PROGRAF -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Prograf 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje tacrolimusum 5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: glyceromakrogol-hydroxystearát 200 mg, bezvodý ethanol
638 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Koncentrát je bezbarvá čirá kapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Profylaxe rejekce transplantátu u příjemců jaterního, ledvinového nebo srdečního alogenního štěpu.

Léčba v případě rejekce alogenního štepu nereagujícího na léčbu jinými imunosupresivními léčivými
přípravky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Prograf vyžaduje pečlivé sledování personálem, který je přiměřeně kvalifikován a
vybaven. Předepisovat tento léčivý přípravek a provádět změny imunosupresivní léčby může pouze
lékař, který má zkušenosti s imunosupresivní léčbou a péčí o pacienty po transplantaci.

Všeobecná doporučení
Doporučené počáteční dávkování, které je uvedeno dále, je myšleno pouze jako návod. Dávkování
léčivého přípravku Prograf musí být založeno primárně na individuálním klinickém zhodnocení
rejekce a tolerability každého pacienta doplněném sledováním hladiny takrolimu v krvi (doporučené
cílové minimální koncentrace v rovnovážném stavu v plné krvi jsou uvedeny níže). Jestliže jsou
zřejmé klinické známky rejekce, je třeba zvážit změnu imunosupresivního režimu.
Prograf může být podáván buď intravenózně, nebo perorálně. Zpravidla může podávání začít
perorálně. Pokud je to nutné, lze obsah tobolky vysypat do vody, a tu podat nazogastrickou sondou.
V počátečním pooperačním období je Prograf běžně podáván v kombinaci s jinými imunosupresivy.
Dávkování se může lišit v závislosti na zvoleném imunosupresivním režimu.

Dávkování

Doporučené dávkování - transplantace jater

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Perorální léčbu přípravkem Prograf je třeba začít dávkou 0,10 - 0,20 mg/kg/den rozdělenou na dvě
dávky (např. ráno a večer). Podávání by mělo začít přibližně 12 hodin po skončení operace.
Pokud stav pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,01 -
0,05 mg/kg/den podávanou kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Počáteční perorální dávka 0,30 mg/kg/den se rozdělí na dvě dávky (např. ráno a večer). Pokud stav
pacienta nedovoluje zahájit perorální léčbu, je třeba začít intravenózní léčbu dávkou 0,05 mg/kg/den
podávanou kontinuální infuzí po dobu 24 hodin.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
V potransplantačním období se dávky přípravku Prograf obvykle snižují. V některých případech je
možné vysadit souběžnou imunosupresivní léčbu a přejít na monoterapii přípravkem Prograf.
Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat
další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí
Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku Prograf, doplňková léčba
kortikosteroidy a zavedení krátkodobého podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek.
Pokud se objeví příznaky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), bude možná nutné
snížit dávky přípravku Prograf.
Při přechodu na Prograf je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární
imunosupresi.
Informace o přechodu z cyklosporinu na Prograf jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení dávky
u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - transplantace ledvin

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Perorální léčba přípravkem Prograf by měla začít dávkou 0,20 - 0,30 mg/kg/den rozdělenou do dvou
dílčích dávek (např. ráno a večer). Léčba má začít do 24 hodin po ukončení chirurgického zákroku.
V případech, kdy klinický stav pacienta neumožňuje perorální léčbu, je třeba intravenózní léčbu zahájit
dávkou 0,05 - 0,10 mg/kg/den jako kontinuální 24hodinovou infuzi.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Počáteční perorální dávku 0,30 mg/kg/den je třeba rozdělit do dvou dávek (např. ráno a večer). Pokud
klinický stav pacienta nedovoluje perorální podávání, musí se podat počáteční intravenózní dávka 0,- 0,100 mg/kg/den jako kontinuální 24hodinová infuze.

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
V potransplantačním období se dávka přípravku Prograf obvykle snižuje. V některých případech se
souběžná imunosupresivní terapie může ukončit a pacient může dostávat duální léčbu založenou na
přípravku Prograf. Potransplantační zlepšení stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a
může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Léčba rejekce u dospělých a dětí
Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku Prograf, doplňková léčba
kortikosteroidy a krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek. Pokud
se objeví příznaky toxicity (např. výrazné nežádoucí účinky - viz bod 4.8), bude možná nutné
snížit dávky přípravku Prograf.
Při přechodu na Prograf je třeba léčbu zahájit počáteční perorální dávkou doporučenou k primární
imunosupresi.
Informace o přechodu z cyklosporinu na Prograf jsou uvedeny níže v odstavci „Přizpůsobení
dávky u zvláštních skupin pacientů“.
Doporučené dávkování - transplantace srdce

Profylaxe rejekce transplantátu u dospělých
Prograf lze užívat buď s protilátkovou indukcí (což umožňuje pozdější zahájení terapie přípravkem
Prograf), nebo u klinicky stabilizovaných pacientů alternativně i bez ní.
Po indukci protilátkami má být perorální léčba přípravkem Prograf zahájena dávkou 0,075 mg/kg/den
rozdělenou do dvou dílčích dávek (např. ráno a večer). Podávání má být zahájeno do 5 dnů po
provedeném chirurgickém zákroku, jakmile je klinický stav pacienta stabilizován. Pokud nelze
vzhledem ke klinickému stavu pacienta podat dávku perorální cestou, je třeba zahájit intravenózní
léčbu ve formě kontinuální 24hodinové infuze v dávce 0,01 – 0,02 mg/kg/den.
Byl publikován i alternativní postup, kdy byl takrolimus podán perorálně do 12 hodin po transplantaci.
Tento přístup byl vyhrazen pro pacienty bez orgánové dysfunkce (např. renální). V takových
případech byl takrolimus podáván perorálně v počáteční dávce 2 – 4 mg denně v kombinaci s mofetil-
mykofenolátem a kortikosteroidy nebo v kombinaci se sirolimem a kortikosteroidy.

Profylaxe rejekce transplantátu u dětí
Při pediatrické transplantaci srdce se Prograf používá s indukcí protilátkami i bez ní.
U pacientů bez indukce protilátkami je doporučená počáteční dávka v případě zahájení léčby
intravenózním podáváním přípravku Prograf 0,03 - 0,05 mg/kg/den v kontinuální infuzi po dobu
24 hodin, aby koncentrace takrolimu v krvi dosahovala hodnot 15 – 25 ng/ml. Jakmile je to klinicky
proveditelné, měli by být pacienti převedeni na perorální léčbu. První dávka při perorální terapii by
měla být 0,30 mg/kg/den a měla by být zahájena 8 až 12 hodin po ukončení intravenózního podávání.
Po indukci protilátkami, pokud je léčba přípravkem Prograf zahájena perorálně, je doporučená
počáteční dávka 0,10 - 0,30 mg/kg/den a má být aplikována ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a
večer).

Úprava dávky v potransplantačním období u dospělých a dětí
Dávky přípravku Prograf se obvykle v potransplantačním období snižují. Potransplantační zlepšení
stavu pacienta může změnit farmakokinetiku takrolimu a může vyžadovat další přizpůsobení dávky.

Rejekční léčba u dospělých a dětí
Pro zvládnutí rejekční krize byly používány zvýšené dávky přípravku Prograf, doplňková léčba
kortikosteroidy a krátkodobé podávání monoklonálních nebo polyklonálních protilátek.
U dospělých pacientů převedených na Prograf by měla být počáteční perorální dávka 0,15 mg/kg/den
podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).
U pediatrických pacientů převedených na Prograf by měla být počáteční perorální dávka 0,20 -
0,30 mg/kg/den podávána ve dvou dílčích dávkách (např. ráno a večer).
Informace o konverzi z cyklosporinu na Prograf je v níže uvedené kapitole „Přizpůsobení dávky
u zvláštních skupin pacientů“.

