SANDIMMUN NEORAL -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sandimmun Neoral 100 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml perorálního roztoku obsahuje ciclosporinum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Ethanol: 94,70 mg/ml. Sandimmun Neoral perorální roztok obsahuje 12 % v/v ethanolu (9,5 % m/v).
Propylenglykol: 94,70 mg/ml.
Glyceromakrogol-hydroxystearát / hydrogenricinomakrogol 2000: 383,70 mg/ml

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok

Nažloutlý až hnědožlutý čirý roztok.

Přípravou vznikne prekoncentrát mikroemulze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Transplantace
Transplantace parenchymatózních orgánů
Prevence odmítnutí transplantátů parenchymatózních orgánů.

Léčba buněčné rejekce transplantátu u nemocných léčených dříve jinými imunosupresivy.

Transplantace kostní dřeně
Prevence odmítnutí transplantátů po alogenní transplantaci kostní dřeně a transplantaci kmenových
buněk.

Prevence nebo léčba choroby z reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD).

Jiné indikace než transplantace
Endogenní uveitida
Léčba ohrožení zraku způsobeného střední nebo zadní uveitidou neinfekční etiologie, když konvenční
léčba nestačí nebo má nepřijatelné nežádoucí účinky.

Léčba Behçetovy uveitidy s opakovanými zánětlivými atakami postihujícími sítnici u pacientů bez
neurologických manifestací.

Nefrotický syndrom

Steroid-dependentní a steroid-rezistentní nefrotický syndrom vzniklý v důsledku primárního
poškození glomerulů jako je nefropatie s minimálními změnami, ložisková a segmentální
glomeruloskleróza nebo membranózní glomerulonefritida.

Sandimmun Neoral lze použít k navození a udržení remise a také k udržení remise dosažené steroidy,
což dovoluje i jejich vysazení.

Revmatoidní artritida
Léčba těžké aktivní revmatoidní artritidy.

Psoriáza
Léčba těžké psoriázy u pacientů, u nichž je konvenční léčba nevhodná nebo neúčinná.

Atopická dermatitida
Sandimmun Neoral je indikován k léčbě pacientů s těžkou atopickou dermatitidou, kteří vyžadují
systémovou terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dané dávkovací rozmezí pro perorální podání slouží pouze jako doporučení.

Denní dávka přípravku Sandimmun Neoral by měla být rozdělena do dvou dávek rovnoměrně
podaných během dne. Doporučuje se, aby byl Sandimmun Neoral podáván v pevném režimu
s ohledem na denní dobu a vztah k jídlu.

Sandimmun Neoral může být předepsán pouze lékařem se zkušeností s imunosupresivní terapií a/nebo
transplantací orgánů nebo v úzké spolupráci s ním.

Transplantace
Transplantace parenchymatózních orgánů
Léčba přípravkem Sandimmun Neoral musí být zahájena nejpozději 12 hodin před operací dávkou 15 mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek. Tato dávka se podává denně po dobu 1-2 týdnů po
operaci a dále se dávka postupně snižuje podle hladin cyklosporinu v krvi a v souladu s místním
imunosupresivním protokolem až na udržovací dávku asi 2-6 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích
dávek.

Pokud je Sandimmun Neoral podáván s jinými imunosupresivy (např. kortikosteroidy nebo jako
součást troj- nebo čtyřkombinace), mohou být použity pro zahájení terapie nižší dávky (např. 3 až
mg/kg/den podávané opět rozdělené do 2 dílčích dávek pro zahajovací léčbu).

Transplantace kostní dřeně
Počáteční dávka se podává den před transplantací. Ve většině případů se dává přednost intravenózní
infuzi (Sandimmun koncentrát pro infuzní roztok). Doporučená intravenózní dávka cyklosporinu je 5 mg/kg/den. V této dávce se pokračuje formou infuzí během bezprostředního období po transplantaci
po dobu až dvou týdnů, než se přejde na perorální udržovací léčbu přípravkem Sandimmun Neoral v
denní dávce asi 12,5 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

V udržovací léčbě se pokračuje po dobu alespoň 3 měsíců (raději 6 měsíců), než se dávka postupně
sníží během jednoho roku po transplantaci na nulu.

Jestliže se k zahájení terapie použije Sandimmun Neoral, doporučuje se den před transplantací podat
denní dávku 12,5-15 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.


Při gastrointestinálních obtížích, které mohou snížit vstřebávání, může být nutné podávat vyšší
perorální dávky přípravku Sandimmun Neoral nebo použít intravenózní léčbu (Sandimmun koncentrát
pro infuzní roztok).

U některých nemocných dojde po vynechání léčby cyklosporinem k rozvoji choroby z reakce mezi
transplantátem a příjemcem (GVHD), ale odpověď na opětovné zavedení léčby je obvykle příznivá.
V takových případech je zahajovací perorální dávka 10-12,5 mg/kg/den s následným denním
podáváním udržovací perorální dávky, která prokázala při předchozím podání dostatečnou účinnost. K
léčbě mírné chronické GVHD je možné podávat nízké dávky přípravku Sandimmun Neoral.

Dávkování u jiných indikací než transplantací
Pokud se Sandimmun Neoral používá u jiných indikací než transplantací, je nutné dodržovat
následující obecná pravidla:

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou
měření. Pro odhad glomerulární filtrace (eGFR) u dospělých pacientů se může použít rovnice MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease), u pediatrických pacientů by měl být k odhadu eGFR použit
vzorec vhodný pro děti. Vzhledem k tomu, že Sandimmun Neoral může zhoršit renální funkce, je třeba
tyto funkce často kontrolovat. Pokud eGFR klesne o více než 25 % pod výchozí hodnotu při více než
jednom měření, musí se dávka přípravku Sandimmun Neoral snížit o 25-50 %. Pokud eGFR klesne
pod výchozí hodnotu o více než 35 %, je nutné zvážit další redukci dávky přípravku Sandimmun
Neoral. Tato doporučení platí i tehdy, jsou-li hodnoty kreatininu ještě v normálním laboratorním
rozmezí. Pokud snížení dávky není dostačující a eGFR se nezlepší během jednoho měsíce, měla by být
léčba přípravkem Sandimmun Neoral přerušena (viz bod 4.4).

Je nutné pravidelné sledování krevního tlaku.

Před zahájením terapie je nutné stanovit sérový bilirubin a parametry, které určují funkci jater, a
během léčby je nutné tyto hodnoty pečlivě sledovat. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby
se rovněž doporučuje stanovit a sledovat sérové lipidy, draslík, hořčík a kyselinu močovou.

U jiných indikací než transplantací je vhodné občas sledovat hladinu cyklosporinu v krvi, např. pokud
je Sandimmun Neoral podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku
cyklosporinu nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance
při renální dysfunkci).

Obvyklý způsob podání je ústy. Pokud je používán koncentrát pro přípravu infuzního roztoku, je třeba
věnovat velkou pozornost podání adekvátní intravenózní dávky odpovídající perorální dávce.
Doporučuje se konzultovat lékaře zkušeného v podávání cyklosporinu.

Celková denní dávka nesmí nikdy přesáhnout 5 mg/kg, s výjimkou pacientů se zrak ohrožující
endogenní uveitidou a dětí s nefrotickým syndromem.

Pro udržovací léčbu musí být individuálně stanovena nejnižší účinná a dobře tolerovaná dávka.

U pacientů, u kterých není během stanovené doby (bližší informace viz níže) dosaženo uspokojivého
zlepšení nebo účinná dávka není v souladu se stanovenými bezpečnostními doporučeními, by měla být
léčba přípravkem Sandimmun Neoral přerušena.

Endogenní uveitida
K navození remise se doporučuje podávat perorálně dávku 5 mg/kg/den rozdělenou do dvou dávek, a
to až do dosažení remise aktivního uveálního zánětu a zlepšení ostrosti zraku. U refrakterních případů
může být dávka po omezenou dobu zvýšena až na 7 mg/kg/den.

