IBANDRONIC ACID AUROVITAS -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ibandronic Acid Aurovitas 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 150 mg (jako natrii monohydricus).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Bílé až bělavé, potahované, ve tvaru tobolky, bikonvexní tablety s vyraženým "X" na jedné straně a na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1). Bylo
prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku proximálního femuru nebyla
stanovena.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je jedna 150 mg potahovaná tableta jednou měsíčně. Tableta má být užita každý
měsíc ve stejný kalendářní den.

Přípravek Ibandronic Acid Aurovitas má být užíván po celonočním lačnění (alespoň 6 hodin) a 1 hodinu
před prvním denním jídlem nebo nápojem (jiným než voda) (viz bod 4.5) nebo jakýmkoli dalším
léčivým přípravkem nebo doplňkem (včetně vápníku).

Pokud dojde k vynechání dávky, musí být pacientka poučena tak, aby poté, co si na dávku vzpomene,
užila další den ráno jednu tabletu přípravku Ibandronic Acid Aurovitas 150 mg, jestliže plánovaný čas
užití následující dávky nenastane dříve než za 7 dní. Nadále se pacientka má opět vrátit k plánovanému
užívání jedné dávky měsíčně v původně vybraný den. V případě, že by k užití následující dávky mělo
dojít dříve než za 7 dní od užití opomenuté dávky, pacientka vyčká do dne užití nové dávky a pak
pokračuje v užívání jedné tablety měsíčně podle původního plánu. Pacientky nemají užít dvě tablety v
průběhu jednoho týdne.

Pacientky mají dostávat doplňky vápníku a/nebo vitamínu D v případě, že jejich příjem potravou není
dostatečný (viz bod 4.4 a 4.5).


Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě
je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Ibandronic
Acid Aurovitas u jednotlivého pacienta, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacientky se zhoršenou funkcí ledvin
Podávání přípravku Ibandronic Acid Aurovitas se pro nedostatečné klinické zkušenosti nedoporučuje
u pacientky s clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy clearance kreatininu je 30 ml/min
nebo více, není nutné upravovat dávku.

Pacientky se zhoršenou funkcí jater
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Starší populace (>65 let)
Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Ibandronic Acid Aurovitas nemá u dětí mladších 18 let příslušné užití, proto nebyl přípravek
kyseliny ibandronové u této populace studován (viz body 5.1 a 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.

Tablety je nutno polykat celé a zapít sklenicí vody (180 až 240 ml), pacientka přitom musí sedět nebo
stát ve vzpřímené poloze. Voda s vysokou koncentrací vápníku se nemá používat. Pokud jsou obavy
ohledně možných vysokých hladin vápníku v kohoutkové vodě (tvrdá voda), doporučuje se použít
balenou vodu s nízkým obsahem minerálů. Po dobu 1 hodiny po požití přípravku Ibandronic Acid
Aurovitas pacientky nesmějí ulehnout. Přípravek Ibandronic Acid Aurovitas lze zapíjet pouze vodou.
Pacientky nemají tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech z důvodu rizika vzniku vředů v
orofaryngeální oblasti.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
- Hypokalcemie
- Abnormality jícnu, které vedou k opožďování jeho vyprazdňování, jako např. striktura nebo
achalázie
- Neschopnost stát nebo sedět ve vzpřímené poloze po dobu alespoň 60 minut

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypokalcemie
Před zahájením léčby přípravkem Ibandronic Acid Aurovitas musí být upravena přítomná
hypokalcemie. Stejně účinně mají být léčeny jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu. U
všech pacientek je důležitý dostatečný příjem vápníku a vitamínu D.

Gatrointestinální podráždění
Perorálně podané bisfosfonáty mohou způsobit lokální podráždění sliznice horního GIT. Vzhledem k
těmto možným iritačním účinkům a potenciálu pro zhoršení již existujícího onemocnění je třeba při
podávání přípravku Ibandronic Acid Aurovitas pacientkám s aktivními problémy horního GIT (např.
známý Barrettův jícen, dysfagie, další nemoci jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy) věnovat
zvláštní pozornost.