Doporučené dávkování - rejekční léčba u jiných typů alotransplantací
Doporučené dávkování u transplantací plic, pankreatu a střeva je založeno na omezených údajích
z prospektivních klinických studií. U pacientů po transplantaci plic byl Prograf podáván v počáteční
perorální dávce 0,10 - 0,15 mg/kg/den, u pacientů po transplantaci pankreatu byla počáteční perorální
dávka 0,2 mg/kg/den a u pacientů po transplantaci střeva byla tato dávka 0,3 mg/kg/den.

Přizpůsobení dávky u zvláštních skupin pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být nutné snížení dávky, aby se udržely
minimální krevní hladiny v rovnovážném stavu v doporučeném cílovém rozmezí.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že farmakokinetika takrolimu není ovlivněna funkcí ledvin, není třeba dávkování
upravovat. Avšak vzhledem k nefrotoxickému potenciálu takrolimu se doporučuje pečlivé sledování
renálních funkcí (včetně koncentrace sérového kreatininu, výpočtu clearance kreatininu a sledování
vylučování moči).

Pediatrická populace

Obecně potřebuje

pediatrická populace k dosažení obdobných hladin v krvi dávky 1,5 až 2x

vyšší než dospělí.

Starší pacienti
Z doposud získaných poznatků nevyplývá, že by se dávkování takrolimu u starších pacientů
mělo upravovat.

Konverze z cyklosporinu
Pacientům převáděným z terapie založené na cyklosporinu na terapii založenou na přípravku Prograf
je nutné věnovat pozornost (viz body 4.4 a 4.5). Terapie přípravkem Prograf má být zahájena
s ohledem na koncentraci cyklosporinu v krvi a po zvážení klinického stavu pacienta. V případě
zvýšených hladin cyklosporinu v krvi je vhodné odložit podávání přípravku Prograf. V praxi byla
terapie přípravkem Prograf zahajována 12 – 24 hodin po ukončení léčby cyklosporinem. Po změně
terapie je třeba pokračovat ve sledování hladiny cyklosporinu v krvi, protože může být ovlivněna jeho
clearance.

Doporučené cílové koncentrace v plné krvi
Dávkování musí být primárně založeno na klinickém odhadu rejekce a tolerability každého
jednotlivého pacienta.
Pro optimalizaci dávkování je dostupných několik imunologických metod stanovení koncentrace
takrolimu v krvi, včetně poloautomatického stanovení mikročásticovou enzymovou imunometodou
(MEIA). Porovnání koncentrací uveřejněných v literatuře je nutné aplikovat na konkrétní klinické
případy opatrně a v souvislosti s použitou metodou. V současné klinické praxi jsou hladiny v plné krvi
sledovány pomocí imunologických metod.
V potransplantačním období by měly být sledovány minimální hladiny takrolimu v rovnovážném
stavu v krvi. Při perorální léčbě se krev na stanovení minimální hladiny takrolimu v rovnovážném
stavu má odebrat 12 hodin po jeho podání, tedy těsně před podáním další dávky. Frekvence
monitorování krevní hladiny takrolimu je dána klinickou potřebou. Vzhledem k tomu, že Prograf je
přípravek s nízkou clearance, může se změna v nastavení režimu dávkování projevit v krvi až po
několika dnech. Minimální hladiny takrolimu v rovnovážném stavu by měly být kontrolovány
v časném potransplantačním období přibližně 2x týdně a potom pravidelně v průběhu udržovací léčby.
Monitorování hladin takrolimu v krvi je nutné také při úpravě jeho dávek, změně imunosupresivního
režimu, nebo při souběžné terapii látkami, které mohou měnit koncentraci takrolimu v krvi (viz bod
4.5).
Z analýz klinických studií vyplývá, že většina pacientů může být úspěšně léčena, jestliže se hladina
takrolimu v rovnovážném stavu v krvi udržuje pod hodnotou 20 ng/ml. Při interpretaci hladin v plné
krvi je nutné zvažovat klinický stav pacienta.
V klinické praxi byly hladiny takrolimu v rovnovážném stavu v plné krvi v raném potransplantačním
období obvykle v rozsahu 5 – 20 ng/ml u pacientů po transplantaci jater a 10 – 20 ng/ml u pacientů
po transplantaci ledvin a srdce. Potom, v průběhu udržovací léčby, byly krevní hladiny u všech typů
transplantací obvykle v rozmezí 5 – 15 ng/ml.

Způsob podání
Koncentrát je třeba použít k intravenózní infuzi pouze po zředění vhodným nosičem.
Koncentrace infuzního roztoku by se měla pohybovat mezi 0,004 – 0,100 mg/ml. Celkový objem
infuze podané během 24 hodin by měl činit 20 – 500 ml.
Roztok nesmí být podáván jako bolus (viz bod 6.6).

Délka podávání
Pacienta je nutné převést na perorální léčbu ihned, jakmile to jeho stav umožní. Intravenózní
terapie nemá trvat déle než 7 dní.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na takrolimus nebo jiné makrolidy.
Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 - zvláště na glyceromakrogol-
hydroxystearát nebo strukturálně podobné sloučeniny.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V iniciální potransplantační fázi má být rutinně prováděno vyšetřování následujících parametrů: krevní
tlak, EKG, neurologický a zrakový stav, glykemie nalačno, ionty (zvláště draslík), jaterní a ledvinové
funkční testy hematologické parametry, srážlivost a hladina bílkovin v plazmě. Pokud dojde ke
klinicky relevantním změnám sledovaných parametrů, je třeba imunosupresivní režim příslušně
upravit.

Látky s potenciálem k interakcím
Inhibitory nebo induktory CYP3A4 se smí podávat současně s takrolimem pouze po konzultaci
s odborníkem na transplantologii, a to vzhledem k možným lékovým interakcím vedoucím
k závažným nežádoucím účinkům, včetně rejekce nebo toxicity (viz bod 4.5).

Inhibitory CYP3ASoučasné podávání s inhibitory CYP3A4 může zvýšit hladiny takrolimu v krvi, což může vést
k závažným nežádoucím účinkům, včetně nefrotoxicity, neurotoxicity a prodloužení QT intervalu. Je
doporučeno se vyhnout současnému podávání silných inhibitorů CYP3A4 (jako ritonavir, kobicistat,
ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin nebo josamycin)
spolu s takrolimem. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, mají být hladiny takrolimu v krvi často
sledovány, počínaje od prvních několika dnů současného podávání pod dohledem odborníka na
transplantologii, aby se v případě potřeby dávka takrolimu upravila tak, aby se udržela podobná
expozice takrolimu. Také je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin, EKG včetně QT intervalu a klinický
stav pacienta.
Úpravu dávky je třeba provést na základě individuálních okolností každého pacienta. V době zahájení
léčby může být zapotřebí okamžité snížení dávky (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání inhibitorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k subterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

Induktory CYP3ASoučasné podávání s induktory CYP3A4 může snížit hladiny takrolimu v krvi, což může vést
k vyššímu riziku rejekce transplantátu. Je doporučeno se vyhnout současnému podávání takrolimu se
silnými induktory CYP3A4 (jako rifampicin, fenytoin a karbamazepin). Pokud je současné podávání
nevyhnutelné, mají být hladiny takrolimu v krvi často sledovány, počínaje od prvních několika dnů
současného podávání pod dohledem odborníka na transplantologii, aby se v případě potřeby dávka
takrolimu upravila tak, aby se udržela podobná expozice takrolimu. Také má být pečlivě sledována
funkce štěpu (viz bod 4.5).