Jestliže se onemocnění nepodařilo zvládnout dostatečně samotným přípravkem Sandimmun Neoral,
lze k dosažení remise nebo k překonání zánětlivých očních příhod přidat systémovou léčbu

kortikosteroidy v denních dávkách 0,2-0,6 mg/kg prednisonu nebo jeho ekvivalentu. Po třech měsících
může být dávka kortikosteroidů snížena na nejnižší účinnou dávku.

Při udržovací léčbě musí být dávky postupně sníženy na nejnižší účinné množství, které v období
remise nesmí přesáhnout 5 mg/kg/den.

Před použitím imunosupresiv musí být vyloučena infekční příčina uveitidy.

Nefrotický syndrom
K navození remise se doporučuje denní dávku rozdělit do dvou dílčích dávek perorálně.

Jsou-li (s výjimkou proteinurie) renální funkce v normě, doporučená denní dávka je:
- dospělí: 5 mg/kg,
- děti: 6 mg/kg.

U nemocných se zhoršenými renálními funkcemi nesmí počáteční dávka přesáhnout 2,5 mg/kg/den.

Není-li účinek samotného přípravku Sandimmun Neoral dostatečný, zejména u steroid-rezistentních
pacientů, doporučuje se kombinace přípravku Sandimmun Neoral s nízkými perorálními dávkami
kortikosteroidů.

Doba do zlepšení se pohybuje od 3 do 6 měsíců v závislosti na typu glomerulopatie. Není-li po této
době dosaženo uspokojivého terapeutického účinku, musí být léčba přípravkem Sandimmun Neoral
ukončena.

Dávkování je nutné individuálně upravit dle účinnosti (proteinurie) a bezpečnosti. Dávky by však
neměly u dospělých překročit 5 mg/kg za den, u dětí 6 mg/kg za den.

Pro udržovací léčbu musí být dávka pozvolna snižována až na nejnižší účinnou dávku.

Revmatoidní artritida
Po dobu prvních 6 týdnů léčby se doporučuje dávka 3 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek.
Pokud není během této doby účinek léčby dostatečný, je možné denní dávku postupně zvyšovat podle
individuální tolerance nemocného, nesmí však přesáhnout 5 mg/kg. K dosažení plné účinnosti může
léčba přípravkem Sandimmun Neoral vyžadovat až 12 týdnů.

Pro udržovací léčbu musí být dávka individuálně titrována podle snášenlivosti až na nejnižší účinnou
dávku.

Sandimmun Neoral lze podávat v kombinaci s nízkou dávkou kortikosteroidů a/nebo nesteroidních
antiflogistik (NSAID; viz bod 4.4). Sandimmun Neoral je možné podávat v kombinaci s nízkou
týdenní dávkou methotrexátu pacientům, jejichž terapeutická odpověď na samotný methotrexát není
dostatečná. V takových případech se podává počáteční dávka přípravku Sandimmun Neoral
2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dávek. Toto množství lze podle snášenlivosti zvýšit.

Psoriáza
Léčba přípravkem Sandimmun Neoral smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a
léčbě psoriázy. Léčba musí být individualizována tak, aby odpovídala variabilitě onemocnění.
K navození remise se doporučuje počáteční dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek.
Nedojde-li po jednom měsíci léčby ke zlepšení, je možné denní dávku postupně zvyšovat, ale neměla
by překročit 5 mg/kg/den. U nemocných, u nichž nebylo v průběhu 6 týdnů při dávce 5 mg/kg/den
dosaženo uspokojivého zlepšení psoriatických lézí, nebo u těch pacientů, u kterých není účinná dávka
v souladu s bezpečnostními doporučeními, by měla být léčba přípravkem Sandimmun Neoral
přerušena (viz bod 4.4).

U nemocných, jejichž stav vyžaduje rychlé zlepšení, je možné podávat počáteční dávky 5 mg/kg/den.
Jakmile je dosaženo uspokojivého léčebného efektu, je možné léčbu přípravkem Sandimmun Neoral

přerušit a v případě následného relapsu je možné léčbu přípravku Sandimmun Neoral znovu zahájit
dříve účinnou dávkou. U některých pacientů je však nezbytná kontinuální udržovací terapie.

Pro udržovací léčbu je nutné dávky individuálně titrovat na nejnižší účinnou dávku. Dávky nesmí
přesáhnout 5 mg/kg za den.

Atopická dermatitida
Léčba přípravkem Sandimmun Neoral smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a
léčbě atopické dermatitidy. Léčba musí být přísně individuální, odpovídající variabilitě onemocnění.
Doporučované denní dávky se pohybují v rozmezí mezi 2,5 mg-5,0 mg/kg/den a podávají se rozdělené
do dvou dílčích dávek. Pokud není počáteční dávkou 2,5 mg/kg/den dosaženo během dvou týdnů
uspokojivého léčebného efektu, je možné dávku rychle zvýšit na maximální dávku 5,0 mg/kg/den.
U zvlášť závažných případů je možné dosáhnout rychlého terapeutického účinku, pokud je terapie
zahájena hned dávkou 5,0 mg/kg/den. Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku by měla být
dávka postupně snižována, a pokud to stav onemocnění dovoluje, měl by být Sandimmun Neoral
úplně vysazen. Případný relaps je možné zvládnout další léčebnou kúrou přípravkem Sandimmun
Neoral.

Pro dosažení uspokojivého terapeutického účinku stačí někdy léčba po dobu 8 týdnů, ale pro dosažení
léčebného výsledku byla dobře tolerována i léčba trvající jeden rok (za předpokladu dodržení
doporučení pro monitorování hladin cyklosporinu v průběhu podávání přípravku Sandimmun Neoral,
viz výše).

Přechod z perorálních forem Sandimmunu na perorální formy Sandimmun Neoral
Dostupná data ukazují, že po převedení pacienta z perorálně podávaného Sandimmunu na Sandimmun
Neoral v poměru 1:1 jsou minimální koncentrace cyklosporinu v ustáleném stavu v plné krvi
srovnatelné. Přesto se mohou u mnoha pacientů vyskytnout vyšší vrcholové koncentrace (cmax) i
zvýšená expozice léku (AUC). U malého procenta pacientů mohou být tyto rozdíly výraznější a
mohou mít klinický význam. Navíc, ve srovnání s perorálně podávaným přípravkem Sandimmun, je
absorpce cyklosporinu z perorálního přípravku Sandimmun Neoral méně variabilní a korelace mezi
lékovou hladinou v krvi a expozicí (vyjádřeno v AUC) je mnohem větší.

Protože přechod z perorálně podávaného Sandimmunu na perorální Sandimmun Neoral může vyvolat
zvýšenou expozici léku, měla by být dodržována následující pravidla:

U pacientů po transplantaci by měla být počáteční dávka perorálního přípravku Sandimmun Neoral
stejná, jako byla dávka perorálně podávaného Sandimmunu. Minimální hladiny koncentrací
cyklosporinu v plné krvi by měly být monitorovány během 4-7 dnů od převedení na Sandimmun
Neoral. Navíc by v prvních 2 měsících po převedení na Sandimmun Neoral měly být sledovány
bezpečnostní parametry léčby (renální funkce a krevní tlak). Jestliže jsou minimální koncentrace
cyklosporinu v ustáleném stavu v krvi mimo terapeutické rozmezí a/nebo se zhorší klinické
bezpečnostní ukazatele léčby, je nutné odpovídajícím způsobem upravit dávku.

U pacientů léčených pro jiné indikace než jsou transplantace by měla být počáteční dávka přípravku
Sandimmun Neoral také stejná, jako byla dávka perorálně podávaného Sandimmunu. Druhý, čtvrtý a
osmý týden po převedení na Sandimmun Neoral by měly být sledovány renální funkce a měřen krevní
tlak. Jestliže krevní tlak výrazně překračuje hodnoty před konverzí nebo jestliže eGFR klesne o více
než 25 % pod hodnotu před zahájením léčby perorálně podávaným Sandimmunem při opakovaném
měření, měla by být dávka snížena (viz bod 4.4). V případě neočekávané toxicity léčivého přípravku
nebo neúčinné léčby musejí být hladiny cyklosporinu v krvi také monitorovány.

