Zemplar 1 mcg tobolky

Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyreoidální léčiva, ATC kód: H05BX
Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním
řetězci (D2) a kruhu A (19-nor). Na rozdíl od kalcitriolu je parikalcitol selektivní aktivátor receptoru
vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by
zvyšoval aktivaci VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje
regulaci receptoru citlivého na kalcium v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin
parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece
PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může působit přímo na kostní
buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH
s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění
při chronickém onemocnění ledvin nebo ho léčit.

Klinická účinnost

Chronické onemocnění ledvin, stadium 3 a
Pivotní studie u dospělých
Primárního cíle z hlediska účinnosti, jenž byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí snížení iPTH
o  30 % oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 91 % pacientů léčených tobolkami parikalcitolu
a u 13 % pacientů léčených placebem (p0,001). Sérová kostní specifická alkalická fosfatáza jako
sérový osteokalcin byly u pacientů léčených tobolkami parikalcitolu ve srovnání s placebem
signifikantně sníženy (p0,001), což souvisí s úpravou vysokého kostního obratu z důvodu
sekundárního hyperparathyroidismu. U pacientů léčených tobolkami parikalcitolu nebylo ve srovnání
s pacienty léčenými placebem pozorováno zhoršení žádného z parametrů renálních funkcí při hodnocení
rychlosti glomerulární filtrace a sérového kreatininu (dle rovnice MDRD = Modification of Diet in
Renal Disease). Signifikantně vyšší množství pacientů léčených tobolkami parikalcitolu zaznamenalo
ve srovnání s pacienty léčenými placebem snížení množství bílkoviny v moči, jež bylo hodnoceno
semikvantitativně pomocí diagnostického proužku.

Studie u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost tobolek parikalcitolu byla hodnocena v 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, randomizované, multicentrické studii u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 16 let
s CKD stadia 3 a 4. 18 pacientů dostávalo tobolky parikalcitolu a 18 pacientů dostávalo placebo během
zaslepené fáze studie. Průměrný věk pacientů byl 13,6 let, 69 % bylo ženského pohlaví, 86 % bylo
kavkazské rasy a 8 % byli Asiati. Sedmdesát dva procent (72 %) pacientů léčených parikalcitolem
a 89 % pacientů léčených placebem dokončilo 12týdenní zaslepenou fázi léčby.

Úvodní dávka tobolek parikalcitolu byla 1 mikrogram třikrát týdně. iPTH, sérové hladiny kalcia
a fosforu byly monitorovány každé 2 až 4 týdny s cílem udržovat tyto hladiny v rozmezí pro CKD stadia
a 4. Počínaje týdnem 4 mohly být dávky postupně zvyšovány o 1 mikrogram každé 4 týdny
v závislosti na sledování bezpečnosti a vyhodnocování krevního obrazu. Dávka mohla být kdykoli
snížena o 1 mikrogram nebo udržována, pokud pacient dostával dávku 1 mikrogram. Maximální
dovolená dávka byly 3 mikrogramy třikrát týdně.

Po 12týdenní zaslepené fázi bylo 13 pacientů, kteří dostávali parikalcitol, a 16 pacientů, kteří dostávali
placebo, léčeno v otevřené fázi tobolkami parikalcitolu. Ačkoli byla maximální dovolená dávka
16 mikrogramů třikrát týdně, nejvyšší podávaná dávka byla 7 mikrogramů třikrát týdně.

Primárním cílem z hlediska účinnosti byl poměr pacientů ve stadiu 3 a 4, kteří dosáhli dvě po sobě
jdoucí ≥ 30% snížení hladin iPTH oproti výchozím hodnotám. Byly hodnoceny také konečné hladiny
iPTH v rámci cílového rozmezí. Výsledky viz tabulka 4.

Tabulka 4. Změny v iPTH od výchozích hodnot u CKD stadia 3 a 4 v Pediatrické studii

Fáze/Léčba
Dvě po sobě jdoucí ≥ 30%
snížení hladin iPTH oproti
výchozím hodnotám
Konečné hladiny iPTH
v rámci cílového rozmezí*
Zaslepená fáze
Placebo 0/18 (0 %) 2/18 (11,1 %)
Parikalcitol 5/18 (27,8 %)** 6/18 (33,3 %)***
Otevřená fáze
Z placeba na parikalcitol 7/16 (43,8 %) 6/16 (37,5 %)
Z parikalcitolu na parikalcitol 5/13 (38,5 %) 2/13 (15,4 %)
* CKD stadia 3: 35 až 69 pg/ml; CKD stadia 4: 70 až 110 pg/ml.
** p<0,05 v porovnání s placebem
*** p = 0,128 v porovnání s placebem

Během zaslepené fáze byl rozdíl mezi skupinami v průměrné změně z výchozí hladiny iPTH ke každé
další návštěvě statisticky významný (p<0,05). Podobně byl statisticky významný (p<0,05) rozdíl mezi
skupinami v průměrné procentuální změně z výchozí hladiny ke každé další návštěvě. U žádné z dalších
analýz sekundární účinnosti nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinami.

Chronické onemocnění ledvin, stadium
Pivotní studie u dospělých
Primárního cíle z hlediska účinnosti, jež byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí snížení iPTH
o  30 % oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 88 % pacientů léčených tobolkami parikalcitolu
a u 13 % pacientů léčených placebem (p0,001).

Pediatrická klinická data, vztahující se k přípravku Zemplar injekce (IV)

Bezpečnost a účinnost přípravku Zemplar i.v. byla hodnocena v 12týdenní randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 dětskými pacienty ve věku 5–19 let v konečném stadiu
onemocnění ledvin na hemodialýze. Šesti nejmladším pacientům, kteří byli v této studii léčeni
přípravkem Zemplar i.v., bylo 5–12 let. Úvodní dávka přípravku Zemplar i.v. byla 0,04 mikrogramů/kg
třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH menší než 500 pg/ml, nebo 0,08 mikrogramů/kg
třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH ≥ 500 pg/ml. Dávka přípravku Zemplar i.v. byla
upravována po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na hodnotách sérového iPTH, kalcia
a součinu Ca x P. Tuto studii dokončilo 67 % pacientů léčených přípravkem Zemplar i.v. a 14 %
pacientů užívajících placebo. 60 % subjektů ze skupiny pacientů léčených přípravkem Zemplar i.v.
zaznamenalo 2 po sobě jdoucí 30% poklesy iPTH oproti výchozím hodnotám, v porovnání s 21 %
pacientů ve skupině léčené placebem. 71 % pacientů léčených placebem bylo ze studie vyřazeno kvůli
nadměrnému zvýšení hodnot iPTH. Hyperkalcemie nevznikla u žádného ze sledovaných subjektů, jak
ve skupině pacientů léčených přípravkem Zemplar i.v., tak ve skupině pacientů na placebu. Nejsou
dostupné žádné údaje o pacientech mladších 5 let.