Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZYKALOR 10 mg tablety
ZYKALOR 15 mg tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta obsahuje 10 mg aripiprazolu.
Jedna tableta obsahuje 15 mg aripiprazolu.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy
Jedna tableta obsahuje 62,33 mg laktosy.
Jedna tableta obsahuje 93,42 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Tablety 10 mg
Růžové tablety ve tvaru obdélníku o rozměrech přibližně 8,5 x 4,0 mm, s půlicí rýhou na jedné straně.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Tablety 15 mg
Světle žluté, kulaté tablety o průměru přibližně 7,0 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
ZYKALOR je indikován k léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 15 let a starších.
ZYKALOR je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy typu
I a k prevenci nových manických epizod u dospělých, u kterých se již převážně manické epizody
vyskytly a reagovaly na léčbu aripiprazolem (viz bod 5.1).
ZYKALOR je indikován k až dvanáctitýdenní léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod
u bipolární poruchy typu I u dospívajících ve věku 13 let a starších (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
• Schizofrenie: doporučená počáteční dávka přípravku ZYKALOR je 10 nebo 15 mg/den
a udržovací dávka je 15 mg/den, v dávkovacím schématu jednou denně bez ohledu na jídlo.
ZYKALOR je účinný v rozmezí dávek 10–30 mg/den. Zvýšená účinnost dávek vyšších než
denní dávka 15 mg nebyla prokázána, i když u jednotlivých pacientů mohou být přínosné vyšší
dávky. Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.
• Manické epizody u bipolární poruchy typu I: doporučená počáteční dávka přípravku
ZYKALOR je 15 mg podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo, buď v monoterapii
nebo v kombinované léčbě (viz bod 5.1). U některých pacientů mohou být přínosné vyšší dávky.
Maximální denní dávka nemá překročit 30 mg.
• Prevence recidivy manických epizod u bipolární poruchy typu I: k prevenci recidivy manických
epizod u pacientů, kteří již užívali aripiprazol v monoterapii nebo kombinované léčbě, má léčba
pokračovat stejnou dávkou. Úprava denní dávky včetně jejího snížení má být zvážena na
základě klinického stavu.
Pediatrická populace
• Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších: doporučená dávka přípravku ZYKALOR
je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez ohledu na jídlo. Léčba má být zahájena
dávkou 2 mg po dobu 2 dny (s použitím perorálního roztoku aripiprazolu o koncentraci
mg/ml), titrovanou na 5 mg další 2 dny, až do dosažení doporučené denní dávky 10 mg.
Dávkování 2 mg/den po dobu 2 dny přípravkem ZYKALOR není možné dosáhnout. Pro
dávkování 2 mg/den má být použita jiná vhodná léková forma. Pokud je to vhodné, další
zvyšování dávky se má provádět v 5mg přírůstcích, aniž by se překročila maximální denní
dávka 30 mg (viz bod 5.1). ZYKALOR je účinný v rozmezí dávek 10–30 mg/den. Zvýšený
účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal, ačkoli jednotliví pacienti
mohou mít z vyšší dávky prospěch. Užívání přípravku ZYKALOR se nedoporučuje u pacientů
se schizofrenií mladších než 15 let, protože údaje o bezpečnosti a účinnosti nejsou dostačující
(viz body 4.8 a 5.1).
• Manické epizody u bipolární poruchy typu I u dospívajících ve věku 13 let a starších:
doporučená dávka přípravku ZYKALOR je 10 mg/den podávaná v režimu jednou denně bez
ohledu na jídlo. Léčba má být zahájena dávkou 2 mg po dobu 2 dny (s použitím perorálního
roztoku aripiprazolu o koncentraci 1 mg/ml), titrovanou na 5 mg další 2 dny, až do dosažení
doporučené denní dávky 10 mg. Dávkování 2 mg/den po dobu 2 dny přípravkem ZYKALOR
není možné dosáhnout. Pro dávkování 2 mg/den má být použita jiná vhodná léková forma.
Délka léčby má být co nejkratší nutná ke kontrole příznaků a nesmí překročit 12 týdnů. Zvýšený
účinek při dávkách vyšších než denní dávka 10 mg se neprokázal a denní dávka 30 mg je
spojena s podstatně vyšším výskytem závažných nežádoucích účinků včetně těch souvisejících
s extrapyramidovými symptomy, somnolencí, únavou a zvýšením tělesné hmotnosti (viz bod
4.8). Dávky vyšší než 10 mg denně mají proto být užívány jen ve výjimečných případech a za
přísného klinického sledování (viz body 4.4, 4.8 a 5.1). U mladších pacientů je zvýšené riziko
nežádoucích účinků spojených s aripiprazolem. Proto se ZYKALOR nedoporučuje používat
u pacientů mladších než 13 let (viz také body 4.8 a 5.1).
• Podrážděnost spojená s autistickou poruchou: bezpečnost a účinnost přípravku ZYKALOR
u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje
jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
• Tiky související s Touretteovým syndromem: bezpečnost a účinnost přípravku ZYKALOR u dětí
a dospívajících ve věku 6 až 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou
popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.
Zvláštní populace
Porucha funkce jater
Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nevyžadují úpravu dávkování. Doporučení
pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nelze stanovit, protože dostupná data nejsou dostatečná.
Dávkování u těchto pacientů má být zvoleno obezřetně. Maximální denní dávka 30 mg má však být
u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí užívána s opatrností (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není vyžadována úprava dávkování.
Starší pacienti
Bezpečnost a účinnost aripiprazolu v léčbě schizofrenie a manických epizod bipolární poruchy typu I
u pacientů ve věku 65 let a starších nebyla stanovena. Vzhledem k větší citlivosti této populace má být,
pokud jsou pro to klinické důvody, zvážena nižší počáteční dávka (viz bod 4.4).
Pohlaví
Pacientky ženy nevyžadují úpravu dávkování ve srovnání s pacienty muži (viz bod 5.2).
Kuřáci
Vzhledem ke způsobu metabolizmu aripiprazolu kuřáci nevyžadují úpravu dávkování (viz bod 4.5).
Úpravy dávky z důvodu interakcí
V případě současného podávání aripiprazolu a silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2D6 má být dávka
aripiprazolu snížena. Když se inhibitory CYP3A4 nebo CYP2D6 vysadí z kombinované terapie, dávka
aripiprazolu se má zvýšit (viz bod 4.5).
V případě současného podávání aripiprazolu a silných induktorů CYP3A4 má být dávka aripiprazolu
zvýšena. Je-li induktor CYP3A4 z kombinované terapie vysazen, dávka aripiprazolu má být snížena na
doporučenou dávku (viz bod 4.5).
Způsob podání
Tablety přípravku ZYKALOR jsou určeny k perorálnímu podání.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zlepšení klinického stavu pacienta se v průběhu antipsychotické léčby může objevit po několika dnech
až týdnech. Pacienti mají být pečlivě sledováni po celou dobu tohoto období.
Sebevražedné sklony
Výskyt sebevražedného chování je vlastní psychotickým onemocněním a poruchám nálady
a v některých případech byl hlášen časně po zahájení nebo změně antipsychotické léčby včetně léčby
aripiprazolem (viz bod 4.8). Antipsychotická léčba má být provázena důkladnou kontrolou vysoce
rizikových pacientů.
