastinitida
Poruchy krve a lymfatického
systému
vzácné: Trombocytopenie, porucha krevních destiček
Poruchy metabolismu a
výživy méně časté: Hyponatremie vzácné: Hyperglykemie
Poruchy nervového systému méně časté: Mozková ischemie, bolest hlavy
vzácné: Mozkový infarkt, cévní mozková příhoda, záchvat
Srdeční poruchy časté: Bradykardie
méně časté: Srdeční zástava, sinusová zástava, tachykardie
vzácné: Infarkt myokardu, komorová tachykardie, fibrilace síní, syndrom
nízkého srdečního výdeje, atrioventrikulární blokáda, blokáda pravého
Tawarova raménka, supraventrikulární extrasystola, ventrikulární
extrasystola
Cévní poruchy časté: Hypotenze
méně časté: Hypertenze
vzácné: Šok, návaly horka
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy méně časté: Plicní edém vzácné: Astma, respirační tíseň, respirační porucha, bronchospazmus,
dušnost, hypoxie
Gastrointestinální poruchy méně časté: Zvracení, nauzea
vzácné: Břišní diskomfort, ústní sekret, zápach z úst
Poruchy jater a žlučových cest méně časté: Porucha jater
vzácné: Hyperbilirubinemie
Poruchy kůže a podkožní
tkáně vzácné: Erytém, studený pot
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně vzácné: Svalové spazmy
Poruchy ledvin a močových
cest vzácné: Selhání ledvin, akutní selhání ledvin, oligurie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace vzácné: Horečka, třesavka, hrudní diskomfort, bolest v místě aplikace
není známo: Bolest v místě aplikace, reakce v místě vpichu, pocit tlaku
Vyšetření časté: Snížení krevního tlaku
méně časté: Deprese segmentu ST na EKG, abnormální hodnoty srdečního
indexu, abnormální hodnoty alaninaminotransferázy (ALT/GPT),
abnormální hodnoty aspartátaminotransferázy (AST/GOT), abnormální
hodnoty bilirubinu v krvi, abnormální počet bílých krvinek, abnormální
počet erytrocytů, abnormální hodnoty hemoglobinu, abnormální hodnoty
hematokritu, abnormální počet trombocytů, abnormální hodnoty
laktátdehydrogenázy v krvi, abnormální hodnoty močoviny v krvi,
zvýšená hladina kreatininu v krvi, abnormální hodnoty kreatinfosfokinázy
v krvi, abnormální hodnoty celkového proteinu, abnormální hodnoty
albuminu v krvi, abnormální hodnoty sodíku v krvi, abnormální hodnoty
draslíku v krvi, abnormální hodnoty cholesterolu v krvi, abnormální
hodnoty triacylglycerolů v krvi, přítomnost bílkoviny v moči
vzácné: Zvýšení krevního tlaku, inverze T vlny na elektrokardiogramu,
elektrokardiogram: prodloužený QRS komplex, snížení srdeční frekvence,
zvýšený plicní arteriální tlak, snížená hodnota pO2, abnormální počet
neutrofilů, abnormální hodnoty alkalické fosfatázy v krvi, alkalická
fosfatáza leukocytů, abnormální hodnoty volných mastných kyselin,
abnormální hodnoty chloridu v krvi, glukóza v moči


c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypotenze a bradykardie (viz také bod 4.2) byly nejčastějšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány
u pacientů léčených landiololem. Hypotenze byla pozorována u 8,5 % z 948 pacientů léčených landiololem
v kontrolovaných klinických studiích (ve srovnání s 2,1 % léčených placebem, 8,5 % léčených aktivními
komparátory a 5,7 % bez léčby) a u 8,6 % z 581 pacientů v nekontrolovaných studiích. Bradykardie byla
pozorována u 2,1 % z 948 pacientů léčených landiololem v kontrolovaných klinických studiích (ve srovnání
s 0 % léčených placebem, 2,5 % léčených komparátory a 2,4 % bez léčby) a u 0,5 % z 581 pacientů
v nekontrolovaných studiích. Ve studiích zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku na
trh/v průzkumech zaměřených na použití landiololu byla frekvence hypotenze resp. bradykardie 0,8 % resp.
0,7 % (z 1 257 pacientů). Všechny případy hypotenze a bradykardie související s léčbou landiololem
v popsaných studiích byly vyřešeny nebo se zlepšily bez podniknutí jakýchkoli opatření nebo v průběhu
několika minut po přerušení podávání landiololu a/nebo nasazení další léčby.