Přechod mezi perorálními formami cyklosporinu
Přechod z jedné perorální formy cyklosporinu na druhou by měl být proveden za dohledu lékaře,
včetně monitorování hladiny cyklosporinu v krvi u transplantovaných pacientů.

Zvláštní populace


Pacienti s poruchou funkce ledvin
Všechny indikace
Cyklosporin podléhá minimální renální eliminaci a jeho farmakokinetika není významně ovlivněna
poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Avšak vzhledem k jeho nefrotoxickému potenciálu (viz bod
4.8), se doporučuje pečlivé monitorování renálních funkcí (viz bod 4.4).

Jiné indikace než transplantace
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu) by neměli dostávat cyklosporin (viz
odstavec Upozornění pro jiné indikace než transplantace, bod 4.4). U pacientů s nefrotickým
syndromem a poruchou funkce ledvin by počáteční dávka neměla překročit 2,5 mg/kg/den.

Pacienti s poruchou funkce jater
Cyklosporin je extenzivně metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater může být
pozorováno přibližně 2-3násobné zvýšení expozice cyklosporinu. U pacientů se závažnou poruchou
funkce jater může být nutné snížení dávky k udržení hladin cyklosporinu v krvi v doporučeném
cílovém rozmezí (viz body 4.4 a 5.2) a doporučuje se hladiny cyklosporinu v krvi sledovat až do
dosažení stabilních hodnot.

Pediatrická populace

Klinických studií se účastnily děti starší 1 roku. V několika studiích vyžadovala léčba dětí vyšší dávky
na kg tělesné hmotnosti, než se používají u dospělých. Toto množství bylo přesto dobře tolerováno.

Použití přípravku Sandimmun Neoral u dětí pro netransplantační indikace jiné, než je nefrotický
syndrom se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů jsou s léčbou přípravkem Sandimmun Neoral omezené zkušenosti.

V klinických studiích u revmatoidní artritidy s perorálním cyklosporinem byla u pacientů ve věku let a starších větší pravděpodobnost, že se během léčby objeví systolická hypertenze, a po 3 až
měsících léčby bylo častěji pozorováno zvýšení sérového kreatininu o ≥ 50 % proti výchozí hodnotě.

Dávka pro starší pacienty by měla být stanovena opatrně, obvyklá počáteční dávka by měla být na
spodní hranici dávkového rozmezí, vzhledem k vyššímu výskytu snížení jaterních, renálních nebo
srdečních funkcí, souběžných onemocnění nebo podávání jiných léků a zvýšené náchylnosti
k infekcím.

Způsob podání
Perorální podání
Sandimmun Neoral perorální roztok se doporučuje přednostně ředit v pomerančové nebo jablečné
šťávě. Podle individuální chuti pacienta lze také použít i jiné nealkoholické nápoje. Těsně před
vypitím musí být perorální roztok dobře promíchán. Vzhledem k možné interferenci s enzymatickým
systémem P450 nesmí být k ředění používána grapefruitová šťáva (viz bod 4.5). Pipeta nesmí přijít do
styku s ředicím nápojem. Při čištění se pipeta nesmí vyplachovat, ale pouze zvenku otřít suchou látkou
(viz bod 6.6).

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s přípravky obsahujícími Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5).


Kombinace s látkami, jež jsou substráty efluxního transportního systému P-glykoproteinu (P-gp)
mnoha léků nebo transportních proteinů organických aniontů (OATP) a u kterých zvýšené plazmatické
koncentrace mohou způsobit závažné a/nebo život ohrožující stavy, jako je bosentan, dabigatran-
etexilát a aliskiren (viz bod 4.5.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékařský dohled
Sandimmun Neoral mohou předepisovat pouze lékaři se zkušeností s imunosupresivní léčbou, kteří
mohou náležitě sledovat nemocného, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření
krevního tlaku a kontroly laboratorních bezpečnostních parametrů. Nemocní po transplantaci mají být
léčeni v zařízeních s náležitým laboratorním vybavením a dalším pomocným zdravotnickým
vybavením. Lékař odpovědný za udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování
nemocného.

Lymfomy a jiné malignity
Podobně jako jiná imunosupresiva zvyšuje cyklosporin riziko vzniku lymfomů a jiných malignit
postihujících zejména kůži. Zdá se, že zvýšené riziko souvisí spíše s mírou a délkou imunosuprese než
s určitým použitým přípravkem.

Z tohoto důvodu je nutné opatrně používat léčebný režim s kombinací více imunosupresiv (včetně
cyklosporinu), protože může vést ke vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových
onemocnění solidních orgánů, z nichž některé, jak bylo zaznamenáno, skončily fatálně.

S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení přípravkem Sandimmun Neoral,
zejména léčení pro psoriázu nebo atopickou dermatitidu, měli být upozorněni, že se nemají vystavovat
přímému slunečnímu záření a nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA
fotochemoterapií.

Infekce
Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých
bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny. U pacientů
užívajících cyklosporin byla zjištěna aktivace latentních polyomavirových infekcí, které mohou vést
k polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN) nebo JC virové
progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojené s vysokou celkovou
imunosupresivní zátěží a měly by být brány v potaz při diferenciální diagnostice imunosuprimovaných
pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly hlášené vážné a/nebo fatální
následky. Proto musí být, zejména u nemocných dlouhodobě užívajících kombinovanou
imunosupresivní léčbu, učiněna efektivní preventivní a léčebná opatření.

Renální toxicita
Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během léčby přípravkem Sandimmun Neoral
vyskytnout zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce a jsou
zpočátku reverzibilní, obvykle reagují na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých
nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které musí být u nemocných
po transplantaci ledvin odlišeny od změn vzniklých v důsledku chronických rejekcí. Je proto nutné
v této souvislosti pravidelně kontrolovat renální funkce v souladu s místními předpisy (viz body 4.2 a
4.8).

Hepatotoxicita
Sandimmun Neoral může také v závislosti na dávce způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu
a jaterních enzymů (viz bod 4.8). U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci
k vyžádaným a spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu,
žloutenku, hepatitidu a selhání jater. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami,
základními onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné
léčby léky s hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných
pacientů, byly hlášeny fatální následky (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě sledovat hodnoty vyšetření

funkčních hepatálních testů. Při abnormálních hodnotách může být nutné snížit dávkování (viz body
4.2 a 5.2).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin.

Monitorování hladin cyklosporinu (viz bod 4.2)
U pacientů po transplantaci, kteří užívají Sandimmun Neoral, je rutinní monitorování hladin
cyklosporinu důležitým bezpečnostním opatřením. K monitorování hladin cyklosporinu v plné krvi se
dává přednost metodám používajícím specifických monoklonálních protilátek (měření hladin
původního léku). Ke stejnému účelu (měření hladiny původního léku) lze použít i metody
vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Při použití plazmy nebo séra je nezbytné dodržovat
standardní protokol separace (čas a teplotu). Počáteční monitorování pacientů po transplantaci jater je
možné provádět buď specifickými monoklonálními protilátkami, nebo současným hodnocením jak
specifickými, tak i nespecifickými monoklonálními protilátkami, aby bylo stanoveno dávkování
zajišťující adekvátní imunosupresi.

U jiných indikací než transplantací se doporučuje občasné sledování hladin cyklosporinu v krvi, např.
pokud je Sandimmun Neoral podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku
cyklosporinu nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance
při renální dysfunkci).

Koncentrace cyklosporinu v krvi, plazmě a séru je pouze jedním z mnoha faktorů určujících klinický
stav nemocného, a proto jsou tyto výsledky v souvislosti s jinými klinickými a laboratorními
parametry pouze vodítkem při úpravě dávkování.