Kardiovaskulární poruchy
Aripiprazol se má užívat s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním
(v anamnéze infarkt myokardu nebo ischemická choroba srdeční, srdeční selhání nebo abnormality
srdečního převodu), cerebrovaskulárním onemocněním, se stavy, které by mohly pacienty
predisponovat k hypotenzi (dehydratace, hypovolémie a léčby antihypertenzivy) nebo k hypertenzi,
včetně akcelerované nebo maligní.
Při užívání antipsychotických léků byly hlášeny případy žilního tromboembolismu (VTE). Protože se
u pacientů léčených antipsychotiky často vyskytují získané rizikové faktory VTE, mají být před a během
léčby aripiprazolem identifikovány všechny rizikové faktory VTE a provedena preventivní opatření.
Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích s aripiprazolem byla incidence prodloužení QT intervalu srovnatelná s placebem.
Aripiprazol má být používán s opatrností u pacientů s prodloužením QT v rodinné anamnéze (viz bod
4.8).
Tardivní dyskineze
V jednoročních nebo kratších klinických studiích byly případy akutní dyskineze vzniklé v průběhu léčby
aripiprazolem hlášeny méně často. Pokud se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví známky a příznaky
tardivní dyskineze, má se zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.8). Tyto příznaky se
mohou dočasně zhoršit nebo se mohou dokonce objevit až po přerušení léčby.
Ostatní extrapyramidové příznaky
V pediatrických klinických studiích s aripiprazolem byla pozorována akatizie a parkinsonismus. Pokud
se u pacienta užívajícího aripiprazol objeví známky a příznaky jiných EPS, je třeba zvážit snížení dávky
a pečlivé klinické sledování.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně fatální komplex příznaků související s antipsychotickými léky. V klinických
studiích byly v souvislosti s léčbou aripiprazolem hlášeny vzácné případy NMS. NMS se klinicky
manifestuje hyperpyrexií, svalovou rigiditou, alterací duševního stavu a projevy nestability
autonomního nervového systému (nepravidelný tep nebo krevní tlak, tachykardie, diaforéza a srdeční
dysrytmie). Mezi další příznaky může patřit zvýšení kreatinfosfokinázy, myoglobinurie (rabdomyolýza)
a akutní selhání ledvin. Byly však hlášeny případy, kdy zvýšení kreatinfosfokinázy a rabdomyolýza
nebyly v souvislosti s NMS. Objeví-li se u pacienta známky a příznaky příznačné pro NMS nebo
nevysvětlitelná vysoká horečka bez dalších klinických projevů NMS, podávání všech antipsychotických
léčivých přípravků včetně aripiprazolu musí být přerušeno.
Epileptické záchvaty
V klinických studiích byly méně často hlášeny případy záchvatů v průběhu léčby aripiprazolem. Proto
u pacientů, kteří mají záchvatovité onemocnění v anamnéze, nebo mají stavy provázené záchvaty,
vyžaduje užití aripiprazolu opatrnost (viz bod 4.8).
Starší pacienti s psychózou spojenou s demencí
Zvýšená mortalita
Ve třech placebem kontrolovaných studiích s aripiprazolem (n = 938; průměrný věk: 82,4 let; rozpětí:
56–99 let) u starších pacientů s psychotickými příznaky spojenými s Alzheimerovou nemocí měli
pacienti léčení aripiprazolem zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s placebem. Výskyt úmrtí ve skupině
pacientů léčených aripiprazolem byl 3,5 % ve srovnání se 1,7 % v placebové skupině. Ačkoliv příčiny
úmrtí byly různé, většina úmrtí se zdála být buď původu kardiovaskulárního (např. srdeční selhání, náhlá
smrt) nebo infekčního (např. pneumonie) (viz bod 4.8).
Cerebrovaskulární nežádoucí účinky
Ve stejných studiích byly u pacientů zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky (např. cévní
mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka) včetně úmrtí (průměrný věk: 84 let, rozpětí: 78–88 let).
Celkově byly u pacientů léčených aripiprazolem zaznamenány cerebrovaskulární nežádoucí účinky
u 1,3 % pacientů ve srovnání s 0,6 % pacientů v placebové skupině v těchto studiích. Tento rozdíl nebyl
statisticky významný, avšak v jedné z těchto studií, studii s fixní dávkou, byl signifikantní vztah mezi
dávkou a výskytem cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u pacientů léčených aripiprazolem (viz
bod 4.8).
Aripiprazol není určen k léčbě pacientů s psychózou spojenou s demencí.
Hyperglykemie a diabetes mellitus
Hyperglykemie, v některých případech extrémní a spojená s ketoacidózou, hyperosmolárním kómatem
nebo úmrtím, byla zaznamenána u pacientů léčených atypickými antipsychotiky včetně aripiprazolu.
Rizikové faktory, které mohou predisponovat pacienty k těžkým komplikacím, zahrnují obezitu a výskyt
diabetu v rodině. V klinických studiích s aripiprazolem nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly ve
výskytu nežádoucích účinků spojených s hyperglykémií (včetně diabetu) nebo s abnormálními
glykemickými laboratorními hodnotami ve srovnání s placebem. Konkrétní odhady rizika umožňující
přímé srovnání nežádoucích účinků spojených s hyperglykémií u pacientů léčených aripiprazolem
a jinými antipsychotiky nejsou dostupné. Pacienti léčení jakýmkoli antipsychotickým přípravkem
včetně aripiprazolu mají být sledováni kvůli známkám a příznakům hyperglykemie (jako je polydipsie,
polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetes mellitus nebo s faktory rizikovými pro diabetes
mellitus mají být pravidelně sledováni z hlediska možného zhoršení glukózové kontroly (viz bod 4.8).
Hypersenzitivita
Při podávání aripiprazolu se mohou objevit hypersenzitivní reakce charakterizované alergickými
příznaky (viz bod 4.8).
Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšení hmotnosti se často vyskytuje u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií kvůli komorbiditám,
užívání antipsychotik, o nichž je známo, že způsobují zvýšení tělesné hmotnosti, nevhodnému životnímu
stylu, což může vést k těžkým komplikacím. Během postmarketingového sledování bylo u pacientů
užívajících aripiprazol zaznamenáno zvýšení hmotnosti. Pokud k němu dojde, je obvykle spojeno
s významnými rizikovými faktory, jako jsou diabetes, onemocnění štítné žlázy nebo adenom hypofýzy
v anamnéze. V klinických studiích nebylo prokázáno, že by aripiprazol způsoboval klinicky významné
zvýšení tělesné hmotnosti u dospělých (viz bod 5.1). V klinických studiích u dospívajících pacientů
s bipolární mánií se po 4 týdnech léčby aripiprazolem prokázalo zvýšení tělesné hmotnosti. Nárůst
tělesné hmotnosti je třeba u dospívajících pacientů s bipolární mánií monitorovat. Pokud je nárůst
tělesné hmotnosti klinicky významný, je třeba zvážit snížení dávky (viz bod 4.8).
Dysfagie
Ezofageální dysmotilita a aspirace byly spojeny s antipsychotickou léčbou včetně aripiprazolu.
Aripiprazol má být užíván s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie.