Závažné nežádoucí účinky na základě klinických studií/průzkumů o používání po uvedení přípravku na trh:
Šok v důsledku nadměrné hypotenze byl u jednoho pacienta před operací zapojeného do klinické studie
spojený s těžkým krvácením (situace byla vyřešena 10 minut poté, co byl vysazen landiolol, prostaglandin a
isofluran). Srdeční zástava, úplná atrioventrikulární blokáda, sinusová zástava a závažná bradykardie, se při
léčbě landiololem vyskytly především u starších pacientů nebo u pacientů s hypertenzí nebo srdečními
onemocněními jako komplikacemi.

Opatření, která mají být přijata, pokud se vyskytnou tyto specifické nežádoucí účinky, jsou popsána v bodě
4.2.

Laboratorní parametry: Abnormální změny laboratorních hodnot byly hlášeny v souvislosti s nežádoucími
účinky, ale byly hlášeny také samostatně. V kontrolovaných studiích abnormální změny ALT, AST nebo
bilirubinu byly hlášeny u 5 % pacientů léčených landiololem (n=241) a u 7 % v kontrolní skupině (n=243).
Celková četnost změn laboratorních parametrů v těchto studiích byla 8,7 % u pacientů léčených landiololem
a 13,6 % v kontrolní skupině. Změny laboratorních hodnot byly vyřešeny nebo se zmírnily a nebyly
považovány za klinicky relevantní.

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti pro používání landiololu u starších pacientů. Nejasnosti
týkající se bezpečnostního profilu landiololu je třeba zvážit, protože nežádoucí účinky by mohly vyplývat
také z použití současně podávaných léčivých přípravků nebo z narkózy.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V případě předávkování se mohou vyskytnout následující příznaky: Závažná hypotenze, závažná
bradykardie, atrioventrikulární blokáda, srdeční nedostatečnost, kardiogenní šok, srdeční zástava,
bronchospasmus, respirační nedostatečnost, ztráta vědomí až kóma, křeče, nauzea, zvracení, hypoglykemie,
hyperkalemie.

V případě předávkování se nemají podávat další dávky landiololu.

Doba potřebná pro vymizení příznaků po předávkování závisí na množství podaného landiololu. I když
účinek landiololu na snížení srdeční frekvence po ukončení podávání rychle klesá, může to trvat i déle než
30 minut, jak je to patrné z přerušení jeho podávání na úrovni terapeutických dávek. Na základě
pozorovaných klinických účinků májí být zvážena následující obecná opatření:
- Bradykardie: intravenózně má být podáván atropin nebo jiný anticholinergní léčivý přípravek a pak
má být podán stimulátor beta-1 (dobutamin apod.) Pokud bradykardii nelze dostatečně léčit, může
být nezbytné použít kardiostimulátor.
- Bronchospazmus: je třeba podat nebulizovaná beta-2 sympatomimetika. Pokud tato léčba není
dostatečná, může být zváženo intravenózní podání beta-2 sympatomimetik nebo aminofylinu.
- Symptomatická hypotenze: intravenózně mají být podány tekutiny a/nebo presorické látky.
- Kardiovaskulární deprese nebo srdeční šok: mohou být podávána diuretika (v případě otoku plic)
nebo sympatomimetika. Dávka sympatomimetik (v závislosti na příznacích, například dobutamin,
dopamin, norepinefrin, epinefrin, atd.) závisí na terapeutickém účinku. V případě, že je nutná další
léčba, intravenózně mohou být podány následující látky: atropin, inotropní farmaka, vápenaté ionty.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Beta-blokátory selektivní
ATC kód: C07AB
Mechanismus účinku/farmakodynamické účinky
Landiolol je vysoce selektivní antagonista beta-1 receptorů (selektivita na blokádu beta-1 receptorů je
255krát vyšší než na blokádu beta-2 receptorů), který inhibuje pozitivní chronotropní účinek katecholaminů
epinefrinu a norepinefrinu na srdce, kde se převážně nacházejí beta-1 receptory. Předpokládá se, že landiolol,
stejně jako jiné beta-blokátory, snižuje sympatický účinek, což vede ke snížení srdeční frekvence, snížení
spontánního vysílání vzruchů z ektopického fokusu, zpomaluje vedení a zvyšuje refrakterní periodu
atrioventrikulárního uzlu. Landiolol nevykazuje žádnou aktivitu stabilizace membrány nebo vnitřní
sympatomimetickou aktivitu in vitro. V preklinických a klinických studiích landiolol kontroloval tachykardii
ultra krátkodobě působícím účinkem s rychlým nástupem a odezníváním účinku a dále prokazoval
antiischemické a kardioprotektivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Na základě údajů v publikovaných klinických studiích bylo léčeno landiololem 991 pacientů s perioperační
nebo paroxysmální supraventrikulární tachyarytmií (SVT). Cílovým parametrem účinnosti bylo snížení
srdeční frekvence a/nebo konverze na sinusový rytmus pro léčení sinusové tachykardie nebo SVT. Za
účelem prevence perioperační fibrilace síní a za účelem léčby nebo prevence nežádoucích hemodynamických
a dalších odpovědí na specifické podněty spojené s invazivními postupy bylo landiololem léčeno 3 pacientů. Hlavním parametrem účinnosti v těchto studiích byla kontrola srdeční frekvence a krevního tlaku.
U pacientů léčených landiololem bylo pozorováno významné snížení srdeční frekvence nebo prevence
prudkého nárůstu srdeční frekvence. Z klinických studií jsou k dispozici údaje o bezpečnosti týkající se
569 subjektů (viz bod 4.8). V kontrolovaných studiích byly nežádoucí účinky pozorovány u 12 % pacientů
léčených landiololem (oproti 5,8 % pacientů užívajících placebo, 20,5 % pacientů léčených aktivním
komparátorem a 6,1 % bez léčby). V nekontrolovaných studiích byl výskyt nežádoucích účinků u pacientů
léčených landiololem 16 %. V průzkumech zaměřených na léčebný výsledek po uvedení přípravku na trh/na
uživatele bylo landiololem léčeno 1 257 pacientů s perioperační/pooperační supraventrikulární tachyarytmií
(včetně flutteru síní). Výskyt nežádoucích účinků byl 8,0 %.