U pacientek užívajících perorálně bisfosfonáty byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako např.
esofagitida, jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci,
vzácně s krvácením nebo následované strikturou jícnu nebo perforací. Riziko závažných nežádoucích
účinků na jícen se zdá vyšší u pacientek, které nepostupují přesně podle dávkovacích instrukcí a/nebo
které i po rozvinutí příznaků, které poukazují na onemocnění jícnu, pokračují v užívání perorálních
bisfosfonátů. Pacientky mají dávkovacím instrukcím věnovat zvláštní pozornost a mají být schopni
podle nich postupovat (viz bod 4.2).

Lékař má aktivně pátrat po všech příznacích, které by mohly ukazovat na možnou reakci jícnu, a
pacientky mají být poučeni, aby léčbu přípravkem Ibandronic Acid Aurovitas přerušili a upozornili
lékaře, jakmile se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo zhoršení příp. objevení
pálení žáhy.

Ačkoliv nebylo v kontrolovaných klinických studiích pozorováno žádné zvýšené riziko, při perorálním
podávání bisfosfonátu byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány žaludeční a duodenální vředy, v
některých případech závažné a s komplikacemi.

Vzhledem k tomu, že podráždění gastrointestinálního traktu mohou kromě bisfosfonátů způsobit také
nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAIDS), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich
současném užívání.

Osteonekróza čelisti
Osteonekróza čelisti byla velmi vzácně hlášena v poregistračním sledování u pacientů s osteoporózou
léčených přípravkem Ibandronic Acid Aurovitas (viz bod 4.8).
U pacientů s nezahojenými otevřenými lézemi měkkých tkání dutiny ústní má být zahájení léčby nebo
nového cyklu léčby odloženo.

U pacientů se souběžnými rizikovými faktory se před léčbou přípravkem Ibandronic Acid Aurovitas
doporučuje zubní vyšetření s případným preventivním ošetřením a zhodnocení přínosů a rizik pro
daného pacienta.
Při hodnocení rizika vzniku osteonekrózy čelisti u daného pacienta mají být zohledněny následující
rizikové faktory:
- účinnost léčivého přípravku, který inhibuje kostní resorpci (vyšší riziko u vysoce účinných
přípravků), cesta podání (vyšší riziko pro parenterální podání) a kumulativní dávka bisfosfonátů
- nádorové onemocnění, komorbidity (např. anémie, koagulopatie, infekce), kouření
- souběžná léčba: kortikosteroidy, chemoterapie, inhibitory angiogeneze, radioterapie hlavy a krku
- nedostatečná ústní hygiena, periodontální onemocnění, špatně padnoucí zubní protéza, předchozí
zubní onemocnění, invazivní stomatochirurgické zákroky např. trhání zubů.

Lékař má všem pacientům doporučit správnou ústní hygienu, pravidelné zubní prohlídky a okamžité
hlášení jakýchkoliv příznaků v ústní dutině, jako je kývání zubů, bolest nebo otok nebo nehojící se rány
nebo výtok během léčby přípravkem Ibandronic Acid Aurovitas. Během léčby mají být invazivní
stomatochirurgické zákroky prováděny pouze po pečlivém zvážení a mají být prováděny s časovým
odstupem od podání přípravku Ibandronic Acid Aurovitas.

Plán léčby pacientů s osteonekrózou čelisti má být vytvořen v těsné spolupráci mezi ošetřujícím lékařem
a stomatologem nebo zubním chirurgem s odbornou znalostí osteonekrózy čelisti. Je-li to možné, má
být zváženo dočasné vysazení přípravku Ibandronic Acid Aurovitas, dokud se stav nevyřeší a dokud
nedojde ke zmírnění souvisejících rizikových faktorů.


Osteonekróza zevního zvukovodu
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při
dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání
steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma.
Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří
mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha.

Atypické zlomeniny femuru
V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny
femuru, zejména u pacientek dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé
zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až
do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu
nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientek se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle,
často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny, týdny až
měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto
je nutné u pacientek léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i
kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientek, u kterých
je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby
bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta.
Pacientky je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle
nebo třísla, a všechny pacientky, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné
neúplné zlomeniny femuru.

Renální poškození
Pro nedostatek klinických zkušeností není přípravek kyseliny ibandronové doporučován u pacientek s
hodnotami clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 5.2).