Stejně tak může přerušení podávání induktorů CYP3A4 ovlivnit rychlost metabolismu takrolimu, což
vede k supraterapeutickým hladinám takrolimu v krvi. Proto je nutné pečlivé sledování a dohled
odborníka na transplantologii.

P-glykoprotein
Při současném podávání takrolimu s přípravky, které inhibují P-glykoprotein, je třeba postupovat
opatrně, protože může dojít ke zvýšení hladin takrolimu. Je třeba pečlivě sledovat hladiny takrolimu v
plné krvi a klinický stav pacienta. Může být nutná úprava dávky takrolimu (viz bod 4.5).

Rostlinné přípravky
Vzhledem k riziku interakcí vedoucích buď k poklesu krevních hladin takrolimu a snížení klinického
účinku takrolimu, nebo ke zvýšení krevních hladin takrolimu a riziku toxicity takrolimu, je třeba se
vyhnout užívání rostlinných léčivých přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum) nebo jiných rostlinných přípravků současně s přípravkem Prograf (viz bod 4.5).

Jiné interakce
Je nutné se vyhnout současnému podávání cyklosporinu a takrolimu. Pacientům, kterým je podáván
takrolimus poté, co užívali cyklosporin, je nutné věnovat pozornost (viz body 4.2 a 4.5).

Je třeba se vyhnout vysokému příjmu draslíku a diuretikům šetřícím draslík (viz bod 4.5).

Některé kombinace takrolimu s léčivy, o nichž je známo, že mají neurotoxický účinek, mohou
riziko tohoto účinku zvyšovat (viz bod 4.5).

Vakcinace
Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny.

Nefrotoxicita
Takrolimus může vyvolat poruchu funkce ledvin u pacientů po transplantaci. Akutní poškození
ledvin může bez patřičného zásahu přejít do chronického postižení ledvin. Pacienti s poruchou
funkce ledvin mají být pečlivě sledováni, protože může být nutné snížení dávky takrolimu.
Riziko nefrotoxicity se může zvýšit při současném podávání takrolimu s léky, které souvisejí
s nefrotoxicitou (viz bod 4.5). Je třeba se vyhnout současnému podávání takrolimu s léky, které
mají známé nefrotoxické účinky. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, má být pečlivě
sledována minimální hladina takrolimu v krvi a funkce ledvin a při výskytu nefrotoxicity má být
zváženo snížení dávky.

Gastrointestinální poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny gastrointestinální perforace. Protože
gastrointestinální perforace je z léčebného pohledu závažná událost, která může vést k vážnému
zdravotnímu stavu nebo k ohrožení života, měla by být zvážena adekvátní léčba ihned, jakmile
se objeví podezřelé symptomy nebo příznaky.

Vzhledem k tomu, že hladiny takrolimu v krvi se mohou významně měnit při průjmových stavech, je
třeba v těchto případech koncentraci takrolimu v krvi sledovat zvlášť pečlivě.

Srdeční poruchy
Vzácně byly pozorovány ventrikulární hypertrofie a hypertrofie septa hlášené jako kardiomyopatie.
Většina takových případů byla reverzibilní a vyskytovala se primárně u dětí, u nichž byly koncentrace
takrolimu v rovnovážném stavu v krvi mnohem vyšší než doporučované maximální hladiny. Další
faktory, u nichž bylo zjištěno, že zvyšují riziko výskytu těchto klinických stavů, zahrnovaly již dříve
existující srdeční choroby, léčbu kortikosteroidy, hypertenzi, dysfunkci ledvin nebo jater, infekce,
retenci tekutin a edémy. U vysoce rizikových pacientů, hlavně u malých dětí a u pacientů s vysokými
dávkami imunosupresiv, je proto nutné provádět před transplantací i po transplantaci (např. zpočátku
po 3 měsících a později po 9-12 měsících) sledování pomocí takových vyšetření, jako je
echokardiografie nebo EKG. Pokud tato dojde k výskytu abnormalit, je třeba uvážit snížení dávky
přípravku Prograf, nebo změnu léčby na jiný imunosupresivní přípravek. Takrolimus může prodloužit
QT interval a může způsobit Torsade de pointes. S opatrností je třeba přistupovat k pacientům
s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, včetně pacientů s osobní nebo rodinnou
anamnézou prodloužení QT intervalu, městnavým srdečním selháním, bradyarytmiemi a iontovými
dysbalancemi. S opatrností je také třeba přistupovat k pacientům s diagnostikovaným nebo suspektním
vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo získaným prodloužením QT intervalu nebo
k pacientům, kteří užívají konkomitantní medikaci, o níž je známo, že prodlužuje QT interval,
vyvolává iontové dysbalance nebo zvyšuje expozici takrolimu (viz bod 4.5).
Lymfoproliferativní poruchy a malignity
U pacientů léčených přípravkem Prograf se mohou vyvinout lymfoproliferativní poruchy spojené
s virem Epsteina-Barrové (EBV) (viz bod 4.8). Pacientům převedeným na Prograf se nesmí současně
aplikovat antilymfocytární terapie. U velmi malých dětí (2 roky), které jsou EBV-VCA-negativní,
bylo zjištěno vyšší riziko rozvoje lymfoproliferativních poruch. Proto musí být EBV-VCA sérologie
u této skupiny pacientů zjišťována už před zahájením léčby přípravkem Prograf. Během léčby se
doporučuje pečlivé monitorování pomocí EBV-PCR. EBV-PCR pozitivita může přetrvávat i několik
měsíců a sama o sobě nemusí znamenat lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom.

Tak jako u jiných imunosupresiv by, vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku maligních změn kůže,
mělo být vystavení kůže slunečnímu a ultrafialovému světlu omezeno tím, že pacienti nosí ochranné
oblečení a používají ochranný krém s vysokým ochranným faktorem.

Stejně jako u jiných vysoce účinných imunosupresiv není míra rizika vzniku sekundárního novotvaru
známa (viz bod 4.8).

Reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci (PRES)
U pacientů léčených takrolimem byl hlášen výskyt reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci (PRES).
Pokud se u pacientů užívajících takrolimus objeví příznaky PRES, jako je bolest hlavy, změny
duševního stavu, epileptické záchvaty a poruchy vidění, je třeba provést radiologické vyšetření (např.
MRI). Pokud je diagnostikován PRES, doporučuje se odpovídající kontrola krevního tlaku a výskytu
záchvatů a okamžité přerušení systémového podávání takrolimu. Pokud se přijmou příslušná opatření,
většina pacientů se zcela uzdraví.

Oční poruchy
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny oční poruchy, které někdy vyústily až ve ztrátu zraku.
V některých případech byl problém vyřešen převodem na jiné imunosupresivum. Pacienty je třeba
poučit, aby hlásili změny zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy
zorného pole. V takových případech je doporučeno rychlé vyšetření a případné odeslání
k oftalmologovi.

Infekce včetně oportunních infekcí
Pacienti léčení imunosupresivy včetně takrolimu mají zvýšené riziko infekcí včetně oportunních
infekcí (bakteriálních, mykotických, virových i protozoárních), jako CMV infekce, nefropatie spojené
s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojené s virem JC. Pacienti jsou
rovněž vystaveni zvýšenému riziku infekcí spojených s virovou hepatitidou (například reaktivaci
hepatitidy B a C a de novo infekci, jakož i hepatitidě E, která může přejít do chronické formy). Tyto
infekce jsou často spojeny s vysokou celkovou imunosupresivní zátěží a mohou vést k závažným nebo
dokonce fatálním stavům včetně rejekce štěpu. Je třeba, aby lékaři vzali tyto skutečnosti v úvahu při
diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů se zhoršující se funkcí jater nebo ledvin
nebo s neurologickými příznaky. Prevence a léčba mají být v souladu s příslušnými klinickými
pokyny.