Patologické hráčství a poruchy kontroly impulzivního chování
Pacienti mohou při užívání aripiprazolu pociťovat větší nutkání, zejména k hazardnímu hraní,
a neschopnost tato nutkání kontrolovat. Jiná hlášená nutkání zahrnují: zvýšená sexuální nutkání, nutkavé
nakupování, záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se a jiné impulzivní a kompulzivní chování. Je
důležité, aby se osoby, které lék předepisují, konkrétně zeptaly pacientů nebo jejich pečovatelů na rozvoj
nových nebo zesílení stávajících nutkání v oblasti hráčství, sexuálních nutkání, kompulzivního
nakupování, záchvatovitého nebo kompulzivního přejídání se nebo jiných nutkání během léčby
aripiprazolem. Je třeba mít na paměti, že příznaky poruch kontroly impulzivního chování mohou být
spojeny se základním onemocněním; v některých případech však bylo hlášeno, že nutkání ustala, když
byla dávka snížena nebo když byl lék vysazen. Pokud nejsou poruchy kontroly impulzivního chování
rozpoznány, mohou vést k újmě u pacienta a jiných osob. Pokud se u pacienta při užívání aripiprazolu
rozvinou taková nutkání, zvažte snížení dávky nebo vysazení léku (viz bod 4.8).
Pacienti s komorbiditou poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)
Přestože je současný výskyt bipolární poruchy typu I a ADHD častý, jsou k dispozici jen velmi omezené
údaje o současném podávání aripiprazolu a stimulancií. Proto je třeba zvláštní opatrnosti, pokud jsou
tyto léky podávány současně.
Pády
Aripiprazol může způsobit somnolenci, posturální hypotenzi a motorickou a senzorickou nestabilitu,
což může vést k pádům. Při léčbě rizikovějších pacientů (např. seniorů nebo oslabených pacientů) je
třeba dbát zvýšené opatrnosti a zvážit zahájení léčby nižší dávkou (viz bod 4.2).
ZYKALOR obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Díky svému antagonismu k α1-adrenergním receptorům může aripiprazol zvyšovat účinek některých
antihypertenziv.
Vzhledem k primárnímu účinku aripiprazolu na CNS je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost podávání
aripiprazolu v kombinaci s alkoholem nebo jinými léčivými přípravky působícími na CNS, které mají
podobné nežádoucí účinky, jako je např. sedace (viz bod 4.8).
Pokud je aripiprazol podáván souběžně s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují interval
QT nebo způsobují nerovnováhu elektrolytů, je nutná opatrnost.
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit aripiprazol
Blokátor žaludeční kyseliny, H2 antagonista famotidin, snižuje rychlost absorpce aripiprazolu, ale tento
účinek není považován za klinicky významný.
Aripiprazol je metabolizován více způsoby pomocí enzymů CYP2D6 a CYP3A4, ale nikoli pomocí
enzymů CYP1A. U kuřáků není proto nutná úprava dávkování.
Chinidin a jiné inhibitory CYP2DV klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidin) hodnoty AUC
aripiprazolu o 107 %, zatímco hodnoty Cmax se nezměnily. Hodnoty AUC a Cmax aktivního metabolitu,
dehydro-aripiprazolu, byly sníženy o 32 % a 47 %. Dávka aripiprazolu má být při současném podávání
s chinidinem snížena na přibližně polovinu předepsané dávky. Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory
CYP2D6, jako jsou fluoxetin a paroxetin, budou mít podobný účinek, a tudíž by se mělo použít podobné
snížení dávkování.
Ketokonazol a jiné inhibitory CYP3AV klinické studii u zdravých osob zvýšil silný inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) hodnoty AUC a Cmax
aripiprazolu o 63 % resp. o 37 %. Hodnoty AUC a Cmax dehydro-aripiprazolu se zvýšily o 77 % resp.
o 43 %. U pomalých metabolizérů CYP2D6 může současné použití silných inhibitorů CYP3A4 vést
k vyšším plazmatickým koncentracím aripiprazolu oproti koncentracím u rychlých metabolizérů
CYP2D6. Pokud se zvažuje současné podání ketokonazolu nebo jiných silných inhibitorů CYP3As aripiprazolem, možný přínos pro pacienta má převážit možná rizika. V případě současného podávání
ketokonazolu a aripiprazolu má být dávka aripiprazolu snížena na přibližně polovinu předepsané dávky.
Lze očekávat, že ostatní silné inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol a inhibitory HIV-proteáz, budou
mít podobný účinek, a tudíž by se mělo použít podobné snížení dávkování (viz bod 4.2). Po vysazení
inhibitorů CYP2D6 nebo CYP3A4 se dávka aripiprazolu má zvýšit na úroveň, která předcházela
zahájení souběžné léčby. Při souběžném podávání slabých inhibitorů CYP3A4 (např. diltiazem) nebo
CYP2D6 (např. escitalopram) s aripiprazolem může dojít k mírnému zvýšení koncentrací aripiprazolu
v plazmě.
Karbamazepin a jiné induktory CYP3APři souběžném podávání karbamazepinu, silného induktoru CYP3A4, a perorálně podávaného
aripiprazolu pacientům se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou byly geometrické průměry hodnot
Cmax a AUC pro aripiprazol o 68 % resp. 73 % nižší ve srovnání s podáváním aripiprazolu (30 mg)
samotného. Obdobně, geometrické průměry hodnot Cmax a AUC pro dehydro-aripiprazol byly po podání
karbamazepinu o 69 % resp. 71 % nižší než ty, které byly nalezeny po léčbě samotným aripiprazolem.
Je-li aripiprazol podáván souběžně s karbamazepinem, dávka aripiprazolu má být dvojnásobná. Při
souběžném podávání aripiprazolu a jiných induktorů CYP3A4 (jako je rifampicin, rifabutin, fenytoin,
fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin a třezalka tečkovaná) lze očekávat, že budou mít podobné
účinky, a proto by měly být provázeny podobným zvýšením dávkování. Po vysazení silných induktorů
CYP3A4 má být dávka aripiprazolu snížena na doporučené dávky.
Valproát a lithium
Byl-li současně s aripiprazolem podáván valproát nebo lithium, k žádným signifikantním změnám
koncentrací aripiprazolu nedošlo, a proto není nutná žádná úprava dávky, když se s aripiprazolem
zároveň podává valproát nebo lithium.
Potenciál aripiprazolu ovlivnit jiné léčivé přípravky
V klinických studiích, neměl aripiprazol v dávce 10–30 mg/den signifikantní vliv na metabolizmus
substrátů CYP2D6 (poměr dextrometorfan/3-methoxymorfinan), CYP2C9 (warfarin), CYP2C(omeprazol) a CYP3A4 (dextrometorfan). Navíc aripiprazol a dehydro-aripiprazol in vitro neprokázaly
schopnost ovlivnit metabolizmus zprostředkovávaný CYP1A2. Tudíž je nepravděpodobné, že by
aripiprazol způsobil klinicky významné lékové interakce zprostředkované těmito enzymy.
Při souběžném podávání aripiprazolu s valproátem, lithiem nebo lamotriginem nedošlo k žádným
klinicky významným změnám v koncentracích valproátu, lithia nebo lamotriginu.
Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících aripiprazol byly hlášeny případy serotoninového syndromu; případné známky
a příznaky tohoto stavu se mohou vyskytnout zejména při současném podávání léčivých přípravků se
serotonergními účinky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu/selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SSRI/SNRI) nebo léčivých přípravků, o
nichž je známo, že zvyšují koncentrace aripiprazolu (viz bod 4.8).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují adekvátní dobře kontrolované studie s aripiprazolem u těhotných žen. Byly hlášeny vrozené
vady, nicméně příčinná souvislost s aripiprazolem nebyla stanovena. Studie na zvířatech nemohly
vyloučit možnost vývojové toxicity (viz bod 5.3). Pacientkám musí být doporučeno, aby v průběhu léčby
aripiprazolem informovaly svého lékaře o tom, že otěhotněly nebo otěhotnět v průběhu léčby
aripiprazolem zamýšlejí. Vzhledem k nedostatečným informacím o bezpečnosti u člověka a obavám
vyvolaným reprodukčními studiemi na zvířatech, se tento lék nemá během těhotenství užívat, aniž by
očekávaný přínos jasně ospravedlnil potenciální riziko pro plod.