Hypertenze
Při léčbě přípravkem Sandimmun Neoral je nutné pravidelné sledování krevního tlaku, pokud se
vyvine hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Přednost by měla mít
antihypertenziva, která nenarušují farmakokinetiku cyklosporinu, např. isradipin (viz bod 4.5).

Zvýšené krevní lipidy
Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Sandimmun Neoral působí nepatrné
reverzibilní zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit
hladinu lipidů v krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením
tuků, případně by měla být zvážena redukce dávky cyklosporinu.

Hyperkalémie
Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie, zejména u nemocných s poruchou funkce ledvin. Zvýšená
opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a kalium šetřících léků (např. kalium šetřících
diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů receptorů angiotenzinu II),
léků obsahujících kalium, jakož i u pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem kalia. V těchto
případech se doporučuje kontrolovat kalémii.

Hypomagnezémie
Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnezémii, zejména
v období kolem transplantace. Doporučuje se proto v peritransplantačním období kontrolovat sérové
hladiny hořčíku, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů. Je-li to považováno
za nutné, měl by být podán hořčík jako doplňková léčba.

Hyperurikémie
Zvýšená opatrnost je vyžadována při léčbě nemocných s hyperurikémií.

Živé atenuované vakcíny
Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná; je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou (viz bod 4.5).


Interakce
Pozornost je třeba věnovat současnému podávání cyklosporinu s léky, které podstatně zvyšují nebo
snižují hladiny cyklosporinu v plazmě inhibicí nebo indukcí CYP3A4 a/nebo P-gp (viz bod 4.5).

Při zahájení souběžného užívání cyklosporinu s aktivními látkami, které zvyšují hladiny cyklosporinu
nebo s látkami se synergickým nefrotoxickým účinkem, je nutno monitorovat renální toxicitu (viz bod
4.5). Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutné monitorovat hladinu
cyklosporinu v krvi a upravit jeho dávku.

Cyklosporin a takrolimus nemají být užívány současně (viz bod 4.5).

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-gp mnoha léků a transportních
proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně podávaných látek,
které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. Při současném podávání cyklosporinu
s takovými léky je třeba opatrnosti nebo by současné užívání mělo být vyloučeno (viz bod 4.5).
Cyklosporin zvyšuje expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statiny). Pokud jsou statiny souběžně
podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka snížena nebo by se současnému užití s určitými
statiny mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku. U pacientů
s příznaky nebo projevy myopatie, nebo u těch se zvýšenými rizikovými faktory s predispozicí
k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu
statiny dočasně vysadit nebo přerušit (viz bod 4.5).

Při současném užívání cyklosporinu a lerkandipinu došlo k 3násobnému zvýšení AUC lerkandipinu a
AUC cyklosporinu se zvýšila o 21 %. Proto by se cyklosporin neměl užívat ve stejnou dobu s
lerkandipinem. Podání cyklosporinu 3 hodiny po lerkandipinu nezpůsobilo změnu AUC lerkandipinu,
ale AUC cyklosporinu vzrostla o 27 %. Tuto kombinaci je proto třeba podávat opatrně a s intervalem
mezi podáním lerkandipinu a cyklosporinu minimálně 3 hodiny.

Upozornění pro jiné indikace než transplantace
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm poškození
ledvin), nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo zhoubnými nádory nesmějí
dostávat cyklosporin.

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou
měření eGFR. Renální funkce musí být kontrolovány opakovaně během léčby, aby bylo možné
upravovat dávku (viz bod 4.2).

Upozornění při léčbě endogenní uveitidy
Sandimmun Neoral by měl být podáván s opatrností u pacientů s neurologickou manifestací
Behçetova syndromu. Neurologický stav těchto pacientů musí být pečlivě sledován.

S použitím přípravku Sandimmun Neoral u dětí s endogenní uveitidou jsou pouze omezené zkušenosti.

Upozornění při léčbě nefrotického syndromu
U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby by měla být léčba
zahájena dávkou 2,5 mg/kg/den. Tito pacienti musejí být velmi pečlivě monitorováni.

U některých pacientů může být obtížné odlišit renální dysfunkci vyvolanou přípravkem Sandimmun
Neoral od změn souvisejících se samotným nefrotickým syndromem. To vysvětluje, proč byly ve
vzácných případech popsány při léčbě přípravkem Sandimmun Neoral strukturální změny v ledvinách,
při nichž nedošlo ke zvýšení sérového kreatininu. U pacientů se steroid-dependentní nefropatií s
minimálními změnami, kteří užívají Sandimmun Neoral déle než jeden rok, je nutné zvážit biopsii
ledvin.

U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl ojediněle
popsán výskyt malignit (včetně Hodgkinova lymfomu).


Upozornění při léčbě revmatoidní artritidy
Po 6 měsících léčby je třeba kontrolovat renální funkce v intervalu 4-8 týdnů, v závislosti na stabilitě
onemocnění, dalších souběžných onemocněních a souběžně užívaných lécích. Častější kontroly jsou
nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Sandimmun Neoral nebo při zahájení souběžného podávání
nesteroidních antiflogistik či zvýšení jejich dávky.

Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem
Sandimmun Neoral upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy je nutno mít na paměti zvýšené riziko
výskytu lymfoproliferativních onemocnění. Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované
léčbě přípravkem Sandimmun Neoral a methotrexátem, a to z důvodu synergického nefrotoxického
účinku.

Upozornění při léčbě psoriázy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Sandimmun
Neoral upravit vhodnou léčbou.

Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a renální funkce by u nich měly být
kontrolovány zvlášť pečlivě.

S použitím přípravku Sandimmun Neoral u dětí s psoriázou jsou pouze omezené zkušenosti.

Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při konvenční léčbě imunosupresivy, byl u nemocných
s psoriázou popsán výskyt malignit (zejména kožních). Při kožních lézích netypických pro lupenku
nebo při podezření na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem
Sandimmun Neoral provést jejich bioptické vyšetření. Nemocní s maligními nebo premaligními
změnami kůže se smějí léčit přípravkem Sandimmun Neoral pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a
pokud pro úspěšnou léčbu psoriázy neexistuje jiná možnost.

U několika nemocných s psoriázou léčených přípravkem Sandimmun Neoral se vyskytly
lymfoproliferativní poruchy. Reagovaly však příznivě na okamžité přerušení léčby.

Pacienti užívající Sandimmun Neoral nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA
fotochemoterapií.

Upozornění při léčbě atopické dermatitidy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Sandimmun
Neoral upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Zkušenosti s použitím přípravku Sandimmun Neoral u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené.

Starší pacienti by měli být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a renální funkce by
u nich měly být kontrolovány zvlášť pečlivě.

Exacerbace atopické dermatitidy jsou doprovázeny benigními lymfadenopatiemi, které vždy vymizí
spontánně nebo při celkovém zlepšení onemocnění.

Lymfadenopatie zjištěná při léčbě cyklosporinem by měla být pravidelně kontrolována.

Lymfadenopatie perzistující i při ústupu aktivity onemocnění by měla být preventivně biopticky
vyšetřena, aby bylo možné vyloučit lymfom.

Aktivní infekci Herpes simplex je vhodné nechat před zahájením léčby přípravkem Sandimmun
Neoral odeznít. Objeví-li se během podávání přípravku Sandimmun Neoral a pokud nejde o infekci se
závažným průběhem, není to nezbytný důvod k přerušení léčby.


Kožní infekce kmenem Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem
Sandimmun Neoral, ale měla by být upravena vhodným antibiotikem. Perorální podávání
erytromycinu není vhodné, protože může vyvolat zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod
4.5). Pokud není jiná alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi,
renální funkce a nežádoucí účinky cyklosporinu.

Pacienti užívající Sandimmun Neoral by neměli být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA
fotochemoterapií.

Pediatrické užití při jiných indikacích než transplantačních
Odpovídající zkušenosti s použitím přípravku Sandimmun Neoral nejsou s výjimkou léčby
nefrotického syndromu dostupné; proto jeho použití u dětí mladších 16 let pro netransplantační
indikace s výjimkou nefrotického syndromu nelze doporučit.