Trombotická mikroangiopatie (TMA) (včetně hemolyticko-uremického syndromu (HUS) a
trombotické trombocytopenické purpury (TTP))
Diagnóza TMA včetně hemolytico-uremického syndromu (HUS) a trombotické trombocytopenické
purpury (TTP) může někdy vést k renálnímu selhání nebo fatálnímu výsledku a je třeba s ní počítat u
pacientů s hemolytickou anémií, trombocytopenií, únavou, kolísavými neurologickými projevy,
poruchou funkce ledvin a horečkou. Pokud je diagnostikována TMA je nutné okamžitě zahájit léčbu a
ošetřující lékař by měl zvážit přerušení podávání takrolimu.
Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin) (např. sirolimus,
everolimus) může zvýšit riziko vzniku trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického
syndromu a trombotické trombocytopenické purpury).

Čistá aplazie červené řady
U pacientů léčených takrolimem byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). U všech
těchto pacientů se vyskytovaly rizikové faktory PRCA, jako je infekce parvovirem B19, prodělávané
onemocnění nebo současné podávání léčivých přípravků spojených s PRCA.

Pomocné látky
Prograf 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát, který může
podle literatury vyvolat anafylaktickou reakci. Proto je nutná opatrnost u pacientů, kteří v minulosti
dostávali intravenózní injekční nebo infuzní terapii s obsahem derivátů této složky a u pacientů
s predispozicí k alergiím. Riziko anafylaktického šoku se může snížit pomalou infuzí
rekonstituovaného přípravku Prograf 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok, nebo aplikací
antihistaminika před podáním přípravku. Z důvodu možného výskytu anafylaktoidní rekace, mají být
pacienti pečlivě sledováni dalších 30 minut po infuzi.

Tento léčivý přípravek obsahuje 638 mg alkoholu (ethanolu) v 5 mg/ml i.v. infuzního roztoku, což
odpovídá 16 ml piva nebo 7 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá
žádné znatelné účinky.

Náhodná arteriální nebo perivazální aplikace rekonstituovaného přípravku Prograf 5 mg/ml koncentrátu
pro infuzní roztok může způsobit iritaci v místě vpichu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolické interakce
Systémově dostupný takrolimus je metabolizován jaterním CYP3A4. Byla také prokázána
gastrointestinální metabolizace pomocí CYP3A4 ve střevní stěně. Souběžné užívání léčivých
přípravků a přípravků rostlinného původu, o nichž je známo, že inhibují nebo indukují CYP3A4, může
ovlivnit metabolismus takrolimu, a tím zvýšit nebo snížit hladinu takrolimu v krvi. Stejně tak může
přerušení podávání takových léčivých přípravků nebo přípravků rostlinného původu ovlivnit rychlost
metabolismu takrolimu, a tím i hladiny takrolimu v krvi.

Farmakokinetické studie ukázaly, že zvýšení hladin takrolimu v krvi při současném podávání
s inhibitory CYP3A4 je hlavně důsledkem zvýšení perorální biologické dostupnosti takrolimu vlivem
inhibice gastrointestinálního metabolismu. Účinek na jaterní clearance je méně výrazný.

Důrazně se doporučuje důkladně sledovat hladiny takrolimu v krvi, a to pod dohledem odborníka
na transplantologii, stejně jako sledovat funkci štěpu, prodloužení QT intervalu (EKG), funkci ledvin a
další nežádoucí účinky, včetně neurotoxicity, pokud jsou souběžně podávány látky, které mohou
ovlivňovat metabolismus prostřednictvím CYP3A4 a v případě potřeby upravit nebo přerušit podávání
takrolimu tak, aby se udržela podobná expozice takrolimu (viz body 4.2 a 4.4). Stejně tak mají být
pacienti pečlivě sledováni, pokud je jim podáván takrolimus současně s více látkami, které mají vliv
na CYP3A4, protože účinky na expozici takrolimu mohou být zesíleny nebo potlačeny.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus, jsou uvedeny v tabulce níže. Uvedené příklady
lékových interakcí nelze považovat za kompletní nebo vyčerpávající, a proto v případě jakéhokoli
léku, který je podáván současně s takrolimem, je třeba si přečíst informace o daném přípravku týkající
se cesty metabolismu, způsobu interakcí, potenciálních rizik a specifických opatření, které je třeba vzít
v potaz při současném podávání.

Léčivé přípravky, které mají vliv na takrolimus
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Grapefruit nebo grapefruitová
šťáva
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
Vyvarujte se grapefruitu nebo
grapefruitové šťávy.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. neurotoxicita, prodloužení
QT intervalu) [viz bod 4.4].
Cyklosporin Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi.
Kromě toho se mohou vyskytnout
synergické/aditivní nefrotoxické
účinky.
Současného podávání
cyklosporinu a takrolimu je
třeba se vyvarovat [viz bod 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky:
aminoglykosidy, inhibitory
gyrázy, vankomycin,
sulfamethoxazol +
trimethoprim, NSA,
ganciklovir, aciklovir,
amfotericin B, ibuprofen,
cidofovir, foskarnet
Může zesílit nefrotoxické nebo
neurotoxické účinky takrolimu.
Je třeba se vyvarovat
současného podávání takrolimu
s léky, které mají známé
nefrotoxické účinky. Pokud je
současné podávání
nevyhnutelné, sledujte funkci
ledvin a další nežádoucí účinky
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu.
Silné inhibitory CYP3A4:
antimykotika
(např. ketokonazol,
itrakonazol, posakonazol,
vorikonazol), makrolidová
antibiotika
(např. telithromycin,
troleandomycin,
klarithromycin, josamycin),
inhibitory HIV proteázy
(např. ritonavir, nelfinavir,
sachinavir), inhibitory HCV
proteázy (např. telaprevir,
boceprevir a kombinace
ombitasviru a paritapreviru
s ritonavirem při užívání
s dasabuvirem i bez něj),
nefazodon, látka
k optimalizaci
farmakokinetiky kobicistat
a inhibitory kinázy idelalisib
a ceritinib.
Silné interakce byly také
pozorovány u makrolidového
antibiotika erythromycinu.

Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. nefrotoxicita, neurotoxicita,
prodloužení QT intervalu), které
vyžadují pečlivé sledování [viz
bod 4.4].
Může dojít k rychlému
a prudkému zvýšení hladin
takrolimu již během 1–3 dnů po
současném podávání, a to
navzdory okamžitému snížení
dávky takrolimu. Celková
expozice takrolimu se může zvýšit
> 5násobně. Při současném
podávání kombinací ritonaviru se
expozice takrolimu může zvýšit
> 50násobně.
Téměř u všech pacientů může být
vyžadováno snížení dávky
takrolimu a může být nezbytné
i dočasné vysazení takrolimu.
Účinek na koncentrace takrolimu
v krvi může přetrvávat po dobu
několika dnů od ukončení
současného podávání.
Je doporučeno se vyvarovat
současného podávání. Pokud je
současné podávání silného
inhibitoru CYP3Anevyhnutelné, zvažte vynechání
dávky takrolimu v den zahájení
podávání silného inhibitoru
CYP3A4. Podávání takrolimu
obnovte následující den ve
snížené dávce podle koncentrací
takrolimu v krvi. Změny
v dávce takrolimu a/nebo ve
frekvenci dávkování mají být
prováděny individuálně a
upraveny podle potřeby na
základě minimálních
koncentrací takrolimu, které
mají být zhodnoceny na začátku
léčby, často sledovány po celou
dobu léčby (počínaje od prvních
několika dnů) a znovu
vyhodnoceny při a po ukončení
podávání inhibitoru CYP3A4.
Po jeho ukončení se vhodná
dávka a frekvence dávkování
takrolimu řídí koncentracemi
takrolimu v krvi. Pečlivě
sledujte funkci ledvin, EKG
z hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání

Středně silné nebo slabé
inhibitory CYP3A4:
antimykotika
(např. flukonazol,
isavukonazol, klotrimazol,
mikonazol), makrolidová
antibiotika
(např. azithromycin),
blokátory kalciového kanálu
(např. nifedipin, nikardipin,
diltiazem, verapamil),
amiodaron, danazol,
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, HCV antivirotika
elbasvir/grazoprevir
a glecaprevir/pibrentasvir,
antivirotikum proti CMV
letermovir a inhibitory
tyrosinkinázy nilotinib,
krizotinib a imatinib
a (čínské) rostlinné přípravky
obsahující extrakt z rostliny
Schisandra sphenanthera
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. neurotoxicita, prodloužení
QT intervalu) [viz bod 4.4]. Může
dojít k rychlému zvýšení hladiny
takrolimu.

Často sledujte minimální
koncentrace takrolimu v plné
krvi, počínaje od prvních
několika dnů současného
podávání. V případě potřeby
snižte dávku takrolimu [viz
bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.
In vitro bylo prokázáno, že
následující látky jsou
potenciálními inhibitory
metabolismu takrolimu:
bromokriptin, kortison,
dapson, ergotamin, gestoden,
lidokain, mefenytoin,
midazolam, nilvadipin,
norethisteron, chinidin,
tamoxifen
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. neurotoxicita, prodloužení
QT intervalu) [viz bod 4.4].

Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
EKG z hlediska prodloužení QT
intervalu a další nežádoucí
účinky.
Silné induktory CYP3A4:
rifampicin, fenytoin
karbamazepin, apalutamid,
enzalutamid, mitotan nebo
třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum)
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Maximálního účinku na
koncentrace takrolimu v krvi lze
dosáhnout za 1-2 týdny po
současném podávání. Tento
účinek může přetrvávat po dobu 2 týdnů od ukončení léčby.

Je doporučeno se vyvarovat
současného podávání. Pokud je
nevyhnutelné, u pacientů může
být vyžadováno zvýšení dávky
takrolimu. Změny v dávce
takrolimu mají být prováděny
individuálně a upraveny podle
potřeby na základě minimálních
koncentrací takrolimu, které
mají být zhodnoceny na začátku
léčby, často sledovány po celou
dobu léčby (počínaje od prvních
několika dnů) a znovu
vyhodnoceny při a po ukončení
podávání induktoru CYP3A4.
Po ukončení podávání induktoru
Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
CYP3A4 může být nutné dávku
takrolimu postupně upravit.
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Středně silné induktory
CYP3A4:
metamizol, fenobarbital,
isoniazid, rifabutin, efavirenz,
etravirin, nevirapin; slabé
induktory CYP3A4:
flukloxacilin
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kaspofungin Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce.
Mechanismus interakce nebyl
zatím potvrzen.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě nutnosti zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Kanabidiol (inhibitor P-gp) Při současném užívání takrolimu a
kanabidiolu byly hlášeny zvýšené
hladiny takrolimu v krvi. To může
být způsobeno inhibicí střevního
P-glykoproteinu, což vede ke
zvýšené biologické dostupnosti
takrolimu.
Při současném podávání
takrolimu a kanabidiolu je třeba
pečlivě sledovat výskyt
nežádoucích účinků. Sledujte
minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi a
v případě potřeby upravte dávku
takrolimu [viz body 4.2 a 4.4].
Přípravky, o nichž je známo,
že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám,
např.: NSA, perorální
antikoagulancia nebo
perorální antidiabetika
Takrolimus je velkou měrou vázán
na plazmatické bílkoviny. Je třeba
uvážit možné interakce s jinými
léčivými látkami, o nichž je
známo, že mají vysokou afinitu
k plazmatickým bílkovinám.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].

Prokinetika: metoklopramid,
cimetidin a hydroxid
hořečnatý a hlinitý
Může zvýšit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko závažných
nežádoucích účinků
(např. neurotoxicita, prodloužení
QT intervalu).
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby snižte dávku
takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci ledvin,
prodloužení QT intervalu na
EKG a další nežádoucí účinky.
Udržovací dávky
kortikosteroidů
Může snížit minimální
koncentrace takrolimu v plné krvi
a zvýšit riziko rejekce [viz
bod 4.4].
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby zvyšte
dávku takrolimu [viz bod 4.2].
Pečlivě sledujte funkci štěpu.
Vysoká dávka prednisolonu
nebo methylprednisolonu
Při podávání k léčbě akutní
rejekce může mít vliv na hladiny
takrolimu v krvi (zvýšení nebo
snížení).
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu.

Třída nebo název léku/látky Účinek lékové interakce Doporučení ohledně současného
podávání
Léčba přímo působícími
antivirotiky (DAA)
Může mít vliv na farmakokinetiku
takrolimu způsobenou změnami
funkce jater během léčby DAA
v souvislosti s clearance viru
HCV. Může dojít ke snížení hladin
takrolimu v krvi. Potenciál
některých DAA k inhibici
CYP3A4 však může tento účinek
potlačit nebo vést ke zvýšení
hladin takrolimu v krvi.
Sledujte minimální koncentrace
takrolimu v plné krvi
a v případě potřeby upravte
dávku takrolimu, aby byla
nadále zajištěna jeho účinnost
a bezpečnost.

Současné podávání takrolimu s inhibitory mTOR (např. Sirolimus, everolimus) může zvýšit riziko
výskytu trombotické mikroangiopatie (včetně hemolyticko-uremického syndromu a trombotické
trombocytopenické purpury) (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že léčba takrolimem může zapříčinit hyperkalémii nebo může zvýšit již existující
hyperkalémii, je třeba vyvarovat se vysokého příjmu draslíku nebo podávání diuretik šetřících draslík
(např. amilorid, triamteren nebo spironolakton) (viz bod 4.4). Je třeba opatrnosti při současném
podávání takrolimu s dalšími přípravky zvyšujícími hladinu draslíku jako například trimethoprim a
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), protože o trimethoprimu je známo, že účinkuje jako
diuretikum šetřící draslík stejně jako amilorid. Doporučuje se důsledná kontrola hladiny draslíku.

Vliv takrolimu na metabolismus jiných léčivých přípravků
Takrolimus je známý inhibitor CYP3A4. Z toho důvodu může souběžné užívání takrolimu s léčivými
přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány pomocí CYP3A4, ovlivnit metabolismus těchto
léčivých přípravků.
Současné podávání takrolimu prodlužuje poločas cyklosporinu. Kromě toho se mohou vyskytnout
synergistické/aditivní nefrotoxické účinky. Z tohoto důvodu se kombinované podávání cyklosporinu a
takrolimu nedoporučuje a pokud podáváme takrolimus pacientům, kteří před tím užívali cyklosporin,
je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 4.4).
Bylo prokázáno, že takrolimus zvyšuje hladiny fenytoinu v krvi.
Takrolimus může snížit clearance steroidních antikoncepčních prostředků. Poněvadž to může mít za
následek zvýšené hladiny těchto hormonů v krvi, je třeba opatrnosti při rozhodování o kontracepčních
opatřeních.
Znalosti o interakcích takrolimu se statiny jsou omezené. Z dostupných údajů lze soudit, že
farmakokinetika statinů není současným podáváním takrolimu zásadně ovlivněna.
Údaje ze zkoušek na zvířatech ukázaly, že takrolimus může snižovat clearance a prodlužovat poločas
fenobarbitalu a fenazonu.