U novorozenců, kteří byli vystaveni antipsychotikům (včetně aripiprazolu) během třetího trimestru
těhotenství, existuje riziko výskytu nežádoucích účinků zahrnujících extrapyramidové a/nebo
abstinenční příznaky, které se mohou po porodu lišit v závažnosti a délce trvání. Byly hlášeny případy
agitace, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, dechové tísně nebo potíží při kojení. Novorozenci
proto musejí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Kojení
Aripiprazol/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka. Na základě posouzení prospěšnosti
kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
ukončit/přerušit léčbu aripiprazolem.
Fertilita
Na základě údajů ze studií reprodukční toxicity aripiprazol nenarušil fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Aripiprazol má malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje kvůli potenciálním účinkům
na nervový systém a zrak, jako je sedace, somnolence, synkopa, rozmazané vidění, diplopie (viz bod
4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky
akatizie a nauzea, které se vyskytly u více než 3 % pacientů léčených perorálním aripiprazolem.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Incidence nežádoucích účinků (ADRs) souvisejících s léčbou aripiprazolem jsou uvedeny v tabulce níže.
Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při post-
marketingovém užívání.
Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle orgánových systémů a četnosti: velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi
vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.
Četnost výskytu nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh nelze stanovit, jelikož jsou
získány ze spontánních hlášení. V důsledku toho je četnost těchto nežádoucích účinků kvalifikována
jako "není známo".

Časté Méně časté Není známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Leukopenie
Neutropenie
Trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Alergické reakce (např.
anafylaktická reakce,
angioedém včetně oteklého
jazyka, edému jazyka, edému
obličeje, pruritu alergického
původu nebo kopřivky)
Endokrinní poruchy Hyperprolaktinemie
Snížená hladina
prolaktinu v krvi
Diabetické kóma
hyperosmolární
Diabetická ketoacidóza
Poruchy metabolismu
a výživy
Diabetes mellitus Hyperglykemie

Hyponatremie
Anorexie
Psychiatrické poruchy Insomnie
Úzkost
Neklid
Deprese
Hypersexualita
Sebevražedné pokusy,
sebevražedné myšlenky
a dokonaná sebevražda (viz
bod 4.4)
Patologické hráčství
Poruchy kontroly
impulzivního chování
Záchvatovité přejídání se
Kompulzivní nakupování
Poriománie
Agresivita
Agitovanost
Časté Méně časté Není známo
Nervozita
Poruchy nervového
systému
Akatizie
Extrapyramidová
porucha
Tremor
Bolest hlavy
Sedace
Somnolence
Závrať
Tardivní dyskineze
Dystonie
Syndrom neklidných
nohou
Neuroleptický maligní
syndrom (NMS)
Záchvat grand mal
Serotoninový syndrom
Porucha řeči
Poruchy oka Rozmazané vidění Diplopie
Fotofobie
Okulogyrická krize
Srdeční poruchy Tachykardie Náhlá nevysvětlitelná smrt
Torsades de pointes
Komorové arytmie
Srdeční zástava
Bradykardie
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze
Žilní tromboembolismus
(včetně plicní embolie
a hluboké žilní trombózy)
Hypertenze
Synkopa
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Škytavka Pneumonie aspirační
Laryngospasmus
Orofaryngeální spasmus
Gastrointestinální
poruchy
Obstipace
Dyspepsie
Nauzea
Hypersekrece slin
Zvracení
Pankreatitida
Dysfagie
Diarea
Břišní dyskomfort
Žaludeční dyskomfort
Poruchy jater
a žlučových cest
Selhání jater
Hepatitida
Ikterus
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Vyrážka
Fotosenzitivní reakce
Alopecie
Hyperhidróza
Časté Méně časté Není známo
Léková reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Rabdomyolýza
Myalgie
Ztuhlost
Poruchy ledvin
a močových cest
Močová inkontinence
Močová retence
Stavy spojené
s těhotenstvím,
šestinedělím
a perinatálním
obdobím
Syndrom z vysazení léku
u novorozenců (viz bod 4.6)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Priapismus
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava Porucha termoregulace
(např. hypotermie, pyrexie)
Bolest na hrudi
Periferní otok
Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti
Zvýšení tělesné hmotnosti
Zvýšení
alaninaminotransferázy
(ALT)
Zvýšení
aspartátaminotransferázy
(AST)
Zvýšení
gamaglutamyltransferázy
(GGT)
Zvýšení alkalické fosfatázy
Prodloužení QT intervalu
Zvýšená glykemie
Zvýšený glykosylovaný
hemoglobin
Kolísání hladiny glukosy
v krvi
Zvýšení kreatinfosfokinázy

Popis vybraných nežádoucích účinků
Dospělí
Extrapyramidové symptomy (EPS)
Schizofrenie - v dlouhodobé 52 týdnů trvající kontrolované studii měli pacienti léčeni aripiprazolem
nižší celkovou incidenci (25,8 %) EPS včetně parkinsonismu, akatizie, dystonie a dyskineze ve srovnání
s pacienty léčenými haloperidolem (57,3 %). V dlouhodobé 26týdenní studii kontrolované placebem
byla incidence ESP 19 % u pacientů léčených aripiprazolem a 13,1 % u pacientů užívajících placebo.
V jiné dlouhodobé 26týdenní kontrolované studii byla incidence EPS 14,8 % u pacientů léčených
aripiprazolem a 15,1 % u pacientů léčených olanzapinem.
Manické epizody u bipolární poruchy typu I - ve 12týdenní kontrolované studii byla incidence EPS
23,5 % u pacientů léčených aripiprazolem a 53,3 % u pacientů léčených haloperidolem. V jiné 12týdenní
studii byla incidence EPS 26,6 % u pacientů léčených aripiprazolem a 17,6 % u pacientů léčených
lithiem. V dlouhodobé 26týdenní udržovací fázi studie kontrolované placebem byla incidence EPS
18,2 % u pacientů léčených aripiprazolem a 15,7 % u pacientů užívajících placebo.
Akatizie - v placebem kontrolované studii byla incidence akatizie 12,1 % u pacientů s bipolární poruchou
léčených aripiprazolem a 3,2 % u pacientů užívajících placebo. U pacientů se schizofrenií léčených
aripiprazolem byla incidence akatizie 6,2 % a 3,0 % u pacientů se schizofrenií užívajících placebo.
Dystonie: skupinový efekt: Symptomy dystonie, dlouhotrvající abnormální kontrakce svalových skupin,
se mohou objevit u citlivých jedinců během několika prvních dnů léčby. Mezi symptomy dystonie patří:
křeče krčních svalů, někdy progredujících až do ztuhlosti hrdla, potíže s polykáním, obtížné dýchání
a/nebo protruze jazyka. I když se tyto symptomy mohou objevit při nízkých dávkách, častěji a s vyšší
závažností se objevují u vysoce účinných a ve vyšších dávkách podávaných antipsychotik první
generace. Zvýšené riziko akutní dystonie bylo pozorováno u mužů a mladších věkových skupin.