Zvláštní pomocné látky: glyceromakrogol-hydroxystearát / hydrogenricinomakrogol Sandimmun Neoral obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát / hydrogenricinomakrogol 2000, který
může způsobit podráždění žaludku a průjem.

Zvláštní pomocné látky: ethanol
Tento léčivý přípravek obsahuje 94,70 mg alkoholu (ethanolu) v jednom ml, což odpovídá 12 % v/v.
Množství 500 mg alkoholu v dávce 500 mg tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 13 ml piva
nebo 5 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné
účinky.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce
Z množství léků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem, jsou v následujícím výčtu uvedeny ty
léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam.

U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi,
obvykle inhibicí nebo indukcí enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4.

Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-gp mnoha léků a
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportérů.

Léky, o nichž je známo, že snižují nebo zvyšují biologickou dostupnost cyklosporinu:
u transplantovaných pacientů se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných
případech úprava dávky cyklosporinu, zejména při zahájení nebo vysazení současně podávaného léku.
U netransplantovaných pacientů není vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem
jasně stanoven. U léků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou podávány současně, je vhodnější
pečlivě sledovat funkce ledvin a možné nežádoucí účinky cyklosporinu, než monitorovat hladiny
cyklosporinu v krvi.

Léky snižující hladinu cyklosporinu
Předpokládá se, že všechny induktory CYP3A4 a/nebo P-gp snižují hladiny cyklosporinu. Příkladem
léků, které snižují hladinu cyklosporinu, jsou:
Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v., probukol, orlistat,
Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan.

Přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) nesmějí být užívány současně
s přípravkem Sandimmun Neoral kvůli zvýšenému riziku snížení sérových hladin cyklosporinu a tím
sníženému účinku cyklosporinu (viz bod 4.3).


Rifampicin indukuje metabolismus cyklosporinu ve střevě a v játrech. Při současném podávání může
být nutné zvýšit dávky cyklosporinu 3-5krát.

Oktreotid snižuje absorpci cyklosporinu po perorálním podání a proto může být nutné 50% zvýšení
dávky cyklosporinu nebo přechod na intravenózní podávání cyklosporinu.

Léky zvyšující hladinu cyklosporinu:
Všechny inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp mohou vést ke zvýšení hladin cyklosporinu. Příkladem jsou:
nikardipin, metoklopramid, perorální kontraceptiva, metylprednisolon (ve vysokých dávkách),
alopurinol, kyselina cholová a její deriváty, inhibitory proteázy, imatinib; kolchicin, nefazodon.

Makrolidová antibiotika: erytromycin může zvýšit expozici cyklosporinu 4-7krát, což někdy vede k
nefrotoxicitě. Bylo zaznamenáno, že klaritromycin zdvojnásobuje expozici cyklosporinu. Azitromycin
zvyšuje hladiny cyklosporinu o přibližně 20 %.

Azolová antimykotika: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol mohou více než
zdvojnásobit expozici cyklosporinu.

Verapamil zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi 2-3krát.

Současné podávání s telaprevirem vede k přibližně 4,64násobnému zvýšení normalizované expozice
cyklosporinu (AUC).

Amiodaron významně zvyšuje koncentraci cyklosporinu v plazmě souběžně se zvýšením sérového
kreatininu. Tato interakce se může objevit dlouhou dobu po vysazení amiodaronu, což je způsobeno
jeho velmi dlouhým poločasem (asi 50 dní).

Bylo zaznamenáno, že danazol zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi o přibližně 50 %.

Diltiazem (v dávce 90 mg/den) může zvýšit koncentraci cyklosporinu v plazmě až o 50 %.

Imatinib může zvýšit expozici cyklosporinu a cmax o přibližně 20 %.

Kanabidiol (inhibitor P-gp): Při souběžném užívání s kanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny
jiného inhibitoru kalcineurinu v krvi. Tato interakce může nastat v důsledku inhibice efluxu střevního
P-gp, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti inhibitoru kalcineurinu. Cyklosporin společně
s kanabidiolem je proto třeba podávat s opatrností a je nutné pečlivě sledovat nežádoucí účinky. U
příjemců transplantátu je třeba monitorovat minimální koncentrace cyklosporinu v plné krvi a
v případě potřeby upravit dávku cyklosporinu. U pacientů, kteří nepodstoupili transplantaci, je třeba
zvážit monitorování hladin cyklosporinu v krvi, v případě potřeby s úpravou dávky (viz body 4.2 a
4.4).

Potravinové interakce
Při současném užívání grapefruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti
cyklosporinu.

Kombinace se zvýšeným rizikem nefrotoxicity
Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají
synergický nefrotoxický účinek, jako jsou aminoglykosidy (vč. gentamicinu, tobramycinu),
amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); fibráty (např. bezafibrát,
fenofibrát); nesteroidní antiflogistika (vč. diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisté
H2 receptorů (např. cimetidin, ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4).

Během současného podávání léků s možným synergickým nefrotoxickým účinkem musí být
prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí. Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné
snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby.


Vzhledem ke zvýšenému riziku nefrotoxicity a farmakokinetické interakci via CYP3A4 a/nebo P-gp
nemají být cyklosporin a takrolimus užívány současně (viz bod 4.4).

Dopad léčby přímo působícími antivirotiky (DAA)
Farmakokinetika cyklosporinu může být během DAA léčby ovlivněna změnami jaterních funkcí v
souvislosti s clearance viru hepatitidy C (HCV). Pro zajištění trvalé účinnosti je nutné pečlivé
sledování a případná úprava dávky cyklosporinu.

Účinek cyklosporinu na jiné léky
Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-gp mnoha léků a transportních
proteinů organických aniontů (OATP). Současné podávání léků, které jsou substráty CYP3A4, P-gp a
OATP s cyklosporinem může vést ke zvýšení plazmatických hladin současně podávaných léků, které
jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru.

Některé příklady jsou uvedeny níže:

Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, statinů (inhibitorů HMG-CoA reduktázy) a
etoposidu. Pokud je některý z těchto léků podáván současně s cyklosporinem, vyžaduje se pečlivé
sledování klinického stavu, aby se včas odhalily toxické projevy léku, vyžadující snížení jeho dávky
nebo jeho vysazení. Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka
snížena a současnému užití s určitými statiny by se mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich
informacích o přípravku (Tabulka 1). U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, zvýšených
rizikových faktorů s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání
způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit.

Tabulka 1 Souhrn změn v expozici běžně užívaných statinů při současném užívání s cyklosporinem

Statin Dávkovací
rozmezí
Násobek změny
v expozici při
současném
užívání s
cyklosporinem
Atorvastatin 10-80 mg 8-Simvastatin 10-80 mg 6-8
Fluvastatin 20-80 mg 2-Lovastatin 20-40 mg 5-Pravastatin 20-80 mg 5-Rosuvastatin 5-40 mg 5-Pitavastatin 1-4 mg 4-
Při současném podávání cyklosporinu a lerkandipinu se doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Při současném podávání cyklosporinu a P-gp substrátu aliskirenu se cmax aliskirenu zvýšila přibližně
2,5krát a AUC přibližně 5krát. Farmakokinetický profil cylosporinu však nebyl významně změněn.
Současné podání cyklosporinu a aliskirenu se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Současné podávání s dabigatran-etexilátem se nedoporučuje vzhledem k inhibičnímu účinku
cyklosporinu na P-gp (viz bod 4.3).

Současné podávání nifedipinu s cyklosporinem může vést ke zvýšenému výskytu hyperplazie dásní
v porovnání s jejím výskytem pozorovaným při podávání samotného cyklosporinu.

Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti
diklofenaku, což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické
dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém
průchodu játry („first-pass“ efektem). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními

antiflogistiky s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem), např. kyselina
acetylsalicylová, lze očekávat, že jejich biologická dostupnost nebude zvýšena.