Kyselina mykofenolová
U pacientů léčených souběžně kyselinou mykofenolovou a cyklosporinem je nutno dbát zvýšené
opatrnosti při převodu z cyklosporinu, který zasahuje do enterohepatální recirkulace kyseliny
mykofenolové, na takrolimus, který tento účinek postrádá. Převedení na takrolimus může vést ke
změnám expozice kyselině mykofenolové. Léky, které zasahují do enterohepatálního oběhu, mají
schopnost snižovat hladinu kyseliny mykofenolové v plazmě a její účinnost. Při přechodu
z cyklosporinu na takrolimus nebo naopak může být vhodné monitorovat hladinu kyseliny
mykofenolové.

Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na vakcinaci, takže vakcinace v době léčby takrolimem
může být méně účinná. Je třeba se vyhnout použití vakcín se živými oslabenými kmeny (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje u člověka potvrdily, že takrolimus prochází placentou. Omezené údaje od příjemců
transplantovaných orgánů neprokazují, že by ve srovnání s jinými imunosupresivními léčivými
přípravky bylo riziko nežádoucích účinků a vlivu na průběh a výsledek těhotenství během léčby
takrolimem zvýšeno. Nicméně byly hlášeny případy samovolných potratů. V současné době nejsou
žádné jiné relevantní epidemiologické údaje k dispozici. Podání takrolimu těhotným ženám lze zvážit,
pokud je tato léčba nutná, neexistuje bezpečnější alternativa a očekávaný prospěch ospravedlní
potenciální riziko pro plod. V případě expozice in utero se doporučuje sledování novorozence
s ohledem na potenciální nežádoucí účinky takrolimu (zvláště vliv na ledviny). Existuje riziko
předčasného porodu (37. týden) a také hyperkalemie u novorozence, která se však spontánně upraví.
U potkanů a králíků způsobuje takrolimus embryofetální toxicitu a to v dávkách, které vykazují
toxicitu pro matku (viz bod 5.3).

Kojení
Údaje u člověka dále potvrdily, že takrolimus přestupuje do mateřského mléka. Protože se nedá
vyloučit škodlivý vliv na novorozence, neměly by ženy v době užívání přípravku Prograf kojit.

Fertilita
U potkanů byl pozorován negativní vliv takrolimu na fertilitu samců ve formě sníženého počtu spermií
a jejich motility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní.

4.8 Nežádoucí účinky

Vzhledem k základnímu onemocnění a množství současně podávaných léků je profil nežádoucích
účinků spojených s imunosupresivy často těžké stanovit.

Mnohé z dále uváděných nežádoucích účinků jsou reverzibilní a/nebo reagují na snížení dávky. Zdá
se, že při perorální aplikaci je výskyt nežádoucích účinků nižší v porovnání s intravenózním podáním.
Nežádoucí účinky uvádíme v sestupném pořadí podle frekvence výskytu: velmi časté (>1/10), časté
(>1/100,<1/10), méně časté (>1/1000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1000), velmi vzácné (<000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Tak jako u ostatních vysoce účinných imunosupresiv jsou také při léčbě takrolimem pacienti často
vystaveni zvýšenému riziku infekcí (virových, bakteriálních, mykotických, parazitárních). Průběh
dříve vzniklých infekcí se může zhoršit. Mohou vzniknout jak generalizované, tak lokalizované
infekce.
U pacientů léčených imunosupresivy včetně přípravku Prograf byly hlášeny případy infekce CMV,
nefropatie spojené s virem BK a progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) spojená s virem
JC.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
U pacientů léčených imunosupresivy je zvýšené riziko vzniku malignit. V souvislosti s léčbou
takrolimem byly hlášeny benigní a maligní novotvary, včetně lymfoproliferativních poruch
spojených s EBV a malignit kůže.

Poruchy krve a lymfatického systému
časté: anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytóza, abnormální výsledky analýzy
erytrocytů
méně časté: koagulopatie, abnormální výsledky analýz koagulace a krvácení, pancytopenie,
neutropenie, trombotická mikroangiopatie
vzácné: trombotická trombocytopenická purpura, hypoprotrombinemie
není známo: čistá aplazie červené krevní řady, agranulocytóza, hemolytická anemie, febrilní
neutropenie.

Poruchy imunitního systému
U pacientů, kteří užívají takrolimus, byly pozorovány alergické a anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
vzácné: hirsutismus.

Poruchy metabolismu a výživy
velmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkalemie
časté: hypomagnesemie, hypofosfatemie, hypokalemie, hypokalcemie, hyponatremie,
retence tekutin, hyperurikemie, snížená chuť k jídlu, metabolické acidózy,
hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriacylglycerolemie, abnormality jiných
iontů
méně časté: dehydratace, hypoproteinemie, hyperfosfatemie, hypoglykemie.

Psychiatrické poruchy
velmi časté: insomnie
časté: příznaky úzkosti, zmatenost a dezorientace, deprese, depresivní nálada, poruchy
nálady, noční můry, halucinace, duševní poruchy
méně časté: psychotické poruchy.

Poruchy nervového systému
velmi časté: tremor, bolest hlavy
časté: záchvaty, poruchy vědomí, parestezie a dysestezie, periferní neuropatie, závratě,
zhoršené psaní, poruchy nervového systému
méně časté: kóma, krvácení do centrálního nervového systému a cévní mozkové příhody, paralýza
a paréza, encefalopatie, poruchy řeči a používání jazyka, amnézie
vzácné: hypertonie
velmi vzácné: myastenie
není známo: reverzibilní encefalopatie v zadní cirkulaci (PRES).

Poruchy oka
časté: rozmazané vidění, fotofobie, oční poruchy
méně časté: katarakta
vzácné: slepota
není známo: neuropatie zrakového nervu

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
méně časté: hypoakusie
vzácné: percepční hluchota
velmi vzácné: porucha sluchu.

Srdeční poruchy
časté: ischemická choroba srdeční, tachykardie
méně časté: ventrikulární arytmie a zástava srdce, srdeční selhání, kardiomyopatie, ventrikulární
hypertrofie, supraventrikulární arytmie, palpitace
vzácné: perikardiální výpotek
velmi vzácné: Torsade de pointes.

Cévní poruchy:
velmi časté: hypertenze
časté: krvácení, tromboembolické a ischemické příhody, periferní vaskulární poruchy, cévní
hypotenzivní poruchy
méně časté: infarkt, hluboká žilní trombóza končetin, šok.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
časté: dušnost, poruchy parenchymu plic, pleurální výpotek, faryngitida, kašel, nazální
kongesce a záněty
méně časté: respirační selhání, poruchy respiračního traktu, astma
vzácné: syndrom akutní respirační tísně.

Gastrointestinální poruchy
velmi časté: průjem, nauzea
časté: gastrointestinální zánětlivé stavy, gastrointestinální ulcerace a perforace,
gastrointestinální krvácení, stomatitida a ulcerace, ascites, zvracení, gastrointestinální
a abdominální bolest, dyspeptické příznaky, zácpa, flatulence, plynatost a distenze
střev, řídká stolice, gastrointestinální příznaky
méně časté: paralytický ileus, akutní a chronická pankreatitis, reflexní choroba jícnu, porucha
vyprazdňování žaludku
vzácné: subileus, pankreatická pseudocysta.