Prolaktin
V klinických studiích pro schválené indikace a v postmarketingovém sledování bylo u aripiprazolu
pozorováno jak zvýšení, tak i snížení sérového prolaktinu ve srovnání s výchozím stavem (bod 5.1).
Laboratorní parametry
Srovnání aripiprazolu a placeba podle podílu pacientů, u nichž byly zaznamenány potenciálně klinicky
signifikantní změny v rutinních laboratorních a lipidových parametrech (viz bod 5.1), neodhalilo žádné
medicínsky významné odlišnosti. Většinou přechodné a asymptomatické zvýšení CPK
(kreatinfosfokinázy) bylo pozorováno u 3,5 % pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s 2,0 %
pacientů, kteří dostávali placebo.
Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících ve věku 15 let a starších
V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii zahrnující 302 dospívajících (13–17 let) se
schizofrenií byly četnost výskytu a typy nežádoucích účinků podobné jako u dospělých kromě
následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny častěji u dospívajících užívajících aripiprazol, než
u dospělých užívajících aripiprazol (a častěji než u placeba): somnolence/sedace a extrapyramidová
porucha byly hlášeny velmi často (≥ 1/10), sucho v ústech, zvýšená chuť k jídlu a ortostatická hypotenze
byly hlášeny často (≥ 1/100, < 1/10).
Ve 26týdenním otevřeném prodloužení studie byl bezpečnostní profil podobný jako v krátkodobé
placebem kontrolované studii.
Bezpečnostní profil dlouhodobého, dvojitě zaslepeného, placebem kontrolovaného hodnocení byl také
podobný s výjimkou následujících reakcí, které byly hlášeny častěji než u pediatrických pacientů
užívajících placebo: snížení tělesné hmotnosti, zvýšení hladiny inzulinu v krvi, arytmie a leukopenie
byly hlášeny jako časté (≥ 1/100, < 1/10).
V souhrnné populaci zahrnující dospívající (13–17 let) se schizofrenií s expozicí až 2 roky byla
incidence nízkých hladin sérového prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) 29,5 % a u chlapců (< 2 ng/ml)
48,3 %.
V populaci dospívajících pacientů (13–17 let) se schizofrenií s expozicí aripiprazolu od 5 do 30 mg po
dobu až 72 měsíců byla incidence nízkých sérových hladin prolaktinu u děvčat (< 3 ng/ml) a u chlapců
(< 2 ng/ml) 25,6 % v prvním a 45,0 % v druhém případě.
Ve dvou dlouhodobých hodnoceních s dospívajícími (13–17 let) se schizofrenií a bipolární poruchou,
kteří byli léčeni aripiprazolem, byl výskyt nízkých hladin prolaktinu v séru u dívek (< 3 ng/ml) 37,0 %
a chlapců (< 2 ng/ml) 59,4 %.
Manické epizody u bipolární poruchy typu I u dospívajících ve věku 13 let a starších
Frekvence a typ nežádoucích účinků u dospívajících s bipolární poruchou I byly podobné jako
u dospělých kromě následujících účinků: velmi časté (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), extrapyramidová
porucha (18,4 %), akatizie (16,0 %) a únava (11,8 %); časté (≥ 1/100, < 1/10) bolest v horní části břicha,
zvýšená tepová frekvence, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, svalové záškuby
a dyskineze.
Následující nežádoucí účinky byly potenciálně závislé na dávce: extrapyramidová porucha (incidence
byly 10 mg: 9,1 %, 30 mg: 28,8 %; placebo: 1,7 %) a akatizie (incidence byly 10 mg: 12,1 %, 30 mg:
20,3 %; placebo: 1,7 %).
Průměrná změna tělesné hmotnosti činila u dospívajících s bipolární poruchou typu I po 12 a 30 týdnech
2,4 kg a 5,8 kg u aripiprazolu a 0,2 kg a 2,3 kg u placeba.
V pediatrické populaci byla somnolence a únava pozorována častěji u pacientů s bipolární poruchou než
u pacientů se schizofrenií.
V pediatrické populaci s bipolární poruchou (10–17 let) při expozici až 30 týdnů se nízké hladiny
prolaktinu vyskytovaly ve 28,0 % u dívek (< 3 ng/ml) a v 53,3 % u chlapců (< 2 ng/ml).
Patologické hráčství a jiné poruchy kontroly impulzivního chování
U pacientů léčených aripiprazolem se může vyskytnout patologické hráčství, hypersexualita,
kompulzivní nakupování a záchvatovité nebo kompulzivní přejídání se (viz bod 4.4).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Známky a příznaky
V klinických studiích a během postmarketingové zkušenosti bylo u dospělých pacientů identifikováno
náhodné nebo záměrné akutní předávkování samotným aripiprazolem hlášenými dávkami
odhadovanými až do hodnoty 1 260 mg bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky důležité
pozorované známky a příznaky zahrnovaly letargii, zvýšení krevního tlaku, somnolenci, tachykardii,
nauzeu, zvracení a průjem. Kromě toho bylo hlášeno náhodné předávkování samotným aripiprazolem
(do hodnoty 195 mg) u dětí bez fatálních následků. Potenciálně medicínsky závažné hlášené známky
a příznaky zahrnovaly somnolenci, přechodnou ztrátu vědomí a extrapyramidové symptomy.
Léčba předávkování
Léčba předávkování se má zaměřit na podpůrnou terapii, zajišťující dostatečně průchodné dýchací cesty,
oxygenaci a ventilaci, a na léčbu příznaků. Má být zvážena možnost působení dalších léčivých
přípravků. Ihned se proto má začít s monitorováním kardiovaskulárního systému včetně průběžného
monitoringu EKG k odhalení možných arytmií. Po jakémkoli potvrzeném předávkování nebo při
podezření na něj má lékařský dohled a sledování trvat až do pacientova zotavení.
Živočišné uhlí (50 g), podané hodinu po aripiprazolu, snížilo Cmax aripiprazolu o asi 41 % a AUC o asi
51 %, z čehož lze usuzovat, že živočišné uhlí může být účinné v léčbě předávkování.
Hemodialýza
Ačkoli nejsou žádné informace o účinku hemodialýzy v léčbě předávkování aripiprazolem, není
pravděpodobné, že by hemodialýza byla při léčbě předávkování užitečná, jelikož vazba aripiprazolu na
plazmatické bílkoviny je vysoká.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: jiná antipsychotika, ATC kód: N05AXMechanismus účinku
Předpokládá se, že účinnost aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy typu I je zprostředkovaná
kombinací částečného agonizmu na dopaminových D2 a serotoninových 5-HT1A receptorech
a antagonizmu na serotoninových 5-HT2A receptorech. Na zvířecích modelech dopaminergní
hyperaktivity vykazoval aripiprazol antagonistické vlastnosti a na zvířecích modelech dopaminergní
hypoaktivity agonistické vlastnosti. Aripiprazol in vitro vykazoval vysokou vazební afinitu
k dopaminovým D2 a D3, serotoninovým 5-HT1A a 5-HT2A receptorům a mírnou afinitu
k dopaminovým D4, serotoninovým 5-HT2C a 5-HT7, alfa-1 adrenergním a histaminovým Hreceptorům. Aripiprazol také vykazoval mírnou vazební afinitu k místu zpětného vychytávání
serotoninu a žádnou zjevnou afinitu k receptorům muskarinovým. Ostatní klinické účinky aripiprazolu
mohou být vysvětleny interakcí s jinými receptory, nežli jsou subtypy dopaminových nebo
serotoninových receptorů.