Zvýšené hladiny kreatininu v séru byly pozorovány ve studiích, kdy byl užíván everolimus nebo
sirolimus v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi. Při snížení dávky cyklosporinu
je tento účinek často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají pouze minimální vliv na
farmakokinetiku cyklosporinu. Souběžná aplikace cyklosporinu signifikantně zvyšuje hladiny
everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika,
ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II) nebo přípravků obsahujících draslík, protože
po jejich podání může dojít k významnému vzestupu hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).

Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykémie.

Při současném podávání bosentanu a cyklosporinu zdravým dobrovolníkům došlo
k několikanásobnému zvýšení expozice bosentanu a expozice cyklosporinu se snížila o 35 %.
Současné podávání cyklosporinu a bosentanu se nedoporučuje (viz část Léky snižující hladinu
cyklosporinu a bod 4.3).

Opakované dávky ambrisentanu a cyklosporinu u zdravých dobrovolníků mělo za následek přibližně
2násobné zvýšení působení ambrisentanu, zatímco působení cyklosporinu bylo zvýšeno nepatrně
(přibližně o 10 %).

Při souběžném podávání antracyklinových antibiotik i.v. a velmi vysokých dávek cyklosporinu
u onkologických pacientů bylo pozorováno výrazné zvýšení expozice antracyklinových antibiotik
(např. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin).

Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná a je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou.

Interakce vedoucí ke snížení hladin jiných léků
Současné podávání cyklosporinu a mykofenolátu sodného nebo mofetil-mykofenolátu u pacientů po
transplantaci může snížit průměrnou expozici kyseliny mykofenolové o 20-50 % ve srovnání s jinými
imunosupresivy. Tyto informace je třeba vzít v úvahu zejména v případě přerušení nebo ukončení
léčby cyklosporinem.

Současné podání jedné dávky cyklosporinu (200 mg nebo 600 mg) s jednou dávkou eltrombopagu
(50 mg) snížilo AUCinf eltrombopagu v plazmě o 18 % až 24 % a Cmax o 25 % až 39 %. Úprava
dávky eltrombopagu je povolena v průběhu léčby na základě počtu krevních destiček pacienta. Počet
krevních destiček by měl být monitorován alespoň jednou týdně po dobu 2 až 3 týdnů, pokud je
eltrombopag podáván současně s cyklosporinem. Na základě těchto počtů krevních destiček může být
nutné zvýšit dávku eltrombopagu.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují žádné adekvátní nebo dobře kontrolované klinické studie u těhotných žen užívajících
cyklosporin. K dispozici je středně velké množství údajů o použití cyklosporinu u těhotných pacientek
z postmarketingových zkušeností, včetně transplantačních registrů a publikované literatury, přičemž
většina případů je dostupná od příjemkyň transplantátů.

U těhotných transplantovaných pacientek léčených imunosupresivy po transplantaci, včetně
cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, existuje zvýšené riziko předčasného porodu ( týdnů).

Studie embryofetálního vývoje (EFD) u potkanů a králíků s cyklosporinem prokázaly embryofetální
toxicitu při dávkách nižších, než je maximální doporučená dávka pro člověka (MRHD) na základě
tělesného povrchu (BSA) (viz bod 5.3).

Přípravek Sandimmun Neoral se nesmí užívat v těhotenství, pokud potencionální přínos pro matku
nepřeváží potencionální riziko pro plod. U těhotných žen je také třeba vzít v úvahu obsah ethanolu v
přípravcích Sandimmun Neoral (viz bod 4.4).

Publikované údaje z Národního registru těhotných žen po transplantaci (NTPR) popsaly výsledky
těhotenství u žen po transplantaci ledvin (482), jater (97) a srdce (43), které dostávaly cyklosporin.
Údaje naznačovaly úspěšná těhotenství s podílem živě narozených dětí 76 % a 76,9 % a 64 % u
příjemkyň transplantované ledviny, jater a srdce, v uvedeném pořadí. Předčasný porod (< 37 týdnů)
byl hlášen u 52 %, 35 % a 35 % příjemkyň transplantované ledviny, jater a srdce, v uvedeném pořadí.

Míra potratů a závažných vrozených vad byla hlášena srovnatelně s mírou pozorovanou v běžné
populaci. Potenciální přímý účinek cyklosporinu na mateřskou hypertenzi, preeklampsii, infekce nebo
diabetes nelze vyloučit vzhledem k omezením spojeným s registry a postmarketingovým hlášením o
bezpečnosti.

O dětech vystavených cyklosporinu in utero a až do věku cca 7 let, je omezený počet údajů. Renální
funkce a krevní tlak u těchto dětí byly normální.

Kojení
Cyklosporin přechází do mateřského mléka. Matky užívající Sandimmun Neoral by neměly kojit,
protože Sandimmun Neoral může způsobit závažné nežádoucí účinky u kojeného
novorozence/kojence. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro novorozence/kojence a
prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání
léčivého přípravku.

Omezené údaje ukázaly, že poměr koncentrace cyklosporinu v mléce a krvi matky byl v rozmezí 0,až 1,4. Na základě příjmu kojeneckého mléka byla nejvyšší odhadovaná dávka cyklosporinu požitá
plně kojeným dítětem přibližně 2 % dávky upravené podle hmotnosti matky.

U kojících žen je také třeba vzít v úvahu obsah ethanolu v přípravcích Sandimmun Neoral (viz bod
4.4).

Fertilita
Existují pouze omezená data o vlivu přípravku Sandimmun Neoral na lidskou plodnost (viz bod 5.3).
U samců a samic potkanů do dávky 15 mg/kg/den (pod MRHD na základě BSA) nebyly prokázány
žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sandimmun Neoral může způsobit neurologické a zrakové poruchy (viz bod 4.8). Přípravek
Sandimmun Neoral může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení motorových
vozidel nebo obsluze strojů je třeba dbát opatrnosti.
Nebyly provedeny žádné studie o účincích přípravku Sandimmun Neoral na schopnost řídit a
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Hlavní nežádoucí účinky související s podáváním cyklosporinu v klinických studiích zahrnují renální
dysfunkci, třes, hirsutismus, hypertenzi, průjem, nechutenství, nevolnost a zvracení.

Mnoho nežádoucích účinků spojených s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují
příznivě na její snížení. V různých indikacích je celkové spektrum nežádoucích účinků v podstatě
stejné. Jsou zde však rozdíly v jejich incidenci a závažnosti. Důsledkem vyšších počátečních dávek a
delší udržovací léčby u pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky častější a obvykle závažnější
než u pacientů léčených pro jiné indikace.

Infekční a parazitární onemocnění
Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají
zvýšené riziko infekcí (virových, bakteriálních, mykotických, parazitárních) (viz bod 4.4). Vyskytují
se infekce celkové i lokální. Mohou se zhoršit i již probíhající infekce a reaktivace polyomavirových
infekcí může vést k polyomavirové nefropatii (PVAN) nebo k JC virové progresivní multifokální
leukoencefalopatii (PML). Byly hlášeny i vážné a/nebo fatální případy.

Nádory benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)
Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají
zvýšené riziko rozvoje lymfomů nebo lymfoproliferativních onemocnění a dalších zhoubných nádorů,
zvláště kožních. Četnost malignit se zvyšuje s intenzitou a trváním léčby (viz bod 4.4). Některé
malignity mohou být fatální.