Poruchy jater a žlučových cest
časté: cholestáza a ikterus, hepatocelulární poškození a hepatitida, cholangitida
vzácné: trombóza arteria hepatica, venookluzivní choroba jater
velmi vzácné: selhání jater, stenóza žlučovodu.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
časté: pruritus, vyrážka, alopecie, akné, zvýšené pocení
méně časté: dermatitida, fotosenzitivita
vzácné: toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom)
velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
časté: artralgie, svalové křeče, bolest v končetině, bolest zad
méně časté: kloubní onemocnění
vzácné: snížená pohyblivost.

Poruchy ledvin a močových cest
velmi časté: porucha funkce ledvin
časté: renální selhání, akutní renální selhání, oligurie, renální tubulární nekróza, toxická
nefropatie, močové abnormality, příznaky postižení močového měchýře a uretry
méně časté. anurie, hemolyticko-uremický syndrom
velmi vzácné: nefropatie, hemoragická cystitida

Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně časté: dysmenorea a děložní krvácení.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
časté: astenické stavy, febrilní stavy, edém, bolest a diskomfort, porucha percepce tělesné
teploty
méně časté: víceorgánové selhání, onemocnění podobné chřipce, teplotní intolerance, pocit
tlaku na hrudi, pocit roztřesenosti, abnormální pocit
vzácné: žízeň, pády, tíseň na hrudi, vředy
velmi vzácné: zmnožení tukové tkáně.

Vyšetření
velmi časté: abnormální funkční jaterní testy
časté: zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená tělesná hmotnost
méně časté: zvýšená sérová amyláza, abnormální EKG nálezy, abnormality při vyšetření srdeční
frekvence a pulzu, snížená tělesná hmotnost, zvýšená hladina laktát-dehydrogenázy
v krvi
velmi vzácné: abnormální echokardiogram, prodloužení intervalu QT na EKG.

Poranění, otravy a procedurální komplikace
časté: primární dysfunkce štěpu.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Bolest v končetinách byla popsána v řadě publikovaných kazuistik jako součást syndromu bolesti
vyvolané inhibitory kalcineurinu (CIPS). Obvykle se jedná o bilaterální a symetrickou, těžkou a
vzestupnou bolest v dolních končetinách a může být spojena se supraterapeutickými hladinami
takrolimu. Tento syndrom může reagovat na snížení dávky takrolimu. V některých případech bylo
nutné přejít na alternativní imunosupresi.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Bylo popsáno několik případů náhodného předávkování
takrolimem s následujícími příznaky: tremor, bolesti hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka,
letargie, zvýšené hladiny dusíku močoviny v krvi, zvýšené koncentrace sérového kreatininu a vzestup
hladiny alaninaminotransferázy.
Při předávkování přípravkem Prograf neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud k němu dojde, je
třeba provádět obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu.
Vysoká molekulární hmotnost, nízká rozpustnost ve vodě a rozsáhlá vazba na erytrocyty a plazmatické
bílkoviny je důvodem, proč se předpokládá, že takrolimus nebude dialyzovatelný. U ojedinělých
pacientů s velmi vysokými plazmatickými hladinami byla při redukci toxických koncentrací takrolimu
efektivní hemofiltrace, eventuálně hemodiafiltrace. Při perorální intoxikaci je užitečný výplach
žaludku a/nebo použití adsorbentů (jako je aktivní uhlí), pokud se použijí krátce po podání.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD
Mechanismus účinku a farmakodynamické působení
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein (FKBP12), který je zodpovědný za nitrobuněčnou akumulaci sloučeniny. Komplex FKBP12 -
takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke
kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů
pro lymfokiny.
Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T-buněk a proliferaci B-buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách a také tvorbu lymfokinů (jako např. interleukinu 2, interlaukinu 3 a γ-interferonu) a expresi
receptorů interleukinu 2.

Výsledky uveřejněných údajů jiných primárních transplantací orgánů
Prograf se stal uznávaným způsobem léčby jako primární imunosupresivum po transplantaci plic,
pankreatu a střeva. V uveřejněných prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního
imunosupresiva sledován u přibližně 175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci
pankreatu a 630 pacientů po transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu
v těchto uveřejněných studiích byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako
primární léčba u transplantací jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé
indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie se zabývala 110 pacienty, kteří podle náhodného
výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální
intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách
0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen nižší výskyt akutních rejekcí
u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni cyklosporinem (11,5 % proti 22,6 %),
nižší výskyt chronických rejekcí a syndromu obliterující bronchiolitidy (2,86 % proti 8,57 %). Podíl
jednoletého přežití pacientů byl 80,8 % u takrolimu a 83 % u cyklosporinové skupiny (Treede et al.,
3rd ICI San Diego, US, 2004, Abstract 22).
Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům léčeným
cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až 20 ng/ml. Jeden
rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni cyklosporinem, dvouleté
přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody na 100 pacientů/dnů byly
početně méně časté u skupiny s takrolimem (0,85 příhod), než u skupiny užívající cyklosporin
(1,09 příhod). Obliterující bronchiolitida vznikla u 21,7 % pacientů léčených takrolimem a u 38,0 %
pacientů cyklosporinové skupiny (p=0,025). Přechod na takrolimus byl potřebný u významně větší
skupiny pacientů léčených cyklosporinem (n=13), než přechod takrolimem léčených pacientů na
cyklosporin (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995: 60:580).
V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až
15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem
po 6 měsících (57,7 % proti 45,8 %) i po jednom roce (50 % proti 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung
Transplant 2001:20:511).
Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili současnou transplantaci pankreatu a
ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno k užívání takrolimu a 102 užívalo
cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu byla 0,2 mg/kg/den a později byla
přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až
15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci. Přežívání transplantovaného pankreatu jeden
rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3% než u cyklosporinu 74,5% (p<0,0005),
zatímco přežívání transplantovaných ledvin bylo v obou skupinách podobné. Celkem 34 pacientů bylo
převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze 6 pacientů léčených takrolimem
vyžadovalo převedení na alternativní terapii (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití takrolimu k primární léčbě po transplantaci
střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů (65 po transplantaci pouze střeva, 75 jater a
střeva, 25 po multiviscerální transplantaci) kteří dostávali takrolimus a prednizon byla 75% po jednom
roce, 54% po 5 letech a 42% po 10 letech. V prvních letech byla počáteční perorální dávka takrolimu
0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale zlepšovaly i výsledky.
Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například technika pro časnou
detekci infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) a CMV, rozmnožení kostní dřeně, současné užívání
daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými minimálními
hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml, a nejnověji také ozáření alotransplantátu (Abu-
Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Bylo prokázáno, že u člověka může docházet k absorpci takrolimu v celém zažívacím traktu.
Po perorálním podání přípravku Prograf tobolky je maximální koncentrace (Cmax) takrolimu v krvi
dosaženo přibližně za 1-3 hodiny. U některých pacientů se zdá, že je takrolimus vstřebáván
kontinuálně po delší období, což má za následek poměrně plochý profil absorpce. Průměrná
biologická dostupnost po perorálním podání takrolimu je v rozmezí 20 % - 25 %.
U většiny pacientů po transplantaci jater bylo po perorálním podání (0,30 mg/kg/den) dosaženo
steady-state koncentrace takrolimu během 3 dnů.
U zdravých osob se prokázalo, že Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg a Prograf 5 mg tvrdé tobolky jsou
bioekvivalentní, pokud jsou podávány v ekvivalentních dávkách.
Rychlost absorpce a množství absorbovaného takrolimu je největší nalačno. Přítomnost potravy
snižuje jak rychlost absorpce, tak množství absorbovaného takrolimu. Tento vliv je zvláště významný
u potravy s vysokým obsahem tuku, méně zřetelný je u potravy s vysokým obsahem sacharidů.
U stabilizovaných pacientů po transplantaci jater byla biologická dostupnost takrolimu po perorální
aplikaci snížena, když byl podán po jídle se středním obsahem tuku (34 % energetické hodnoty).
Evidentní bylo snížení AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšení tmax (173 %) v plné krvi.
Ve studii se stabilizovanými pacienty po transplantaci ledvin, kterým byl podán Prograf okamžitě po
standardní kontinentální snídani byl účinek na biologickou dostupnost po perorálním podání vyjádřen
méně zřetelný. Pokles v AUC (2 – 12 %) a Cmax (15 - 38 %) a vzestup tmax (38 – 80 %) v plné krvi byly
zřejmé.
Žluč neovlivňuje absorpci přípravku Prograf.
Existuje těsná korelace mezi AUC a minimálními hladinami v rovnovážném stavu v plné krvi.
Monitorování minimálních hladin v rovnovážném stavu v plné krvi je proto vhodným způsobem pro
odhad systémové expozice.