Dávky aripiprazolu v rozsahu od 0,5 do 30 mg podávané jednou denně zdravým jedincům po dobu
týdnů vyvolaly na dávce závislou redukci vazby 11C-raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nc.
caudatus a putamen, zjištěnou pozitronovou emisní tomografií.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí
Schizofrenie
Ve třech krátkodobých (4 až 6 týdnů), placebem kontrolovaných studiích, do kterých bylo zahrnuto
228 dospělých pacientů se schizofrenií s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo
s aripiprazolem spojeno větší statisticky signifikantní zlepšení psychotických příznaků ve srovnání
s placebem.
Aripiprazol je účinný v udržení klinického zlepšení během pokračovací léčby u dospělých pacientů,
kteří reagovali na iniciální léčbu. V haloperidolem kontrolované klinické studii byl podíl reagujících
pacientů zachovávajících si odpověď na léčbu léčivým přípravkem po dobu 52 týdnů podobný v obou
skupinách (aripiprazol 77 % a haloperidol 73 %), po ukončení byl signifikantně vyšší u pacientů na
aripiprazolu (43 %) než u haloperidolu (30 %). Jako sekundární cílový parametr bylo užito aktuálního
skóre na hodnotící škále, včetně PANSS a hodnotící škály deprese podle Montgomeryho-Asbergové
(MADRS), ukazující signifikantní zlepšení oproti haloperidolu.
V 26týdenní placebem kontrolované studii u dospělých stabilizovaných pacientů s chronickou
schizofrenií aripiprazol podstatně více snižoval počet relapsů, 34 % ve skupině s aripiprazolem a 57 %
u placeba.
Zvýšení tělesné hmotnosti
Klinické studie aripiprazolu neprokázaly, že by vyvolával klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti.
V 26týdenní, dvojitě zaslepené, mezinárodní klinické studii schizofrenie, kontrolované olanzapinem,
která zahrnovala 314 dospělých pacientů, ve které byl primárním cílovým parametrem nárůst tělesné
hmotnosti, mělo nejméně 7 % nárůst tělesné hmotnosti od výchozí hodnoty (tj. nárůst nejméně 5,6 kg
při výchozí tělesné hmotnosti ∼80,5 kg) signifikantně méně pacientů na aripiprazolu (n = 18, nebo 13 %
hodnocených pacientů), ve srovnání s olanzapinem (n = 45, nebo 33 % hodnocených pacientů).
Lipidové parametry
V souhrnné analýze lipidových parametrů v placebem kontrolovaných klinických studií u dospělých,
aripiprazol neprokázal, že by vyvolával klinicky významné změny v hladinách celkového cholesterolu,
triglyceridů, vysokodenzitního lipoproteinu (HDL) a nízkodenzitního lipoproteinu (LDL).
Prolaktin
Hladiny prolaktinu byly vyhodnocovány ve všech klinických studiích s aripiprazolem (n=28 242).
Výskyt hyperprolaktinémie nebo zvýšení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem
(0,3 %) byl podobný jako u placeba (0,2 %). U pacientů léčených aripiprazolem byl střední čas do
výskytu 42 dnů a střední doba trvání 34 dnů.
Výskyt hypoprolaktinémie nebo snížení hladiny prolaktinu v séru u pacientů léčených aripiprazolem byl
0,4 % ve srovnání s 0,02 % u pacientů léčených placebem. U pacientů léčených aripiprazolem byl
střední čas do výskytu 30 dnů a střední doba trvání 194 dnů.
Manické epizody u bipolární poruchy typu I
Ve dvou 3týdenních, placebem kontrolovaných studiích monoterapie s flexibilním dávkováním, které
zahrnovaly pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy typu I, vykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů během 3 týdnů. Tyto studie
zahrnovaly pacienty s nebo bez psychotických symptomů a s nebo bez průběhu v rychlých cyklech.
V jedné 3týdenní, placebem kontrolované monoterapeutické studii s fixním dávkováním, která
zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy typu I, nevykázala léčba
aripiprazolem vyšší účinnost vůči placebu.
Ve dvou 12týdenních, placebem a aktivní látkou kontrolovaných studiích monoterapie u pacientů
s manickými nebo smíšenými epizodami bipolární poruchy typu I, s nebo bez psychotických symptomů,
vykázala léčba aripiprazolem vyšší účinnost než placebo během 3 týdnů a zachování účinku
srovnatelného s lithiem nebo haloperidolem ve 12. týdnu. Léčba aripiprazolem rovněž vykázala
srovnatelnou účinnost s lithiem nebo haloperidolem ve smyslu podílu pacientů v symptomatické remisi
mánie ve 12. týdnu.
V 6týdenní, placebem kontrolované studii, která zahrnovala pacienty s manickými nebo smíšenými
epizodami bipolární poruchy typu I, s nebo bez psychotických symptomů, kteří parciálně neodpovídali
na léčbu lithiem nebo valproátem v monoterapii po dobu 2 týdnů při terapeutických sérových hladinách,
vykázalo přidání aripiprazolu jako adjuvantní terapie vyšší účinnost ve snížení manických symptomů
než léčba lithiem nebo valproátem v monoterapii.
Ve 26týdenní, placebem kontrolované studii, následované 74týdenní prodlouženou fází, u manických
pacientů, kteří dosáhli remise při léčbě aripiprazolem během stabilizační fáze před randomizací, vykázal
aripiprazol vyšší účinnost než placebo v prevenci bipolární recidivy, zejména v prevenci recidivy mánie,
avšak neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci recidivy deprese.
V 52týdenní, placebem kontrolované studii u pacientů s manickými nebo smíšenými epizodami
bipolární poruchy typu I, kteří dosáhli udržované remise (Youngova škála mánie (YMRS) a MADRS
s celkovým skóre ≤ 12) při adjuvantní léčbě aripiprazolem (10 mg/den až 30 mg/den) k lithiu nebo
valproátu po dobu 12 následujících týdnů, prokázal adjuvantní aripiprazol vyšší účinnost oproti placebu
ve snížení rizika v prevenci bipolární recidivy o 46 % (poměr rizik = 0,54) a oproti placebu jako
adjuvantní léčbě prokázal snížení rizika v prevenci recidivy mánie o 65 % (poměr rizik = 0,35), ale
neprokázal vyšší účinnost oproti placebu v prevenci návratu deprese. Aripiprazol v adjuvantní léčbě
prokázal vyšší účinnost oproti placebu měřenou pomocí globální klinické škály celkového dojmu –
verze pro bipolární poruchu (CGI-BP) a škály závažnosti onemocnění (SOI, mánie).
V této studii pacienti léčeni buď lithiem v otevřené studii, nebo valproátem v monoterapii podstoupili
stanovení parciální rezistence. Pacienti byli stabilizováni po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích týdnů
kombinací aripiprazolu a daného stabilizátoru nálady.
Stabilizovaní pacienti pak byli randomizováni a pokračovali se stejným stabilizátorem nálady
a s aripiprazolem nebo placebem ve dvojitě zaslepené studii. Byly stanoveny 4 podskupiny
v randomizované fázi, a to: aripiprazol + lithium; aripiprazol + valproát; placebo + lithium; placebo +
valproát.