Přehledný souhrn nežádoucích účinků v klinických hodnoceních
Nežádoucí účinky v klinických studiích (Tabulka 2) jsou řazeny podle MedDRA. Nežádoucí účinky
v každém orgánovém systému jsou řazeny podle četnosti, s nejčastějšími účinky jako prvními.
Nežádoucí účinky jsou řazeny podle klesající závažnosti. Pro frekvenci výskytu nežádoucích účinků
bylo použito následující hodnocení (CIOMS III): velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně
časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky z klinických studií

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté Leukopenie
Méně časté Trombocytopénie, anémie
Vzácné Hemolyticko-uremický syndrom, mikroangiopatická hemolytická anémie
Není známo* Trombotická mikroangiopatie, trombotická trombocytopenická purpura

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Hyperlipidémie
Časté Hyperglykémie, anorexie, hyperurikémie, hyperkalémie, hypomagnezémie

Poruchy nervového systému
Velmi časté Třes, bolesti hlavy
Časté Křeče, parestezie
Méně časté* Encefalopatie včetně posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu
(PRES), známky a symptomy jako jsou křeče, zmatenost, dezorientace, snížená
schopnost reakcí, agitovanost, nespavost, poruchy vidění, kortikální slepota, kóma,
paréza, cerebelární ataxie
Vzácné Motorická polyneuropatie
Velmi vzácné Edém oční čočky včetně papily zrakového nervu se zhoršením zraku sekundární k
benigní intrakraniální hypertenzi
Není známo* Migréna

Poruchy ucha a labyrintu

Není známo* Porucha sluchu#

Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze
Časté Návaly horka

Gastrointestinální poruchy
Časté Nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, hyperplazie dásní, žaludeční vřed
Vzácné Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Časté Abnormální funkce jater (viz bod 4.4)
Není známo* Hepatotoxicita a poškození jater včetně cholestázy, žloutenky, hepatitidy a jaterního
selhání s fatálním koncem (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Hirsutismus
Časté Akné, hypertrichóza
Méně časté Alergická vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Myalgie, svalové křeče
Vzácné Svalová slabost, myopatie
Není známo* Bolest dolních končetin

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté Renální dysfunkce (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné Poruchy menstruace, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Horečka, únava
Méně časté Edém, zvýšení tělesné hmotnosti
* Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh, kde frekvence nežádoucích účinků není známa
z důvodů nedostatku skutečného jmenovatele.
# U pacientů s vysokými plazmatickými hladinami cyklosporinu byla ve fázi po uvedení přípravku na
trh hlášena porucha sluchu.

Další nežádoucí lékové účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením
hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání jater.
Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemocněními a dalšími
ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým
potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální
následky (viz bod 4.4).

Akutní a chronická nefrotoxicita
Pacienti užívající inhibitory kalcineurinu (CNI), včetně cyklosporinu a léčebných režimů s
cyklosporinem, jsou vystaveni zvýšenému riziku akutní nebo chronické nefrotoxicity. Z klinických
studií a po uvedení na trh se vyskytla hlášení související s užíváním přípravku Sandimmun Neoral.
Případy hlášení akutní nefrotoxicity zahrnovaly poruchy iontové homeostázy, jako je hyperkalémie a
hypomagnezémie a hyperurikémie. Případy hlášení chronických morfologických změn zahrnovaly
arteriolární hyalinózu, tubulární atrofii a intersticiální fibrózu (viz bod 4.4).

Bolest dolních končetin

V souvislosti s cyklosporinem byly hlášeny ojedinělé případy bolesti dolních končetin. Bolest dolních
končetin byla také pozorována jako součást syndromu bolesti způsobené inhibitory kalcineurinu
(CIPS, Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome).

Pediatrická populace

Klinické studie zahrnovaly děti od 1 roku věku s použitím standardního dávkování cyklosporinu se
srovnatelným bezpečnostním profilem jako u dospělých osob.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Perorální LD50 cyklosporinu je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanů a > 1 000 mg/kg
u králíků. Po i.v. podání je LD50 cyklosporinu 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanů a 46 mg/kg
u králíků.

Příznaky
S akutním předávkováním cyklosporinem je jen málo zkušeností. Po perorálním podávání byly dávky
až do 10 g (přibližně 150 mg/kg) poměrně dobře snášeny, s relativně minimálními klinickými projevy,
jako je zvracení, ospalost, bolesti hlavy, tachykardie a u několika pacientů se objevila středně závažná,
reverzibilní porucha ledvinných funkcí. Avšak závažné případy intoxikace byly popsány u nezralých
novorozenců po náhodném parenterálním předávkování cyklosporinem.

Léčba
U všech případů předávkování by měla být aplikována celková podpůrná a symptomatická léčba. Do
několika hodin po perorálním požití může být účinný výplach žaludku a vyvolání zvracení.
Cyklosporin není významnou měrou dialyzovatelný ani odstranitelný z těla hemoperfuzí s použitím
aktivního uhlí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu; ATC kód: L04AD01.

Cyklosporin (známý také jako cyklosporin A) je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin. Je to
silné imunosupresivum prodlužující u zvířat přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin,
pankreatu, kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie ukazují, že cyklosporin tlumí reakce
zprostředkované buňkami, včetně imunity vůči alotransplantátu, dále opožděnou kožní přecitlivělost,
experimentální alergickou encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce mezi
transplantátem a příjemcem (GVHD) a také tvorbu protilátek T lymfocyty. Na buněčné úrovni tlumí
tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2 (růstového faktoru T lymfocytů-TCGF). Zdá se,
že cyklosporin blokuje klidové lymfocyty ve fázi G0 nebo G1 buněčného cyklu a tlumí antigenem
vyvolané uvolňování lymfokinů z aktivovaných T lymfocytů.

Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na
rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů.


U člověka byly provedeny úspěšné transplantace parenchymatózních orgánů a kostní dřeně s použitím
cyklosporinu k prevenci a k léčbě rejekce a GVHD. Cyklosporin byl úspěšně použit u hepatitidy C
(HCV) pozitivních a HCV negativních příjemců transplantátů jater. Léčebné účinky cyklosporinu byly
prokázány také u různých stavů, o nichž se ví nebo předpokládá, že jsou autoimunního původu.

Pediatrická populace: byla prokázána účinnost cyklosporinu u steroid-dependentního nefrotického

syndromu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání přípravku Sandimmun Neoral je vrcholových koncentrací cyklosporinu
dosaženo během 1-2 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost cyklosporinu po perorálním
podání přípravku Sandimmun Neoral je 20-50 %. Jestliže byl Sandimmun Neoral podán spolu s jídlem
s vysokým obsahem tuku, byl pozorován pokles AUC asi o 13 % a pokles cmax asi o 33 %. Vztah mezi
podanou dávkou a expozicí cyklosporinu (AUC) je v terapeutickém rozmezí lineární. Interindividuální
a intraindividuální variabilita v AUC a cmax je přibližně 10-20 %. Sandimmun Neoral perorální roztok
a měkké tobolky jsou bioekvivalentní.

Sandimmun Neoral vykazuje o 59 % vyšší cmax a přibližně o 29 % vyšší biologickou dostupnost než
Sandimmun. Dostupná data ukazují, že po konverzi z přípravku Sandimmun měkké tobolky na
Sandimmun Neoral měkké tobolky v poměru 1:1 jsou minimální koncentrace v plné krvi srovnatelné a
zůstávají v požadovaném terapeutickém rozmezí. Po aplikaci přípravku Sandimmun Neoral dojde ke
zlepšení linearity vztahu dávky a expozice cyklosporinu (AUCB) a je více konzistentní profil absorpce,
který je méně ovlivněn současným příjmem potravy nebo denním rytmem, než u přípravku
Sandimmun.

Distribuce v organismu
Cyklosporin se distribuuje hlavně mimo krevní objem, s průměrným zdánlivým distribučním objemem
3,5 l/kg. V krvi je 33-47 % cyklosporinu obsaženo v plazmě, 4-9 % v lymfocytech, 5-12 % v
granulocytech a 41-58 % v erytrocytech. Přibližně 90 % cyklosporinu se v plazmě váže na proteiny,
především na lipoproteiny.

Biotransformace
Cyklosporin je extenzivně metabolizován na přibližně 15 metabolitů. Metabolismus probíhá převážně
v játrech prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavní cestou metabolismu je mono- a
dihydroxylace a N-demetylace na různých místech molekuly. Doposud všechny známé metabolity
obsahují intaktní peptidovou strukturu mateřské látky. Některé mají slabou imunosupresivní aktivitu
(až 1/10 aktivity nezměněné mateřské látky).