Ibandronic Acid Aurovitas obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi léčivými přípravky a potravinami
Biologická dostupnost perorálně podané kyseliny ibandronové je obecně v přítomnosti potravy snížena.
V souladu s nálezy ze studií na zvířatech interferují s absorpcí přípravku kyseliny ibandronové zvláště
výrobky obsahující vápník, včetně mléka, a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo).
Pacientky tedy mají před požitím přípravku kyseliny ibandronové dodržet celonoční lačnění (alespoň hodin) a nemají přijímat potravu další hodinu po požití přípravku kyseliny ibandronové (viz bod 4.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Metabolické interakce nejsou pravděpodobné, protože kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské
jaterní izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém cytochromu P450
(viz bod 5.2). Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné biotransformaci.

Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty
Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty
(jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí přípravku kyseliny ibandronové.
Pacientky by tedy neměli užít jiný perorální léčivý přípravek alespoň 6 hodin před a 1 hodinu po požití
přípravku kyseliny ibandronové.

Kyselina acetylsalicylová a NSAIDs
Vzhledem k tomu, že podání kyseliny acetylsalicylové, nesteroidních protizánětlivých léčivých

přípravků (NSAID) a bisfosfonátů je spojeno s gastrointestinálním podrážděním, je třeba při souběžném
podání dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 4.4).

H2 blokátory nebo inhibitory protonové pumpy
Při porovnávání měsíčního a denního dávkovacího režimu u více než 1500 pacientek zahrnutých do
studie BM16549 bylo zjištěno, že po jednom roce 14 % z nich užívá blokátory histaminu (H2) nebo
inhibitory protonové pumpy a po dvou letech užívá tyto léky 18 % pacientek. V této skupině pacientek
byly účinky přípravku kyseliny ibandronové na horní část gastrointestinálního traktu při podávání
dávky 150 mg jednou měsíčně podobné jako u pacientek léčených kyselinu ibandronovou v dávce 2,mg jednou denně.

U zdravých mužů-dobrovolníků a u postmenopauzálních žen vedlo intravenózní podání ranitidinu ke
zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové zhruba o 20 %, pravděpodobně v důsledku
snížené kyselosti žaludku. Protože však toto zvýšení je v mezích normální variability biologické
dostupnosti kyseliny ibandronové, není při podání přípravku kyseliny ibandronové současně s Hblokátory nebo jinými léčivými látkami zvyšujícími pH žaludku nutná úprava dávky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Ibandronic Acid Aurovitas je určen pouze pro ženy v postmenopauze a nesmí ho užívat ženy
ve fertilním věku.
Neexistují dostatečné údaje o užívání kyseliny ibandronové u těhotných žen. Studie na potkanech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.
Přípravek Ibandronic Acid Aurovitas nemá být podáván během těhotenství.

Kojení
Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech v laktaci
prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízkých hladin kyseliny ibandronové v mléce. Přípravek
Ibandronic Acid Aurovitas nemá být podáván během kojení.

Fertilita
Údaje týkající se účinků kyseliny ibandronové u člověka nejsou k dispozici. V reprodukčních studiích
s perorálním podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu. Ve studiích s intravenózním
podáním u potkanů kyselina ibandronová snižovala fertilitu při vysokých denních dávkách (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu a hlášených nežádoucích účinků lze
předpokládat, že přípravek kyseliny ibandronové nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejzávažnější hlášené nežádoucí účinky jsou anafylaktická reakce/šok, atypické zlomeniny femuru,
osteonekróza čelisti, gastrointestinální podráždění, zánět oka (viz odstavec „Popis vybraných
nežádoucích účinků“ a bod 4.4).
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly artralgie a příznaky podobné chřipce. Tyto příznaky jsou
obvyklé ve spojitosti s podáním první dávky, obecně mají krátké trvání, jsou mírné nebo středně
závažné intenzity a obvykle odezní během pokračující léčby bez potřeby zvláštních opatření (viz bod
“Onemocnění podobné chřipce“).


Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky
V tabulce 1 je uveden přehled nežádoucích účinků. Bezpečnost perorální léčby kyselinou ibandronovou
v dávce 2,5 mg denně byla hodnocena u 1251 pacientek léčených ve 4 placebem kontrolovaných
klinických studiích, z nichž většina pacientek pocházela z klíčové tříleté studie se zlomeninami
(MF4411).
Ve dvouleté studii u postmenopauzálních žen s osteoporózou (BM 16549) byla celková bezpečnost
přípravku kyseliny ibandronové 150 mg podávaného jednou měsíčně podobná jako u podávání kyseliny
ibandronové v dávce 2,5 mg denně. Celkový podíl pacientek, u kterých se vyskytl nežádoucí účinek,
byl 22,7 % pro přípravek kyseliny ibandronové 150 mg podávaný jednou měsíčně po jednom roce a
25,0 % po dvou letech. Většina případů nevedla k ukončení léčby.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a četnosti
výskytu. Četnosti výskytu jsou definovány podle následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté
(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou
nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se objevily u postmenopauzálních žen léčených přípravkem
kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně nebo kyselinou ibandronovou 2,5 mg denně ve fázi III
studií BM16549 a MF4411 a po uvedení přípravku na trh.


Třída
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Exacerbace astmatu Reakce přecitlivělosti Anafylaktická reakce/šok*†
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalcemie†
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy
Závratě
Poruchy oka Zánět oka*†
Gastrointestinální
poruchy*

Esofagitida,
gastritida,
gastroezofageální
refluxní choroba,
dyspepsie, průjem,
bolest břicha,
nauzea
Esofagitida
včetně
esofageálních
ulcerací nebo
striktur a
dysfagie,
zvracení,
flatulence

Duodenitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka

Angioedém, otok
obličeje, kopřivka
Stevensův-
Johnsonův
syndrom†,
erythema
multiforme†,
bulózní
dermatitida†
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a
pojivové tkáně

Artralgie, myalgie,
muskuloskeletální
bolest, svalové
křeče,
muskuloskeletální
ztuhlost
Bolest zad

Atypické
subtrochanterické
a diafyzární
zlomeniny
femuru†

Osteonekróza
čelisti*†
Osteonekróza
zevního
zvukovodu
(skupinový
nežádoucí
účinek
bisfosfonátů) †
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Onemocnění
podobné chřipce*

Únava
*Viz další informace níže
†Identifikovány po uvedení přípravku na trh

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální nežádoucí účinky
Skupině pacientek s onemocněním postihujícím gastrointestinální trakt v anamnéze včetně pacientek s
peptickým vředem bez krvácení nebo hospitalizace v poslední době a pacientek s dyspepsií nebo
refluxem, kterým byla aplikována příslušná medikace, byl v rámci klinické studie podáván léčivý
přípravek jednou měsíčně. U těchto pacientek nebyl nalezen žádný rozdíl v incidenci nežádoucích
účinků postihujících horní část gastrointestinálního traktu při léčebném režimu s dávkami 150 mg
jednou měsíčně oproti dávkovacímu režimu s 2,5 mg jednou denně.

Onemocnění podobné chřipce
Hlášené příznaky podobné chřipce v akutní fázi nebo symptomy zahrnovaly bolest svalů, bolest kloubů,
horečku, třesavku, únavu, nauzeu, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest kostí.

Osteonekróza čelisti
Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti převážně u pacientů s nádorovým onemocněním léčených
přípravky, které inhibují kostní resorpci, jako je kyselina ibandronová (viz bod 4.4). Byly hlášeny
případy osteonekrózy čelisti v poregistračním sledování pro kyselinu ibandronovou.

Zánět oka
Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida
a skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny
ibandronové nebylo ukončeno.

Anafylaktická reakce/šok
U pacientek léčených kyselinou ibandronovou v intravenózní formě byly hlášeny případy anafylaktické
reakce/šoku včetně příhod končících úmrtím.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistují žádné specifické informace o léčbě v případě předávkování přípravkem Ibandronic Acid
Aurovitas. Na základě známých vlastností této terapeutické skupiny může perorální předávkování
vyvolat nežádoucí reakce v oblasti horní části trávicí soustavy (např. pocit nevolnosti, dyspepsii,
ezofagitidu, gastritidu nebo vznik vředu) nebo hypokalcemii. K vyvázání přípravku Ibandronic Acid
Aurovitas má být podáno mléko nebo antacida a má být zahájena symptomatická léčba všech
nežádoucích reakcí. Vzhledem k riziku podráždění jícnu nemá být vyvoláváno zvracení a pacientka má
zůstat ve vzpřímené poloze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty,
ATC kód: M05BA06

Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému
přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do
premenopauzálních hodnot u žen po menopauze.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů.
Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke
zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty. Zvířecí modely potvrzují, že
kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly
prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5000krát vyšších než je
dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy.

Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím
obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou
normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách toxického
rozsahu. U pacientů, kterým byl přípravek kyseliny ibandronové podáván, byla v klinické studii (MF
4411) potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti výskytu zlomenin, a to jak při
každodenním podávání kyseliny ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s
obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky.

Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny
vypovídající o dávkově závislé inhibici kostní resorpce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N- telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).


Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly orálně podány
celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice
sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %), přičemž
k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí a čtvrté
dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté dávky došlo
ke snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě supresivního účinku
na biochemické markery kostní resorpce.

Klinická účinnost
Užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných
zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý úbytek kostní hmoty a nízký body mass index, má
být zváženo z důvodu identifikace žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.

Kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně

Denzita kostní hmoty ("bone mineral density", BMD)
Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u
postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD)
bylo prokázáno, že podávání přípravku kyseliny ibandronové v dávce 150 mg jednou měsíčně je z
hlediska zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,mg jednou denně. Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po jednom roce, tak v
konfirmační analyze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (tabulka 2).

Tabulka 2: Medián relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u
celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární
účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.

Údaje ze studie BM 16549 po
jednom roce
Údaje ze studie BM 16549 po
dvou letech
Medián relativní hodnoty změny
BMD ve srovnání se vstupní
hodnotou % [95% CI]
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně (N=318)
Kyselina
ibandronová
150 mg jednou
měsíčně
(N=320)
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=294)
Kyselina
ibandronová
150 mg
jednou
měsíčně
(N=291)
BMD bederní páteře L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
BMD celého proximálního
femuru
2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
BMD v krčku femuru 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
BMD v trochanteru 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]

Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře
má kyselina ibandronová 150 mg jednou měsíčně lepší účinek než kyselina ibandronová 2,5 mg jednou
denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech léčby.

Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3 % (p=0,005) pacientek užívajících
přípravek kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní
nebo vyšší hodnotu (odpověď na léčbu), u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou
denně k odpovědi na léčbu došlo v 84,0 % případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině
léčené přípravkem kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně 93,5 % (p=0,004) pacientek a ve
skupině léčené kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4 % pacientek.


10

Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0 % (p<0,001)
pacientek užívajících přípravek kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek
užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru
na vstupní nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % (p<0,001) pacientek užívajících
přípravek kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu
ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší
hodnotu.

Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního
femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % (p<0,001) pacientek užívajících přípravek kyseliny
ibandronové 150 mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg
jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kritéria 87,1 % (p<0,001) pacientek užívajících
přípravek kyseliny ibandronové 150 mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících přípravek
kyseliny ibandronové 2,5 mg jednou denně.

Biochemické markery kostní obnovy
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie, tedy
v měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní změny
ve srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících přípravek kyseliny ibandronové 150 mg jednou
měsíčně 76 % a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně 67 %. Po dvou
letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68 % ve skupině s dávkou
150 mg jednou měsíčně a 62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně.

Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % (p= 0,006) pacientek užívajících přípravek kyseliny ibandronové
150 mg jednou měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně
k odpovědi na léčbu (definována jako snížení o ≥ 50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou
letech byla odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7 % (p=0,002) pacientek a ve
skupině léčené 2,5 mg denně u 65,6 % pacientek.

Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že přípravek kyseliny ibandronové podávaný v
dávce 150 mg jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinný v prevenci zlomenin, jako při podávání
kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence
nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této
studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a 20 mg
periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním
denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve
věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do 5 SD pod
průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi
předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D
denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg
denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin
obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů
o 62 % (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p=0,0006). Po
jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl
během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.

Incidence klinických zlomenin obratlů byla také signifikantně snížena o 49 % (p=0,011). Výrazný
účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky
ve srovnání s placebem (p<0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI)

11

Placebo
(N=974)
Kyselina ibandronová 2,mg jednou denně (N=977)
Snížení relativního rizika
Nové morfometrické vertebrální fraktury
62 % (40,9, 75,1)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
9,56 % (7,5, 11,7)

4,68 % (3,2,6,2)
Snížení relativního rizika klinických
vertebrálních fraktur
49 % (14,03, 69,49)
Incidence klinických vertebrálních fraktur 5,33 % (3,73, 6,92) 2,75 % (1,61, 3,89)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,26 % (0,8, 1,7)

6,54 % (6,1, 7,0)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním femuru ve
3. roce
-0,69 % (-1,0, -0,4)

3,36 % (3,0, 3,7)

Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi
obdobné jako u celé sledované populace.

Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre
v bederní páteři pod –2,5
Placebo
(N=587)
Kyselina ibandronová 2,mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika
nové morfometrické vertebrální fraktury
59 % (34,5, 74,3)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
12,54 % (9,53, 15,55)

5,36 % (3,31,7,41)
Snížení relativního rizika klinických
vertebrálních fraktur
50 % (9,49, 71,91)
Incidence klinických vertebrálních fraktur 6,97 % (4,67, 9,27) 3,57 % (1,89, 5,24)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,13 % (0,6, 1,7)

7,01 % (6,5, 7,6)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním femuru ve
3. roce
-0,70 % (-1,1, -0,2)

3,59 % (3,1, 4,1)

V celkové populaci pacientů zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání kyseliny ibandronové byla prokázána účinnost u
vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde
bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.

Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na
ostatních místech skeletu.

Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti vstupní
hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8 % v
krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.


12

Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 3 -
měsíců.

Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.
Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální
osteoporózou.
Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze
prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)

Podávání přípravku kyseliny ibandronové nebylo studováno v pediatrické populaci, proto nejsou k
dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Různé studie u zvířat i lidí prokázaly, že primární farmakologické účinky kyseliny ibandronové na kost
nejsou v přímém vztahu k jejím aktuálním plazmatickým koncentracím.

Absorpce
Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointestinálního traktu je po perorálním podání rychlá
a plazmatické koncentrace se zvyšují v závislosti na dávce až do perorální dávky 50 mg, přičemž při
dávkách nad 50 mg byl vzestup vyšší, než by odpovídalo zvýšení dávky. Maximální pozorované
plazmatické koncentrace byly dosaženy během 0,5 až 2 hodin (průměrně za 1 hodinu) ve stavu nalačno
a absolutní biologická dostupnost byla okolo 0,6 %. Stupeň absorpce je porušen, je-li přípravek podán
s jídlem nebo nápojem (jiným než voda). Biologická dostupnost je při podání kyseliny ibandronové se
standardní snídaní snížena zhruba o 90 % ve srovnání s biologickou dostupností pozorovanou u lačných
osob. Žádný významný pokles biologické dostupnosti není pozorován, je-li kyselina ibandronová
podána 60 minut před prvním denním jídlem. V případě požití jídla nebo nápoje dříve než za 60 minut
po podání kyseliny ibandronové jsou sníženy jak biologická dostupnost, tak přírůstky BMD.

Distribuce
Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže v kosti nebo je vyloučena do
moči. Konečný distribuční objem u člověka je alespoň 90 l a velikost dávky, která se dostane do kosti
je odhadována na 40-50 % cirkulující dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně
85 % - 87 % (zjištěno in vitro při terapeutických koncentracích) a tudíž potenciál pro interakce s jinými
léčivými přípravky způsobené vytěsněním z vazby je nízký.

Biotransformace
Metabolizace kyseliny ibandronové nebyla prokázána u zvířat ani lidí.

Eliminace
Absorbovaný podíl kyseliny ibandronové je odstraněn z cirkulace vychytáním v kosti (absorpce v kosti
je odhadována u postmenopauzálních žen na 40-50 %) a zbývající podíl je vyloučen v nezměněném
stavu ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové je vyloučena v nezměněném stavu stolicí.

Rozmezí pozorovaných poločasů je široké a terminální poločas se obecně pohybuje v rozmezí 10-hodin. Vypočtené hodnoty jsou z velké části závislé na trvání studie, použité dávce a citlivosti
stanovení, proto je skutečný terminální poločas stejně jako u jiných bisfosfonátů pravděpodobně
mnohem delší. Časně dosažené plazmatické koncentrace se však rychle snižují a dosahují 10 %
vrcholových hodnot během 3 a 8 hodin po intravenózním, resp. perorálním podání.
Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí 84-160 ml/min.
Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá za 50-60 %

13

celkové clearance a je v relaci s clearance kreatininu. Rozdíl mezi celkovou a renální clearance odráží
vychytávání přípravku kostí.
Sekreční cesta se nepřekrývá s žádným ze známých kyselých nebo zásaditých transportních systémů,
které se podílejí na vylučování jiných léčivých látek. Kyselina ibandronová dále neinhibuje hlavní
lidské hepatické izoenzymy P450 a neindukuje systém hepatického cytochromu P 450 u potkanů.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pohlaví
Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen obdobné.