Podle Kaplan-Meiera byl výskyt rekurence k jakékoliv epizodě nálad při adjuvantní terapii 16 %
u kombinace aripiprazol + lithium a 18 % pro aripiprazol + valproát ve srovnání s 45 % pro placebo +
lithium a 19 % pro placebo + valproát.
Pediatrická populace
Schizofrenie u dospívajících
V 6týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 302 dospívajících se schizofrenií (17 let), s pozitivními nebo negativními symptomy, bylo s aripiprazolem spojeno větší, statisticky
signifikantní, zlepšení psychotických příznaků ve srovnání s placebem.
V subanalýze dospívajících ve věku mezi 15 až 17 lety, představujících 74 % z celkové zařazené
populace, bylo během 26týdenního otevřeného pokračování studie pozorováno zachování účinku.
V randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení v délce 60 až 89 týdnů
s dospívajícími subjekty se schizofrenií (n=146; věk 13–17 let) byl statisticky významný rozdíl ve
výskytu recidivy psychotických příznaků mezi skupinami užívajícími aripiprazol (19,39 %) a placebo
(37,50 %). Bodový odhad poměru rizik (HR) byl 0,461 (95% interval spolehlivosti, 0,242-0,879) v celé
populaci. V analýzách podskupin byl bodový odhad HR 0,495 u subjektů ve věku 13 až 14 let ve
srovnání s 0,454 u subjektů ve věku 15 až 17 let. Nicméně odhad poměru rizik (HR) pro mladší skupinu
(13–14 let) nebyl přesný, kdy odrážel menší počet subjektů v dané skupině (aripiprazol, n=29; placebo,
n=12) a interval spolehlivosti pro tento odhad (v rozsahu od 0,151 až 1,628) neumožnil učinit závěry
ohledně přítomnosti léčebného účinku. Naproti tomu 95% interval spolehlivosti pro HR ve starší
podskupině (aripiprazol, n=69; placebo, n=36) byl 0,242 až 0,879, a proto mohl být stanoven léčebný
účinek u starších pacientů.
Manické epizody u bipolární poruchy typu I u dětí a dospívajících
Aripiprazol byl hodnocen v 30týdenní placebem kontrolované studii, do které bylo zahrnuto 296 dětí
a dospívajících (10–17 let) splňujících DSM-IV kritéria (Diagnostická a statistická příručka mentálních
poruch) pro bipolární poruchu typu I s manickými a smíšenými epizodami a s psychotickými rysy nebo
bez nich a majících při vstupu do studie Y-MRS skóre ≥20. Mezi pacienty zařazenými do hodnocení
primární účinnosti mělo 139 pacientů zároveň jako komorbiditu diagnostikovánu ADHD.
Prokázala se superiorita aripiprazolu ve srovnání s placebem ve změně celkového Y-MRS skóre mezi
zahájením studie a 4. resp. 12. týdnem. V později provedené analýze bylo zlepšení v porovnání
s placebem výraznější u pacientů s ADHD komorbiditou než u pacientů bez ní, kde se neprojevil žádný
rozdíl ve srovnání s placebem. Prevence recidiv nebyla hodnocena.
K nejčastějším nežádoucím příhodám vyžadujícím neodkladnou léčbu patřily u pacientů s dávkou 30 mg
extrapyramidová porucha (28,3 %), somnolence (27,3 %), bolest hlavy (23,2 %) a nauzea (14,1 %).
Průměrný nárůst tělesné hmotnosti po 30 týdnech léčby byl 2,9 kg ve srovnání s 0,98 kg u pacientů
léčených placebem.
Podrážděnost spojená s autistickou poruchou u pediatrických pacientů (viz bod 4.2)
Aripiprazol byl hodnocen u pacientů ve věku od 6 do 17 let ve dvou 8týdenních, placebem
kontrolovaných studiích [jedna s flexibilní dávkou (2–15 mg/den) a druhá s fixní dávkou (5, 10 nebo
15 mg/den)] a v jedné 52týdenní otevřené studii. Dávkování v těchto studiích bylo zahájeno dávkou
mg/den, po týdnu bylo zvýšeno na 5 mg/den a dále zvyšováno o 5 mg/den v týdenních přírůstcích až
do dosažení cílové dávky. Více než 75 % pacientů bylo mladších 13 let. Aripiprazol prokázal statisticky
lepší účinnost ve srovnání s placebem na podstupnici podrážděnosti v kontrolním listu problematického
chování (the Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Nicméně klinická závažnost těchto
zjištění nebyla stanovena. Bezpečnostní profil zahrnoval nárůst tělesné hmotnosti a změny
v prolaktinových hladinách. Délka dlouhodobé bezpečnostní studie byla omezena na 52 týdnů.
Souhrnně byla ve studiích s aripiprazolem pozorovaná incidence nízkých hladin sérového prolaktinu
u děvčat (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) a u chlapců (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). V placebem
kontrolovaných studiích byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti 0,4 kg u placeba a 1,6 kg u aripiprazolu.
Aripiprazol byl rovněž hodnocen v dlouhodobé udržovací studii kontrolované placebem. Po stabilizační
fázi na aripiprazolu (2–15 mg/den) v délce 13–26 týdnů byli pacienti se stabilní odpovědí buď dále
udržováni na aripiprazolu nebo převedeni na placebo po dobu dalších 16 týdnů. Výskyt relapsu podle
Kaplana-Meiera činil v 16. týdnu 35 % u aripiprazolu a 52 % u placeba; poměr rizika relapsu během
16 týdnů (aripiprazol/placebo) byl 0,57 (statisticky nevýznamný rozdíl). Průměrný přírůstek hmotnosti
během stabilizační fáze (až 26 týdnů) při užívání aripiprazolu byl 3,2 kg a další průměrný přírůstek ve
výši 2,2 kg (ve srovnání s 0,6 kg u placeba) byl pozorován ve druhé fázi (16 týdnů) studie.
Extrapyramidové příznaky byly hlášeny hlavně během stabilizační fáze u 17 % pacientů, přičemž výskyt
tremoru dosahoval 6,5 %.
Tiky související s Touretteovým syndromem u pediatrické populace (viz bod 4.2)
Účinnost aripiprazolu byla studována u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem (aripiprazol:
n = 99, placebo: n = 44) v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii
s použitím designu léčebné skupiny užívající fixní dávku podle tělesné hmotnosti v rozsahu 5 mg/den
až 20 mg/den a při startovací dávce 2 mg. Pacienti byli ve věku 7–17 let a jejich průměrné celkové skóre
tiků na Yaleské globální škále závažnosti tiků (TTS-YGTSS) ve výchozím stavu bylo 30. U aripiprazolu
bylo prokázáno zlepšení ve změně TTS-YGTSS mezi výchozím stavem a 8. týdnem ve výši 13,u skupiny s nízkou dávkou (5 mg nebo 10 mg) a 16,94 u skupiny s vysokou dávkou (10 mg nebo 20 mg)
ve srovnání se zlepšením ve výši 7,09 ve skupině užívající placebo.
V 10týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii prováděné v Jižní Koreji
byla také hodnocena účinnost aripiprazolu u pediatrických subjektů s Touretteovým syndromem
(aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) při flexibilním rozsahu dávky 2 mg/den až 20 mg/den a počáteční
dávce 2 mg. Pacientům bylo 6 - 18 let a jejich průměrné skóre v TTS-YGTSS ve výchozím stavu bylo
29. U skupiny užívající aripiprazol bylo prokázáno zlepšení změny v TTS-YGTSS mezi výchozím
stavem a 10. týdnem ve výši 14,97 ve srovnání se zlepšením ve výši 9,62 ve skupině užívající placebo.