Eliminace z organismu
Vylučován je především žlučí, pouze 6 % podané perorální dávky je vylučováno močí, a pouze 0,1 %
je vylučováno močí v nezměněné formě.

Údaje o konečném poločase cyklosporinu se velmi liší, záleží na použité metodě stanovení a vzorku
populace. Terminální poločas se pohybuje v rozmezí mezi 6,3 hodin u zdravých pacientů až
20,4 hodin u pacientů se závažným poškozením jater (viz body 4.2 a 4.4). Eliminační poločas u
pacientů po transplantaci ledvin byl přibližně 11 hodin s rozmezím mezi 4-25 hodinami.

Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ve studii u pacientů s terminálním renálním selháním byla systémová clearance přibližně dvě třetiny
průměrné systémové clearance u pacientů s normální funkcí ledvin. Méně než 1 % dávky je
odstraněno dialýzou.


Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater může být pozorováno 2-3násobné zvýšení expozice cyklosporinu.
Ve studii prováděné u pacientů s těžkým onemocněním jater s biopticky prokázanou jaterní cirhózou
byl terminální poločas 20,4 hodin (rozmezí mezi 10,8-48,0 hodinami) ve srovnání s 7,4-11,0 hodinami
u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů, kterým byl podáván Sandimmun Neoral nebo
Sandimmun, jsou velmi omezené. U 15 pacientů po transplantaci ledvin ve věku 3-16 let byla po
intravenózní aplikaci Sandimmunu clearance cyklosporinu z plné krve 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metoda:
Cyclo-trac specific RIA). Ve studii se 7 pacienty po transplantaci ledvin ve věku 2-16 let byla
clearance cyklosporinu v rozmezí 9,8-15,5 ml/min/kg. U 9 pacientů po transplantaci jater ve věku
0,65-6 let byla clearance cyklosporinu 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (metoda: HPLC). V porovnání s dospělými
pacienty po transplantaci, jsou u dětí rozdíly v biologické dostupnosti mezi přípravky Sandimmun
Neoral a Sandimmun srovnatelné s rozdíly pozorovanými u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cyklosporin neprokázal teratogenní účinky u potkanů a králíků při perorální aplikaci (až do
300 mg/kg/den). Cyklosporin byl embryo- a fetotoxický, jak naznačovala snížená hmotnost plodu
spolu s opožděným vývojem kostry. Hodnoty NOEL jsou nižší než maximální doporučená dávka pro
člověka (MRHD) na základě plochy povrchu těla (BSA). Březí samice potkanů, které dostávaly 6 a
12 mg/kg/den cyklosporinu intravenózně (pod MRHD na základě BSA), měly plody se zvýšeným
výskytem defektu komorového septa.

Ve dvou publikovaných výzkumných studiích se u králíků vystavených cyklosporinu in utero (mg/kg/den subkutánně) vyskytoval snížený počet nefronů, renální hypertrofie, systémová hypertenze a
progresivní renální insuficience až do 35 týdnů věku. Tyto nálezy se neprojevily u jiných druhů a
jejich význam pro člověka není znám.
Ve studii peri- a postnatálního vývoje u potkanů zvyšoval cyklosporin pre- a postimplantační mortalitu
mláďat a snižoval přírůstek tělesné hmotnosti přeživších mláďat při nejvyšší dávce 45 mg/kg/den.
Hodnota NOEL je nižší než MRHD na základě BSA.

Ve studii fertility u potkanů nebyly u samců a samic potkanů pozorovány žádné nežádoucí účinky na
fertilitu a reprodukci až do dávky 15 mg/kg/den (pod MRHD na základě BSA).

Cyklosporin byl testován v mnoha in vitro a in vivo testech na genotoxicitu a klinicky relevantní
mutagenní potenciál nebyl prokázán.

Studie kancerogenity byly prováděny u samců i samic potkanů i myší. V 78týdenní studii na myších
byl při dávkách 1, 4 a 16 mg/kg/den zaznamenán statisticky významný trend k lymfocytárním
lymfomům u samic a incidence hepatocelulárního karcinomu při středních dávkách byla, v porovnání
s kontrolami, významně zvýšená u samců. Ve 24měsíční studii na potkanech byl, v porovnání
s kontrolami, při dávkách 0,5, 2 a 8 mg/kg/den zaznamenán významně zvýšený výskyt pankreatického
adenomu při nízkých dávkách. Incidence hepatocelulárního karcinomu a pankreatického adenomu
nebyla závislá na dávkách cyklosporinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tokoferol-alfa
Bezvodý ethanol
Propylenglykol
Čištěný kukuřičný olej
Glyceromakrogol-hydroxystearát / hydrogenricinomakrogol 2000


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky
Spotřebujte do 2 měsíců po prvním otevření.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Sandimmun Neoral perorální roztok uchovávejte při teplotě 15-30 °C, ale pokud možno nikoli pod °C po dobu více jak 1 měsíc, protože roztok obsahuje mastné složky přírodního původu, které mají
tendenci tuhnout při nízkých teplotách. Při teplotě pod 20 °C se může vytvořit želé podobná
konzistence, která je však reverzibilní, pokud je před použitím roztok skladován při teplotách do
30 °C. Mohou být pozorovány drobné vločky nebo mírný sediment. Tyto jevy nemají vliv na účinnost
a bezpečnost přípravku, dávkování pomocí pipety zůstane přesné. Podmínky uchovávání po prvním
otevření léčivého přípravku viz bod 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balení

50 ml šroubovací lékovka z hnědého skla s hliníkovým odtrhávacím uzávěrem a pryžovou zátkou.
Dávkovací sada je součástí balení.

Velikost balení: 50 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

K balení přípravku Sandimmun Neoral perorální roztok jsou přiloženy dvě stříkačky k odměření
dávek. Stříkačka o objemu 1 ml je určena k odměření dávek do 1 ml (každý stupeň 0,05 ml odpovídá
mg cyklosporinu). Stříkačka o objemu 4 ml je určena k odměření dávek vyšších než 1 ml až do
objemu 4 ml (každý stupeň 0,1 ml odpovídá 10 mg cyklosporinu).


První použití přípravku Sandimmun Neoral perorální roztok
1. Odklopte kryt ve středu kovového uzávěru.

2. Odstraňte kompletně celý kovový uzávěr.


3. Odstraňte šedou zátku a vyhoďte ji.

4. Zatlačte kanylu s bílým uzávěrem pevně do hrdla lahvičky.

5. Podle velikosti předepsaného objemu vyberte odpovídající
stříkačku. Pro objem do 1 ml použijte stříkačku o objemu 1 ml,
pro objem větší než 1 ml použijte stříkačku o objemu 4 ml.
Na bílý uzávěr nasaďte ústí stříkačky.

6. Natáhněte předepsaný objem do stříkačky (poloha spodního
kroužku pístu na stupnici souhlasí s předepsaným objemem).

7. Dříve, než sundáte stříkačku, odstraňte velké bubliny
několikerým natažením a vytlačením obsahu stříkačky zpět.
Přítomnost několika nepatrných bublinek není důležitá a
neovlivní dávkování.

8. Obsah stříkačky vystříkněte do malé skleničky s trochou
tekutiny, ale nikoli s grapefruitovým džusem. Přiložená
stříkačka nesmí přijít do styku s tekutinou ve skleničce. Těsně
před užitím může být lék smíchán. Obsah skleničky zamíchejte
a okamžitě celý obsah vypijte. Užijte lék okamžitě po přípravě.


9. Po použití stříkačku nevyplachujte, osušte stříkačku pouze
zvenku suchým hadříkem a vraťte ji do obalu. Bílý uzávěr
s kanylou zůstávají v lahvičce. Lahvičku uzavřete šroubovacím
uzávěrem.


Následné použití
Začněte od bodu 5.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis s.r.o., Na Pankráci 1724/129, Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/665/95-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. srpna 1995
Datum posledního prodloužení registrace: 4. června

10. DATUM REVIZE TEXTU

24. května
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.cz.