Distribuce
Distribuce takrolimu po intravenózním podání má u člověka bifázický průběh. V systémovém oběhu
se takrolimus silně váže na erytrocyty, což má za následek distribuční poměr mezi koncentrací plné
krve a plazmou 20:1. V plazmě se takrolimus silně váže (98,8 %) na plazmatické bílkoviny, hlavně na
sérový albumin a α-1-kyselý glykoprotein.
Takrolimus je v těle do velké míry distribuován. Distribuční objem v rovnovážném stavu odvozený
od plazmatické koncentrace je přibližně 1300 l (u zdravých subjektů). Odpovídajícím údajem v plné
krvi je přibližně 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkou clearance. U zdravých subjektů byla celková tělesná clearance (TBC)
stanovená z plné krve v průměru 2,25 l/hod. U dospělých pacientů po transplantaci jater, ledvin a
srdce byla naměřena clearance 4,1 l/hod., 6,7 l/hod.a 3,9 l/hod. podle uvedeného pořadí. U dětí po
transplantaci jater je celková tělesná clearance dvakrát vyšší než u dospělých pacientů po transplantaci
jater. Předpokládá se, že takové faktory jako nízký hematokrit a nízká hladina bílkovin, které mají za
následek zvýšení podílu nevázané frakce takrolimu, nebo zvýšení metabolizmu indukované
kortikosteroidy mohou být odpovědné za vyšší clearance pozorované u příjemců transplantátů.
Poločas takrolimu je dlouhý a variabilní. U zdravých jedinců je průměrný poločas stanovený v plné
krvi přibližně 43 hodin. U dospělých pacientů po transplantaci jater je to průměrně 11,7 hodin, u dětí
po transplantaci jater v průměru 12,4 hodin v porovnání s 15,6 hodinami u dospělých pacientů po
transplantaci ledvin. Zvýšené hodnoty clearance přispívají ke kratšímu poločasu pozorovanému
u pacientů po transplantacích.

Biotransformace
Takrolimus je z velké části metabolizován v játrech, primárně cytochromem P450-3A4 (CYP3A4) a
cytochromem P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus je také ze značné části metabolizován ve střevní
stěně. Bylo identifikováno několik metabolitů. Pouze u jednoho z nich byla in vitro prokázána
imunosupresivní aktivita podobná takrolimu. Ostatní metabolity vykazovaly pouze malou nebo
žádnou imunosupresivní aktivitu. V systémovém oběhu byl nalezen pouze jeden z neaktivních
metabolitů v nízkých koncentracích. Metabolity tedy nepřispívají k farmakologické aktivitě takrolimu.

Eliminace
Po intravenózním i perorálním podání takrolimu značeného 14C se většina radioaktivity eliminovala
stolicí. Přibližně 2 % se vyloučila močí. Méně než 1 % nezměněného takrolimu bylo detekováno
v moči a stolici, což ukazuje, že takrolimus je takřka úplně metabolizován před eliminací a že žluč má
zásadní roli v procesu eliminace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve zkouškách toxicity na potkanech a paviánech byly nejvíce postiženými orgány ledviny a pankreas.
U potkanů měl takrolimus toxické účinky na nervový systém a oči. U králíků byly po intravenózním
podání takrolimu pozorovány reverzibilní kardiotoxické účinky.
U některých živočišných druhů se objevilo prodloužení QTc intervalu po intravenózním podání dávky
od 0,1 do 1,0 mg/kg formou rychlé infuze/bolusové injekce. Maximální koncentrace v krvi, dosažené
těmito dávkami, přesahovaly hodnotu 150 ng/ml, což je více než 6násobek průměrné maximální
koncentrace naměřené při použití přípravku Prograf při transplantaci v klinické praxi.
U potkanů a králíků byla pozorována embryofetální toxicita, a to pouze v dávkách, které způsobily
významné poškození mateřského organismu. U potkanů byly po podání toxických dávek postiženy
samičí rozmnožovací funkce včetně porodu a potomstvo vykazovalo sníženou porodní hmotnost,
životaschopnost a zhoršení růstu.
U potkanů byl zaznamenán nepříznivý účinek takrolimu na samčí plodnost projevující se sníženým
množstvím a pohyblivostí spermií.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Glyceromakrogol-hydroxystearát, bezvodý ethanol.

6.2 Inkompatibility

Při ředění tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

Takrolimus je absorbován PVC. Hadičky, stříkačky a veškeré ostatní vybavení používané k přípravě
nebo aplikaci přípravku Prograf 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok, by neměly obsahovat PVC.

Takrolimus je nestabilní v zásaditém prostředí. Je třeba se vyvarovat kombinace rekonstituovaného
přípravku Prograf 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok s jinými farmaceutickými přípravky, které
tvoří výrazně zásadité roztoky (např. aciclovir a ganciclovir).

6.3 Doba použitelnosti

roky

Chemická a fyzikální stabilita po otevření ampulky byla doložena na dobu 24 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 – 8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte ampule v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Uchovávejte při teplotě do 25 C.

Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml koncentrátu pro infuzní roztok v ampuli z čirého, bezbarvého skla, typu I Ph.Eur. o obsahu 2 ml.

10 ampulí v krabičce

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Vzhledem k imunosupresivním účinkům takrolimu je třeba se v případě lékových forem určených
k injekčnímu podání, prášku nebo granulí obsažených v přípravcích obsahujících takrolimus během
přípravy vyvarovat inhalace nebo přímého kontaktu s kůží či sliznicemi. Pokud k takovému kontaktu
dojde, kůži omyjte a postižené oko či oči vypláchněte.

Prograf 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok nesmí být aplikován nezředěný.

Prograf 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok by měl být ředěn 5% (w/v) roztokem dextrózy nebo
fyziologickým roztokem. Roztoky mohou být v polyethylenových, polypropylenových nebo
skleněných lahvích, nikoliv v nádobách z PVC (viz bod 6.2). Roztok lze použít, pouze je-li průhledný
a bezbarvý.

Koncentrace infuzního roztoku by se měla pohybovat mezi 0,004 – 0,100 mg/ml. Celkový objem
infuze podané během 24 hodin by měl činit 20 – 500 ml.

Roztok nesmí být podáván jako bolus.

Veškerý nespotřebovaný koncentrát pro infuzní roztok v otevřené ampulce nebo nespotřebovaný, již
připravený roztok pro infuzi by měly být z důvodu nebezpečí kontaminace v souladu s místními
požadavky zlikvidovány.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Astellas Pharma s.r.o.
Rohanské nábřeží 186 00 Praha 8 - Karlín
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/760/99-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 10.