V obou těchto krátkodobých studiích nebyla stanovena klinická relevance zjištění účinnosti s ohledem
na rozsah léčebného efektu ve srovnání s velkým placebo efektem a nejasnými vlivy týkajícími se
psychosociálního fungování. Nejsou k dispozici žádné dlouhodobé údaje týkající se účinnosti
a bezpečnosti aripiprazolu u tohoto fluktuujícího syndromu.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s aripiprazolem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie a v léčbě
bipolární afektivní poruchy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Aripiprazol je dobře absorbován, a vrchol plazmatických koncentrací je dosahován během 3–5 hodin po
podání. Aripiprazol podléhá minimálně presystémovému metabolizmu. Absolutní biologická
dostupnost perorální lékové formy v podobě tablet je 87 %. Jídlo s vysokým obsahem tuku nemá žádný
vliv na farmakokinetiku aripiprazolu.
Distribuce
Aripiprazol je široce distribuován do celého těla a zdánlivý distribuční objem 4,9 l/kg svědčí pro
rozsáhlou extravaskulární distribuci. V terapeutických koncentracích se aripiprazol a dehydro-
aripiprazol váží na sérové proteiny více než v 99 %, především na albumin.
Biotransformace
Aripiprazol se významně metabolizuje v játrech, převážně třemi biotransformačními cestami:
dehydrogenací, hydroxylací a N-dealkylací. Na základě studií in vitro, jsou za dehydrogenaci
a hydroxylaci aripiprazolu zodpovědné enzymy CYP3A4 a CYP2D6, a N-dealkylace je katalyzována
pomocí CYP3A4. Aripiprazol představuje v systémovém oběhu převládající podíl. Aktivní metabolit
dehydro-aripiprazol představuje při rovnovážném stavu kolem 40 % AUC aripiprazolu v plazmě.
Eliminace
Průměrný poločas eliminace aripiprazolu je přibližně 75 hodin u rychlých metabolizátorů CYP2Da přibližně 146 hodin u pomalých metabolizátorů CYP2D6.
Celková tělesná clearance aripiprazolu je převážně hepatální a je 0,7 ml/min/kg.
Po jednorázové perorální dávce aripiprazolu označeného [14C] bylo přibližně 27 % podané radioaktivity
nalezeno v moči a přibližně 60 % ve stolici. Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se vyloučilo močí
a asi 18 % se vyloučilo v nezměněné formě stolicí.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pediatrická populace
Farmakokinetika aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let byla
po úpravě podle rozdílů v tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
Staří pacienti
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi staršími a mladšími zdravými jedinci,
ani nebyl nalezen vliv věku na farmakokinetiku při analýze populace pacientů se schizofrenií.
Pohlaví
Neexistují žádné rozdíly ve farmakokinetice aripiprazolu mezi zdravými osobami mužského a ženského
pohlaví, ani při analýze populace pacientů se schizofrenií nebyl zjištěn rozdíl ve farmakokinetice
způsobený pohlavím.
Kouření
Hodnocení farmakokinetiky v populaci neodhalilo žádné klinicky významné účinky kouření na
farmakokinetiku aripiprazolu.
Rasa
Hodnocení farmakokinetiky aripiprazolu v populaci neodhalilo žádné odlišnosti ve farmakokinetice
aripiprazolu související s rasou.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické charakteristiky aripiprazolu a dehydro-aripiprazolu byly u pacientů s těžkým
onemocněním ledvin stejné jako ve srovnání s mladými zdravými jedinci.
Porucha funkce jater
Studie jednotlivých dávek u jedinců s různým stupněm jaterní cirhózy (třída A, B a C dle Child-Pugh),
neodhalila signifikantní vliv jaterního onemocnění na farmakokinetiku aripiprazolu a dehydro-
aripiprazolu, ale do studie byli zařazeni pouze 3 pacienti s jaterní cirhózou třídy C, což je nedostatečné
pro vyvození závěrů na základě jejich metabolické kapacity.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Toxikologicky signifikantní účinky byly pozorovány pouze po dávkách nebo expozicích dostatečně
převyšujících maximální dávky nebo expozici u člověka, což ukazuje, že účinky jsou omezené nebo
nemají význam při klinickém použití. Zahrnují: adrenokortikální toxicitu závislou na dávce
(nahromadění pigmentu lipofuscinu a/nebo ztráta parenchymálních buněk) u potkanů po 104 týdnech
při dávce 20–60 mg/kg/den (3- až 10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při
maximální doporučené dávce u člověka) a zvýšený výskyt adrenokortikálních karcinomů
a kombinovaných adrenokortikálních adenomů/karcinomů u samic potkanů při dávce 60 mg/kg/den
(10násobek průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené dávce
u člověka). Nejvyšší nekancerogenní expozice u samic potkanů byla 7krát vyšší než expozice u člověka
při doporučené dávce.
Dalším nálezem byla cholelithiáza jako následek precipitace sulfátových konjugátů hydroxymetabolitů
aripiprazolu ve žluči opic po opakovaných perorálních dávkách 25 až 125 mg/kg/den (1- až 3násobek
průměrných hodnot AUC v rovnovážném stavu při maximální doporučené klinické dávce nebo 16- až
81násobek doporučené dávky u člověka stanovené v mg/m2). Avšak koncentrace sulfátových konjugátů
hydroxy-aripiprazolu v lidské žluči při nejvyšší doporučené dávce, 30 mg denně, nebyly vyšší než 6 %
koncentrace ve žluči zjištěných u opic v 39týdenní studii a jsou značně pod jejich limitem rozpustnosti
in vitro (6 %).
Ve studiích toxicity opakovaných dávek podávaných mláďatům potkanů a psů byl profil toxicity
aripiprazolu srovnatelný s tím, který byl pozorován u dospělých zvířat, neurotoxicita nebo nežádoucí
účinky na vývoj se nevyskytly.
Na základě výsledků kompletní škály standardních testů genotoxicity není aripiprazol pokládán za
genotoxický. V reprodukčních studiích toxicity aripiprazol nepoškodil fertilitu. Vývojová toxicita,
včetně na dávce závislé opožděné osifikace u plodu a možných teratogenních účinků, byla pozorována
u potkanů při dávkách vedoucích k subterapeutické expozici (odvozené od AUC) a u králíků při dávkách
vedoucích k expozici 3 a 11násobné než jsou průměrné hodnoty AUC v rovnovážném stavu
u maximálně doporučené klinické dávky. Toxické působení na matku se objevilo při dávkách
podobných těm, které vyvolaly vývojovou toxicitu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
monohydrát laktosy
mikrokrystalická celulosa (typ 101)
kukuřičný škrob
sodná sůl kroskarmelosy
hyprolosa
magnesium-stearát
10 mg tablety
červený oxid železitý (E172)
15 mg tablety
žlutý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA/Al/PVC-Al blistry, krabičky po 14, 28, 30, 56, 60, 84 a 90 tabletách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ZYKALOR 10 mg tablety: 68/526/15-C
ZYKALOR 15 mg tablety: 68/527/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 29. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 1. 10. DATUM REVIZE TEXTU
24. 8.