Zavesca

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, různá léčiva.
ATC kód: A16AXGaucherova choroba typu Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha, způsobená selháním degradace
glukosylceramidu, mající za následeklysozomální střádání glukosylceramidu a ztoho plynoucí
širokou patologií. Miglustat je inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první
krok v syntéze většiny glykolipidů. Glukosylceramidsyntáza se inhibuje in vitromiglustatem sIC20-37μM. Navíc bylo inhibiční působení nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno
experimentálně in vitro. Toto inhibiční působení na glukosylceramidsyntázu je základním principem
léčby Gaucherovy choroby zaměřené na redukci substrátu.
Pilotní studie s přípravkem Zavesca byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli přijmout
léčbu ERT. Důvody pro nepřijetí ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí anesnadnost žilního
přístupu. Do této dvanáctiměsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno dvacet osm pacientů s mírnou až
střední Gaucherovou chorobou typu 1, znichž 22 pacientů studii dokončilo. Ve dvanáctém měsíci
činilo průměrné zmenšení objemu jater 12,1% a průměrné zmenšení objemu sleziny 19,0%. Bylo
zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v průměru o 0,26g/dl a zvýšení počtu destiček
vprůměru o 8,29109/l. Osmnáct pacientů potom pokračovalo v léčbě přípravkem Zavesca
podledobrovolného, rozšířeného protokolu. Klinický přínos byl u třinácti pacientů hodnocen ve
dvacátém čtvrtém a třicátém šestém měsíci. Po třech letech trvající léčby přípravkem Zavesca bylo
průměrné zmenšení objemu jater 17,5% a sleziny 29,6%. Průměrné zvýšení počtu destiček dosáhlo
22,2109/l a průměrné zvýšení koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95g/dl.
Ve druhé otevřené kontrolované studii bylo 36pacientů, kteří byli minimálně 2 roky léčeni ERT,
randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování s imiglucerázou, imigluceráza v kombinaci
s přípravkem Zavesca, anebo převedení na přípravek Zavesca. Tato studie byla prováděna po dobu 6-ti
měsíčního randomizovaného porovnávání snásledujícím 18-ti měsíčním prodloužením, při kterém
všichni pacienti dostávali přípravek Zavesca jako monoterapii. Během prvních 6 měsíců byly objemy
jater a sleziny a hladiny hemoglobinu upacientů, kteří byli převedeni na přípravek Zavesca,
nezměněny. U některých pacientů došlo nicméně ke snížení počtu destiček a zvýšení aktivity
chitotrioxidázy, což naznačuje, že monoterapie přípravkem Zavescanemusí udržet stejnou kontrolu
nadaktivitou onemocnění u všech pacientů. Vterapii nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve srovnání
shodnotami po 6 měsících zůstalo potlačení choroby po 18 a 24 měsících monoterapie přípravkem
Zavesca beze změny u žádného pacienta ke zhoršení Gaucherovy choroby typu Ve dvou výše zmíněných studiích byla užita celková denní dávka 300mg přípravku Zavesca podaná
ve třech rozdělených dávkách. Další studie s monoterapií byla provedena u osmnácti pacientů s
celkovou denní dávkou 150mg a výsledky, ve srovnání s celkovou denní dávkou 300mg, naznačují
sníženou účinnost.
Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů sGaucherovou chorobou typu 1, kteří
byli léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let.
Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100mg třikrát denně. Výchozí hodnoty
objemu jater miglustatem předčasně ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení choroby, jak bylo ve studii definováno.
Třináct pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě. Mezizačátkem a koncem studie se
pozorovaly malé střední hodnoty snížení hemoglobinu [–0,95g/dl –0,53léčby miglustatem dokončil dvacet jeden pacient. Znich 18 bylo na začátku ve stanovených
terapeutických cílech ohledně objemu jater a sleziny, hladin hemoglobinu a počtu destiček, přičemž pacientů za 24 měsíců zůstalo vmezích všech těchto terapeutických cílů.
Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích u
pacientů léčených miglustatem 100mg 3x denně po dobu 2 let sehodnoty Z-skóre denzity kostního minerálu vlumbální páteři a vkrčku femuru zvýšily o více než
0.1 jednotky oproti výchozíhodnotě u 27 prováděla longitudinální měření kostní denzity. Během léčebného období se nevyskytly žádné případy
bolesti kostí Niemannova-Pickova choroba typu C
Niemannova-Pickova choroba typu C je velice vzácnou, invariabilně progredující a případně
smrtelnou neurodegenerativní poruchou charakterizovanou poruchou pohybu lipidů uvnitř buňky.
Neurologické projevy se uvažují jako sekundární po abnormální akumulaci glykosfingolipidů
vneuronových a gliových buňkách.
Údaje potvrzující bezpečnost a účinnost přípravku Zavesca při Niemannově-Pickově chorobě typu C
pocházejí zprospektivní otevřené klinické studie a retrospektivního rozboru. Tato klinická studie
zahrnovala 29 dospělých a nedospělých pacientů vrámci 12 měsíčního kontrolovaného období
snáslednou prodlouženou léčbou vprůměru na celkovou dobu 3,9 let až 5,6 let. Navíc bylo zahrnuto
12 pediatrických pacientů do nekontrolované dílčí studie trvající vprůměru celkem 3,1 let a až 4,4 let.
Ztěchto pacientů o celkovém počtu 41 zahrnutých do studie bylo 14 pacientů léčeno přípravkem
Zavesca po dobu delší než 3 roky. Analýza zahrnovala případy 66 pacientů léčených přípravkem
Zavesca mimo tuto klinickou studii po střední dobu trvání 1,5 let. Oba soubory dat zahrnovaly
pediatrické, dospívající a dospělé pacienty vrozmezí věku 1 rok až 43 let. Obvyklá dávka přípravku
Zavesca u dospělých pacientů byla 200mg třikrát denně a u pediatrických pacientů byla upravována
podle tělesného povrchu.
Celkově tyto údaje ukazují, že léčba přípravkem Zavesca může snižovat progresi klinicky relevantních
neurologických symptomů u pacientů sNiemannovou-Pickovou chorobou typu C.
Přínos léčby přípravkem Zavesca týkající se neurologických projevů u pacientů sNiemannovou-
Pickovou chorobou typu C by se měl pravidelně hodnotit, například každých 6 měsíců; pokračování
terapie by se mělo přehodnotit po období léčby přípravkem Zavesca trvajícím alespoň 1 rok 4.4