Rasa
Neexistují žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové u příslušníků
jednotlivých etnických skupin bělošského a asijského původu. U pacientů afro-amerického původu jsou
k dispozici pouze omezená data.

Pacientky se zhoršenou funkcí ledvin
Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientek s různým stupněm renální insuficience je přímo
úměrná clearance kreatininu.
U pacientek s mírnou nebo středně těžkou renální insuficiencí (CLcr vyšší nebo rovna 30 ml/min) není
nutná žádná úprava dávky. Tato skutečnost byla prokázána ve studii BM 16549, která zahrnovala
většinu pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin.
Pacientky s těžkou renální insuficiencí (CLcr nižší než 30 ml/min), kteří denně dostávali 10 mg kyseliny
ibandronové v perorální formě po dobu 21 dnů, měli 2-3krát vyšší plazmatické koncentrace než osoby
s normální funkcí ledvin a celková clearance kyseliny ibandronové činila 44 ml/min. Po intravenózním
podání dávky 0,5 mg se u osob s těžkou renální insuficiencí snížila celková, renální a nerenální
clearance o 67 %, 77 %, resp. 50 %, nebyl však pozorován pokles snášenlivosti spojený se zvýšenou
expozicí. Pro nedostatečné klinické zkušenosti není přípravek kyseliny ibandronové doporučován u
pacientek s těžkou renální insuficiencí (viz body 4.2 a 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandronové
nebyla posuzována u pacientek v konečné fázi onemocnění ledvin léčených jinými způsoby než
hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandronové u těchto pacientek není známá, proto kyselina
ibandronová nemá být za těchto okolností podávána.

Pacientky se zhoršenou funkcí jater (viz bod 4.2)
Neexistují žádné údaje o farmakokinetice kyseliny ibandronové při podávání u pacientek s jaterní
insuficiencí. Játra nemají významnou úlohu v clearance kyseliny ibandronové, která není
metabolizována, ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientek s jaterní insuficiencí
není tedy úprava dávky nutná.

Starší populace (viz bod 4.2)
V multivariační analýze nebyl prokázán věk jako nezávislý faktor žádného ze sledovaných
farmakokinetických parametrů. Jediným faktorem, který je nutné vzít v úvahu, je pokles funkce ledvin
s věkem (viz bod Pacientky se zhoršenou funkcí ledvin).

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.1)

Neexistují žádné údaje o užívání přípravku kyseliny ibandronové v těchto věkových skupinách.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxické účinky, např. známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích dostatečně
převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém použití.

Mutagenita/Kancerogenita:
Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily žádný
důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové.

14


Reprodukční toxicita:
Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové u
perorálně léčených potkanů a králíků a nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na rozvoj F1 generace
u potkanů v expozici extrapolované na alespoň třicetipětinásobek expozice u člověka. V reprodukčních
studiích s perorálním podáním u potkanů se účinky na fertilitu sestávaly ze zvýšených preimplantačních
ztrát při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších. V reprodukčních studiích s intravenózním podáním u potkanů
kyselina ibandronová snižovala počet spermií při dávkách 0,3 a 1 mg/kg/den a snižovala fertilitu u
samců při dávkách 1 mg/kg/den a u samic při dávkách 1,2 mg/kg/den. Nežádoucí účinky kyseliny
ibandronové ve studiích reprodukční toxicity se u potkanů nelišily od nežádoucích účinků
pozorovaných u bisfosfonátů jako celé skupiny. Zahrnují snížený počet implantačních míst, interferenci
s přirozeným způsobem porodu (dystocie) a zvýšení výskytu viscerálních variací (tzv. "renal pelvis
ureter syndrom").

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza
Povidon 25
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Krospovidon (typ B)
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:
Hypromelóza 2910/5
Triacetin
Mastek
Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ibandronic Acid Aurovitas tablety jsou dostupné v trojitě laminovaném čirém PVC/PE/PVdC-Al fólie
blistrovém balení pro 1 a 3 tablety.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

15

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/110/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 11.