Pediatrická populace

Rapibloc koncentrát se nedoporučuje k použití u pediatrické populace (viz bod 4.2).

Údaje o léčbě supraventrikulárních tachyarytmií odlišnou lékovou formou landiololu (tj. prášek pro infuzní
roztok) u dětí jsou omezené a jsou založeny na publikované literatuře. Kontinuální infuze v dávce
mikrogramy/kg tělesné hmotnosti/min landiololu snížila srdeční frekvenci a vrátila normální sinusový
rytmus u 3měsíčního kojence s pooperační junkční ektopickou tachykardií (JET).
Čtyři pacienti ve věku od 14 dnů do 2 let, u kterých se vyvinula perioperační JET, byli léčeni landiololem.
U všech pacientů vedlo podání landiololu v dávce v rozmezí od 1,0 do 10,0 mikrogramů/kg tělesné
hmotnosti/min k úspěšné kontrole srdeční frekvence. Nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky, jako je
bradykardie, hypotenze nebo hypoglykemie.
V retrospektivní analýze bylo 12 pacientů ve věku od 4 dnů do 5 let s diagnózou pooperačních tachyarytmií
léčených landiololem (průměrná udržovací dávka byla 6,8 ± 0,9 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min) pro
snížení srdeční frekvence nebo přechod na sinusový rytmus. Tachyarytmie byly převedeny na sinusový
rytmus v 70,0 % případů a průměrná doba potřebná k dosažení snížení srdeční frekvence byla 2,3 ±
0,5 hodiny. Bradykardie byla pozorována u jednoho pacienta léčeného landiololem v dávce
10 mikrogramů/kg tělesné hmotnosti/min.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Průměrné maximální plazmatické koncentrace landiololu byly 316 ng/ml, 847 ng/ml a 1 269 ng/ml,
v uvedeném pořadí, po jednorázovém podání bolusové dávky 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg nebo 0,3 mg/kg
u zdravých dobrovolníků v průběhu 15, 30 a 45 sekund. Vzhledem k molekulární charakteristice landiololu
(nízká molekulová hmotnost přibližně 0,5 kDa a nízká schopnost vazby na proteiny) se neočekává významná
reabsorpce aktivním transportem přes transportéry renálního vychytávání OAT1, OAT3 nebo OCT2.

Distribuce
Distribuční objem landiololu byl 0,3 l/kg–0,4 l/kg po jednorázovém podání bolusové dávky 300 mikrogramů/kg nebo v ustáleném stavu během infuze landiololu 20–80 mikrogramů/kg/min.
Landiolol má nízkou vazbu na proteiny (<10 %), která je závislá na dávce.

Biotransformace
Landiolol je metabolizován hydrolýzou esterové složky landiololu. In vitro a in vivo údaje nasvědčují tomu,
že landiolol se metabolizuje především v plazmě pseudocholinesterázou a karboxylesterázou. Hydrolýza
uvolňuje ketal (alkoholická složka), který se dále štěpí, čímž vzniká glycerol a aceton, a komponenta
karboxylové kyseliny (metabolit M1), která následně prochází beta-oxidací za vzniku metabolitu M(substituované kyseliny benzoové). Účinek metabolitů landiololu M1 a M2 na blokování beta-1 receptorů je
1/200 nebo méně z výchozí sloučeniny, což znamená zanedbatelný vliv na farmakodynamiku, když se bere
v úvahu maximální doporučená dávka landiololu.
Ani výchozí látka landiolol, ani metabolity M1 a M2 nevykazovaly inhibiční účinky na metabolickou
aktivitu různých molekulárních druhů cytochromu P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4) in vitro. Obsah
cytochromu P450 nebyl u potkanů po opakovaném intravenózním podání landiololu ovlivněn. Nejsou
k dispozici žádné údaje o potenciálním vlivu landiololu nebo jeho metabolitů na indukci CYP P450 nebo
časově závislou inhibici.

Eliminace
U lidí je hlavní cestou vylučování landiololu moč. Po intravenózním podání se asi 75 % podané dávky
(54,4 % jako metabolit M1 a 11,5 % jako metabolit M2) vyloučí v průběhu 4 hodin. Primární cestou
vylučování/eliminace landiololu je vylučování/eliminace močí s mírou vyloučení landiololu a jeho hlavních
metabolitů M1 a M2 močí >99 % během 24 hodin.
Celková tělesná clearance landiololu u zdravých dobrovolníků byla 66,1 ml/kg/min po jednorázovém podání
landiololu v bolusové dávce 0,1 mg/kg, 57,3 ml/kg/min po podání 0,2 mg/kg a 54,1 ml/kg/min po podání
0,3 mg/kg.
Poločas eliminace landiololu byl 3,20–3,63 minuty po jednorázovém podání landiololu v bolusové dávce
0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg nebo 0,3 mg/kg.

Linearita/nelinearita
Landiolol prokázal lineární vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací v celém rozsahu doporučených
dávek.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce jater
Vliv funkce jater na farmakokinetické vlastnosti landiololu byl zkoumán u šesti pacientů s mírnou až středně
těžkou poruchou funkce jater (5 pacientů Child-Pugh třída A, jeden pacient Child-Pugh třída B, se střední
hladinou cholinesterázy v plazmě -62 %) a u šesti zdravých dobrovolníků. Pacienti s poruchou funkce jater
se vyznačují snížením distribučního objemu landiololu a zvýšením hladin landiololu v plazmě o 40 %.
Eliminační poločas a eliminace léčiva se neliší od zdravých dospělých osob.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické vlastnosti u pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly posuzovány.

Bělošská a asijská populace

Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice landiololu mezi bělošskou a japonskou
populací.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém a opakovaném podání, genotoxicity, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích zaměřených na reprodukční a vývojovou toxicitu landiolol
nenarušoval fertilitu u potkanů a neměl nepříznivý vliv na vývoj embrya a plodu až po dávky toxické pro
matku. Ve studii zaměřené na perinatální a postnatální vývoj u potkanů byl u mláďat generace F1 při
podávání vysokých dávek, které byly pro matku toxické, pozorován snížený přírůstek tělesné hmotnosti a
snížená míra přežití po 4 dnech po porodu. Tento účinek pravděpodobně není klinicky relevantní, protože
k němu došlo po opakovaném podání.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex
Makrogol Ethanol 96%
Chlorid sodný
Chlorid draselný
Hydrogenfosforečnan sodný
Dihydrogenfosforečnan draselný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

Chemická a fyzikální stabilita před použitím po naředění byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, za
dobu a podmínky uchovávání před použitím odpovídá uživatel. Chraňte před mrazem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku jsou uvedeny
v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

3ml ampule z bezbarvého skla (třída 1) obsahující 2 ml koncentrátu pro injekční roztok.

Balení obsahuje pět ampulí v jedné krabičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rapibloc koncentrát nesmí být podáván bez naředění.

Pouze k jednorázovému použití.

Návod k použití

Roztok 2 mg/ml připravte naředěním 2 ml koncentrátu s 8 ml jednoho z následujících roztoků:
• Roztok NaCl 9 mg/ml (0,9%)
• Roztok glukózy 50 mg/ml (5%)
• Ringerův roztok
• Ringerův laktátový roztok

Údaje o pH a osmolalitě roztoku landiololu připraveného k podání:








Naředěný roztok je třeba vizuálně zkontrolovat na přítomnost viditelných částic a změnu zabarvení. Použity
mohou být pouze čiré a bezbarvé roztoky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amomed Pharma GmbH
Leopold-Ungar-Platz 1190 Vídeň
Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

58/486/14-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 10.
Landiolol-hydrochlorid 20 mg/2 ml
koncentrát naředěný s
pH Osmolalita
[Osmol/kg]
Naředěný roztok (bez viditelných částic)
Roztok NaCl 9 mg/ml (0,9%) 6,3 1,Roztok glukózy 50 mg/ml (5%) 6,4 1,Ringerův roztok 6,3 1,Ringerův laktátový roztok 6,4 1,